3-2毒作用分子机理

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自由基作用学说
自由基的种类 – 羟基自由基 – 超氧化阴离子自由基 – 氢过氧自由基 – 单线态氧 – 过氧化氢 这些活性氧产物均有氧分子衍生而来，称为活性氧中间 体(reactive oxygen intermediates ห้องสมุดไป่ตู้OIs)，也称氧自由基 (oxygen free radical, OFR)。
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自由基作用学说
生命体内的自由基是与生俱来的，生命本身具有平衡 自由基或者说清除多余自由基的能力。 人类文明活动还在不断破坏着生态环境，制造着更多 的自由基 –化学制剂的大量使用、汽车尾气和工业生产废气的 增加、还有核爆炸……。 –骤然增加的自由基，早已超过了人以及生命所能正 常保持平衡的标准。
• 甲醇—代谢转化为甲醛和甲酸—人的眼组织缺乏代谢降解 中间代谢产物的酶—眼成为靶位点
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受体学说
受体 – 存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力 并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。 生物活性物质 能引起生物效应的各种物质 – 内源性活性物质 • 神经递质、激素、抗体等 – 外源性活性物质 • 食物、药物和毒物
作用机制（引发生物效应的过程） – 受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞 内第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递 给效应机制才能发挥其特定的生物学效应。 – 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内 信号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使 – 细胞内的第二信使 • 环磷腺苷(cAMP)、钙离子
环境污染物的毒作用及其影响因素
第一节 环境污染物的毒作用
基本概念 毒作用类型
第二节 毒作用的分子机制 第三节 影响毒作用的因素
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毒性作用的机制
污染物的毒作用机理 –污染物与生物靶分子相互作用而产生有害生 物效应的生物化学和生物物理学过程。
靶位点学说 受体学说 共价结合学说 自由基作用学说
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共价结合学说
与酶结合 与酶的活性中心共价结合 – 与细胞色素氧化酶中的Fe和许多金属辅酶中的Cu、 Zn等元素结合：CO、CN-、叠氮化物、亚硝酸盐、硫化物等， 阻断电子传递过程，引起细胞窒息。 – 含有-SH基酶在巯基部位结合 • 多种重金属(Cd, Hg, Pb, As等)，导致酶活性抑制。
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自由基作用学说
自由基与脂质过氧化 细胞的90%以上为膜性结构，细胞膜上含有大量多不 饱和脂肪酸(PUFA)，是最易受到活性氧攻击的生物大 分子，使其发生脂质过氧化作用。 脂质过氧化作用 – 主要是指在PUFA中发生的一种自由基链式反应， 它主要是由活性氧引发产生。
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自由基作用学说
自由基的产生和特点 特点 –大多数自由基都很活泼，反应性极强，容易反应生 成稳定分子——氧化(在所有分子成键过程中，电 子都是倾向配对的，自由基中的未成对电子也有配 对的倾向) –多数自由基反应性很强，寿命很短，如羟基自由基 的寿命只有10-6秒；但也有少数自由基反应性不强， 寿命较长，并相当稳定，如多环芳烃自由基和醌类 自由基等。
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共价结合学说
与酶结合 – 单纯蛋白酶 – 结合蛋白酶 • 酶蛋白 • 辅因子(金属离子、金属有机化合物、小分子有机化合物) – 辅酶(非蛋白质部分与酶蛋白以非共价键相连) – 辅基(非蛋白质部分与酶蛋白以共价键相连) 污染物或其代谢产物可与酶的活性中心、辅酶、 辅基或底物发生共价结合，导致酶活性的抑制，从而 引起一些列的有害生物效应。
• 有机氟—代谢为氟离子—肾脏损伤
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靶位点学说
靶位点的功能 –靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物 的敏感性或耐受性也不同。
• 不同部位酶不同—对污染物代谢转化能力不同
