肿瘤发生的分子生物学基础
肿瘤的发生与发展
肿瘤的发生与发展肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致克隆性异常增生而形成的新生物,常表现为局部肿块.过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程.恶性肿瘤的病因〔尚未完全了解〕,1.环境因素：化学,物理,生物因素2.机体因素化学致癌化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质,称为化学致癌物〔chemical carcinogen〕.目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种,其中有些可能和人类肿瘤的形成有关分类：1.作用分式：直接致癌物,间接致癌物,促癌物2.与肿瘤的关系：肯定致癌物,可疑致癌物,潜在致癌物⏹ 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用,诱导细胞癌变的化学物质.⏹ 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化,变成具有致癌作用的化学物质⏹ 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质⏹ 4.肯定致癌物〔defined carcinogen〕经流行病学调查确定,临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用,其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物.⏹ 5.可疑致癌物〔suspected carcinogen〕具有体外转化能力,而且接触时间和发病率相关,动物致癌实验阳性,结果不恒定,且缺乏流行病学方面的证据.⏹ 6.潜在致癌物〔potential carcinogen〕是在动物实验中可获得某些阳性结果,但在人群##无资料证明对人具有致癌性的物质.１、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因２、作用：使癌基因激活,抑癌基因失活.１、累积作用:<summation effect>是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体,其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:<synergistiic effect>机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和常见的化学致癌物：多环芳香烃类,芳香胺与偶氮染料,亚硝胺类化学致癌例子.苯胺染料：膀胱癌,烟草：肺癌,黄曲霉素：肝癌物理致癌1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素3.紫外线：皮肤癌,着色性干皮病病毒致癌1/3为DNA病毒,2/3为RNA病毒⏹一、乳头状瘤病毒与宫颈癌〔HPV〕⏹二、乙型肝炎病毒与肝癌〔HBV〕⏹三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤〔EBV〕⏹四、HTLV与人类T细胞白血病〔HTLV〕致瘤性DNA病毒１、共同特征：〔１〕致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段,瘤基因整合在宿主DNA上.〔２〕在宿主DNA上的定位具有选择性.〔３〕病毒DNA编码的蛋白质调节细胞周期、与抑癌基因相互作用.感染致瘤性DNA病毒后宿主细胞的分类：（１）允许性细胞：DNA病毒感染宿主细胞后它能够复制并最终导致细胞的死亡. （２）非允许性细胞：指当病毒感染与其无关的种属细胞时,病毒复制的效率很低,甚至不能复制.致瘤性RNA病毒分类.根据病毒形态：A,B,C,D型根据基因组是否完整：缺陷型,非缺陷型致瘤病毒致瘤分子机制：１、病毒编码产物模拟细胞内分子信号２、病毒编码产物激活细胞信号传导途径３、病毒编码产物对细胞周期的干预调节肿瘤发病的分子基础：细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控恶性肿瘤发病的分子过程：获得性DNA损伤因素〔化学物质、电离辐射、病毒〕—细胞DNA损伤—体细胞基因异常—促生长癌基因激活,调控细胞凋亡基因异常,肿瘤抑制基因失活—正常调控蛋白丧失,异常基因蛋白表达—恶性肿瘤形成原癌基因：是细胞中固有的基因,正常下参与细胞增殖与分化的调控,当基因的功能、结构发生变异,并具有使细胞发生恶性转化的作用的时候,称为癌基因原癌基因的活化1.点突变：H-Ras基因第12位密码子:GGC 变为GTC检测方法：限制性内切酶长度多态性<RFLP>、单链构象多态性<SSCP>、寡核苷酸探针杂交和PCR直接测序等技术.2.基因扩增3.染色体易位,基因重排4.