–机体各部位对稳定性较强的中间代谢产物的进一步 代谢灭活所需酶也存在分布上的差异，当缺乏代谢 灭活所需要的酶时，这一部位就会出现损伤现象。
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自由基作用学说
自由基的产生和特点 连锁反应 – 通过自由基生成和不断再生而使反应像链锁一样持续进 行的反应。 包含三个阶段 – 引发阶段：反应物分子在一定条件作用下断裂产生自由基 – 增长阶段：自由基与反应物分子起反应，生成新自由基和产物，
但自由基总数不变
– 终止阶段：反应进行到一定阶段后，反应体系中的反应物浓度逐
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共价结合学说
与蛋白质(酶 的共价结合 与蛋白质 酶)的共价结合 与核酸的共价结合 与脂质的共价结合
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共价结合学说
各种污染物或其代谢产物通常可与结构蛋白质或酶的活性 中心的配位体巯基、羟基、胍基、氨基等部位发生共价结合， 最终抑制这些蛋白质的功能。 与结构蛋白结合 – 蛋白质的一个重要生理功能是构建生物体，这类蛋白质被称 为结构蛋白。 – 细胞膜、线粒体、内质网等都是由蛋白质和脂类组成的，具 有各种重要的生物学功能(除了结构作用外)，易受到污染物 的毒作用。 – 醌类、醛类，羟胺化合物和环氧化物等污染物，可与脂蛋白、 糖蛋白发生共价结合，引起细胞膜通透性改变和细胞内营养 物质合成障碍，最终导致细胞或组织坏死。
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共价结合学说
与结构蛋白结合 – 污染物或其代谢产物还可与胞浆蛋白发生共价结 合，使胞浆蛋白变性——可作用于细胞核内的 DNA、RNA等遗传物质，引起畸变、癌变和突变。 – 某些具有抗原或半抗原作用的污染物与机体组织 蛋白（如载体、抗体、补体等）可形成共价结合， 所形成的复合物可以引起特殊的变态反应。
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共价结合学说
与酶结合 与酶的活性中心共价结合 – 有机磷农药与乙酰胆碱酯酶竞争性地共价结合— —乙酰胆碱酯酶的磷酰化—胆碱酯酶活性受抑制 (不能起分解乙酰胆碱的作用) —组织中乙酰胆碱过量 蓄积—使胆碱能神经过度兴奋—中枢神经系统症 状等 – 神经递质乙酰胆碱的主要职能是从神经细胞携带 信号到肌肉细胞。
自由基作用学说
自由基的产生和特点 自由基(自由激进分子) – 是具有不成对电子的原子或分子 产生 – 主要是由于共价键耗能均裂形成 CH3:H→CH3·+H· – 也可通过俘获电子形成CCl4+e→CCl3·+Cl2011-3-17 23
自由基作用学说
自由基的产生方法主要有3种 光照法 –具有一定能量的光辐照某些化合物时，使化学键断 裂，生成自由基。 热均裂法 –很多过氧化物和偶氮化合物受热时均裂，生成自由 基。 氧化还原法 –通过电子转移生成自由基。
渐较少，自由基本身互相结合的机会逐渐增多，终止阶段逐渐到来。
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自由基作用学说
生物体存在的自由基防卫系统 – 超氧化物岐化酶SOD – 过氧化氢酶CAT – 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px) – 还原型谷胱甘肽GSH – 尿酸 自然界中存在的自由基消除剂 – 维生素A、E、C、胡萝卜素，食品中的丁化羟基甲 苯、没食子丙酸或乙氧基喹等等
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自由基作用学说
自由基对机体的损伤主要有 – 使脂质过氧化而破坏生物膜，导致膜的通透性和流 动性改变而引起细胞损伤和死亡； – 与蛋白质氨基酸残基或巯基反应，导致蛋白质功能 或酶活性丧失，引起蛋白质分子聚合和交联； – 破坏核酸的结构、攻击嘌呤与嘧啶基，导致变异的 出现与蓄积。
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共 价 结 合 学 说
机体获取能量的主要方式 糖、脂肪和蛋白质在体内 氧化的共同代谢途径…… 氧化的共同代谢途径
与酶结合 与辅基共价结合
– 砷类化合物、有机锡化合物可与丙酮酸脱氢酶的辅酶硫辛 酸结合，使丙酮酸形成乙酰辅酶A进入TCA环中断。
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共价结合学说
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靶位点学说
靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基， 成肺部损伤
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受体学说
生物膜
反 应 体
识别