癌基因甲基化改变：某些癌基因<H-ras、c-Myc>低甲基化和抑癌基因<Rb、p16>的高甲基化改变是细胞癌变的一个重要特征抑癌基因：正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因,能抑制细胞生长,其功能丧失则可促进细胞恶性转化.Rb基因：最早发现的肿瘤抑制基因P53基因：研究得最多的抑癌基因,功能是调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡细胞周期与肿瘤癌基因、抑癌基因突变—细胞周期失控—失控性生长〔以增殖过多、凋亡过少为主要形式〕—肿瘤细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡调控机制失常—凋亡受阻,增殖加强—肿瘤凋亡：又称之程序性细胞死亡,是细胞死亡的一种方式,是生理性调节过程,受多种因素调控凋亡的特征性形态学改变：核固缩、核碎裂、DNA断裂等,但细胞器完整,周围无炎症反应凋亡调节基因：调节细胞进入程序性死亡的基因与其产物称为凋亡调节基因bcl-2蛋白抑制细胞凋亡,bax蛋白则促进细胞凋亡DNA修复基因：即对DNA损伤有修复作用的基因,基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤,间接影响细胞增殖与存活.端粒：真核细胞染色体末端的DNA重复序列和特异结合蛋白的复合体,能维持染色体的稳定性和完整性,在细胞增殖和分化中发挥作用.细胞有丝分裂时,染色体末端的端粒丢失,随细胞分裂次数增加,端粒逐步缩短,当缩短至某一长度时,失去了染色体免受重组和降解的保护,细胞停止分裂,导致细胞衰老和死亡.端粒酶：细胞核内RNA和蛋白质复合体,激活的端粒酶能以自身的RNA为模板,合成端粒DNA重复序列,使其连接于染色体端粒末端,稳定端粒长度,维持细胞的无限增殖能力.恶性肿瘤细胞端粒酶活性增高.机体免疫与肿瘤肿瘤免疫逃逸机制：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变,肿瘤细胞的漏逸--肿瘤细胞迅速生长,超越了机体抗肿瘤免疫效应的发生,致使宿主不能有效地清除大量的肿瘤细胞恶性肿瘤的特点：分裂快,永生化,无限增殖,侵袭,转移肿瘤的生长1.生长速度：取决于分化程度,良性慢,恶性快2.生长方式：a.膨胀性生长：大多数良性肿瘤的生长方式B．外生性生长：与部位有关,良、恶性肿瘤皆可呈外生性生长,但恶性肿瘤会外生加浸润,可形成溃疡.C．浸润性生长：大多数恶性肿瘤的生长方式细胞永生化：是指体外培养的细胞经过自发的或受外界因素的影响从增殖衰老危机中逃离, 从而具有无限增殖能力的过程.了解细胞永生化的意义：了解细胞增殖与衰老分子机制与保存一些重要疑难病例的样本.为我们提供更多的细胞资源.为治疗肿瘤、控制肿瘤细胞的增殖以与器官移植的研究奠定了坚实的基础.肿瘤的扩散：恶性肿瘤的重要特征之一1.直接蔓延：随着肿瘤不断长大,瘤细胞可连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入并破坏临近正常组织或器官继续生长,称直接蔓延2.转移：是指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,迁徙到他处继续生长,形成与原发肿瘤同类型的继发性肿瘤,这个过程称为转移.方式：血道转移,淋巴道转移,种植性转移淋巴道转移是癌最常见的转移途径,血道转移是肉瘤最常见的转移途径肿瘤转移的基本过程早期原发癌生长：在原发肿瘤生长早期,肿瘤细胞生长所需的养料是通过临近组织器官微环境渗透提供,这足以使微小原发肿瘤生长和扩展.肿瘤血管形成：当肿瘤直径达到或超过1—2mm时,经微环境渗透提供的营养物质已不能保证肿瘤细胞的生长.此时,向肿瘤提供养料的血管逐步形成.这种由宿主组织血循环形成的毛细血管网最终进入肿瘤组织,整个形成过程是在各种血管形成因子和相应的抑制因子相互作用共同调控进行的.肿瘤细胞脱落并侵入基质：部分肿瘤细胞能分泌一种物质,使黏附因子的表达受到抑制,从而增加肿瘤细胞运动能力,使其从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞.这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶,可以破坏细胞外基质,从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障.进入脉管系统：肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关,而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件.癌栓形成：进入血循环的肿瘤细胞再运送过程中大多数都被杀死破坏,只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来.继发组织器官定位生长：在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时,通过黏附作用特异性地锚定在毛细血管壁上,并穿透管壁逸出血管进入周围组织.转移癌继续扩散：当转移灶直径超过1—2mm时,新生毛细血管形成并与肿瘤连通.肿瘤细胞通过上述相同机制,可以形成新的转移癌灶.