离子或分子传输 酶的灭活或激活 神经递质或激素释放
放大
体
换能
体
应
配体 –对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。 反应体 –受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初 始生物效应，这种受体-配体结构称为反应体。
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受体学说
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靶位点学说
当污染物达到某一浓度， 当污染物达到某一浓度，并足以引发一系列有害生物 效应的部位，称之为污染物毒作用的靶位点 靶位点。 效应的部位，称之为污染物毒作用的靶位点。 终毒物在靶位点达到某种浓度，并与靶位点结合， 终毒物在靶位点达到某种浓度，并与靶位点结合，导 致靶位点分子结构和功能的改变， 致靶位点分子结构和功能的改变，是产生有害生物学 效应的基础。 效应的基础。
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自由基作用学说
自由基的产生和特点 外源性自由基的形成 – 环境中污染物：燃烧热解、光解、氧化-还原反应等 环境中污染物：燃烧热解、光解、氧化 还原反应等 过程 – 进入生物体内的污染物：生物转化过程 进入生物体内的污染物： • 硝基胺基化合物、芳香族化合物，喹啉、CCl4 硝基胺基化合物、芳香族化合物，喹啉、 等。
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靶位点学说
靶位点的功能 – 肝脏(代谢转化的重要部位)——混合功能氧化酶的代谢 活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝 细胞的损伤。
• CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝细胞代谢活化—脂肪变性、坏死、 突变和肿瘤细胞形成和发展
– 肾脏(排泄污染物及其代谢产物的重要脏器)——对体内 生物活性物质也具有高度的重吸收功能，许多污染物因 而也可选择性地贮存或作用于肾脏组织。
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受体学说
作用机制（引发生物效应的过程） – 腺苷环化酶（C-AMPase）： – 毒物→C-AMPase活化→催化ATP →C-AMP（环腺 苷酸，第二信使） → →催化蛋白质磷酸化→膜透性等 → 改变→有关的生物效应
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受体学说
作用机制 – Ca2+与钙调蛋白复合物的形成： – 正常细胞保持严格的钙稳态：胞外10-3 mol/L，胞内 10-7 ~ 10-6 mol/L。 – M + Acceptor → 激活磷脂酶→磷脂酸肌醇水解→ Ca2+增加（ 10-7~ 10-5 mol/L）→钙调蛋白复合物→ 系列酶非生理性激活：环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白 激酶、磷酸化激酶等→在不同的组织产生不同的生物 效应(肌肉收缩、腺体分泌、K+外流等，甚至细胞或组织坏 死)。
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共价结合学说
一些事实不能解释。
– 毒作用程度与共价结合能力不符合 – 某些污染物或其代谢产物在靶器官内的共价结合量 反而低于非靶器官
有大量污染物以非共价键的形式作用于生物大 分子，导致各种有害生物效应。 常常发现污染物与生物大分子共价结合的部位 并未产生毒作用。
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与酶结合 致死性合成 – 许多与酶的底物结构类似的污染物或其代谢产物， 在酶的催化作用下参与生物合成或其他代谢途径， 形成无功能的中间代谢产物，扰乱正常的代谢过 程。
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共价结合学说
与核酸的共价结合 – 核酸是生物信息遗传的物质基础，可分为RNA, DNA两类。 – 污染物不仅可与这些核酸物质发生共价结合，还 可与核酸的氢键进行氢键结合，或者嵌入碱基对 之间，造成遗传信息的错误表达。 与脂质的共价结合 – 能直接与脂质共价结合的化合物不多，部分有机 卤化物。
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共价结合学说
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。 该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
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