肿瘤的转移的器官选择性肿瘤转移的倾向性：从乳腺、肺、肾—到骨从前列腺、宫颈癌—到骨盆、腰椎从甲状腺—到颈椎从乳腺、胃肠道—到区域淋巴结从胃肠道、胰腺—到肝和腹腔转移从乳腺—到肝、肺、骨、肾上腺从胃—到卵巢从小细胞肺癌、肺腺癌—到脑、骨、肾上腺从颅内肿瘤—到很少转移颅外肿瘤转移的分子生物学基础1．粘附分子与肿瘤转移：肿瘤侵袭的第一步肿瘤细胞从原发肿瘤脱落游离,本质是肿瘤细胞间黏附因子的损失所致2．血管生成和肿瘤转移：肿瘤本身能诱导血管的形成,肿瘤细胞可释放血管生成因子刺激血管内皮细胞的生长和移行.肿瘤血管生成的调节：血管内皮基质膜溶解,内皮细胞向肿瘤组织迁移,内皮细胞在迁移前沿增殖,内皮细胞管道化,分支形成血管环,形成新的基底膜3．纤维蛋白溶解酶与其调节因子：纤维蛋白溶解酶激活因子〔PA〕在肿瘤转移过程中如肿瘤血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和环境改造等重要步骤中起重要的正调节作用.PAI起负调节作用.肿瘤细胞从发生到转移需要具备的条件：生长增殖,转移潜能,免疫脱逸参与控制转移的免疫细胞主要有：NK细胞巨噬细胞T细胞阻止肿瘤转移存在的问题和发展方向一肿瘤转移的基因治疗二血管形成抑制剂与抗肿瘤转移三细胞黏附因子抑制剂与抗肿瘤转移四基质金属蛋白酶抑制剂与抗肿瘤转移干细胞和肿瘤干细胞干细胞：来源于胚胎和成体的细胞,在一定条件下具有自我更新和分化潜能,具有分化形成至少一种特定细胞类型的特性.<1>胚胎干细胞：指胚胎早期的干细胞.这类干细胞分化潜能宽,具有分化为机体任何组织细胞的能力.如囊胚期内细胞团的细胞.<2>成体干细胞：指成体各组织器官中的干细胞,成体干细胞具有自我更新能力,但分化潜能窄,只能分化为相应<或相邻>组织器官组成的细胞.如神经干细胞,表皮干细胞.干细胞类型：全能干细胞,多能干细胞,专能干细胞1．全能性干细胞<胚胎干细胞>：具有形成完整个体的分化潜能.2.多能干细胞：具有分化出多种细胞组织的潜能,但失去了发育成完整个体的能力. 3．专能性干细胞<成体干细胞>：这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化.研究干细胞的科学意义1．细胞治疗.干细胞可恢复因重大疾病而损害的细胞,这是干细胞潜在的最大优势.由于丧失正常细胞功能的疾病都可以通过移植由胚胎干细胞分化来的特异组织细胞来治疗.2．基因治疗.即通过胚胎干细胞和基因工程技术,矫正缺陷基因.因干细胞能自我复制更新,是基因治疗的理想靶细胞.将治疗基因整合到干细胞,再将干细胞移植入人体中,能够持久地发挥作用肿瘤干细胞：在肿瘤中的一小部分具有无限增值能力,并形成肿瘤能力的细胞,也称癌干细胞,肿瘤干细胞在肿瘤组织中所占的比例很少肿瘤干细胞的特点：自我更新性,高致瘤性,分化潜能,耐药性针对肿瘤干细胞进行治疗：1.抑制肿瘤干细胞信号通路和相关酶的活性,削弱增殖能力.2.诱导肿瘤干细胞分化,消耗其分裂潜能,达到抑制肿瘤发展的目的.3. 破坏为肿瘤干细胞提供养分和保护的微环境,抑制增殖和成瘤的能力.4．用靶向性病毒载体携带促凋亡基因诱导肿瘤干细胞进入凋亡程序,达到清除目的.5.抑制抗性相关蛋白的表达,增加对放疗和化疗的敏感性,提高放化疗的有效率.。
肿瘤分子生物学资料
非病毒性生物载体（化学和物理方法）由于病毒载体是一类外源性的核酸结构材料, 且病毒本身存在一些无法解决的问题, 故不少研究人员正在努力寻找一些人体本身的生物结构材料来作为人类基因治疗的载体, 如人体细胞某些核酸结构材料.非病毒载体广义上讲就是除了病毒载体外的所有基因治疗载体。
本质：模仿病毒非病毒载体具有较好的临床应用前景，但需要解决对靶细胞转染的定向性、转染效率低、表达时间短、全身应用及保存不稳定性等问题。
在多学科的共同努力，非病毒基因载体的基因治疗将不断降低不良反应，提高疗效。
1) 裸DNA(naked DNA)（基因枪，水压法）将目的基因连接在表达质粒或噬菌体中直接注射而不依赖其它物质介导，是最简单的非病毒载体系统。
将质粒直接导入动物组织，诱导动物的免疫系统对所表达的蛋白质产生体液免疫或细胞免疫，即基因疫苗。
Nakamura等将荧光素酶基因的裸DNA直接接种到小鼠胃浆膜下，发现该基因能在胃部明显高表达，一次接种后的高表达时间可持续12h之久，其他临近器官则无明显基因表达。
肌内注射后可直接诱导相应的免疫反应，也可检测到DNA明显表达。
电穿孔(electroporation)技术和微粒子轰击法(microparticle bombardment，即基因枪)的出现，大大提高了裸DNA的转染效率，而且可使DNA直接到达细胞核，避免了各种酶对DNA的降解。
Dietrich等采用该方法将白介素12／自介素2基因质粒转染皮下负荷Lewis肺癌的裸鼠，证明能明显减慢肿瘤生长、减少肿瘤转移、延长宿主生存期。
2) 脂质体和脂质复合物(Liposome and lipoplexes)脂质体能够介导极性大分子穿透细胞膜，携带DNA进入细胞。
脂质体可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。
它一般都带有一个疏水基团，保证脂质体分散在水介质中时形成脂双层结构，有效保护分子中的疏水部分，将氨基暴露在水介质中，后者通过静电引力与DNA结合并将DNA大分子压缩成可运输的小单元，成三明治状，形成脂质体复合物。
肿瘤基础知识
肿瘤干细胞学说
肿瘤干细胞学说
肿瘤的多步骤遗传损伤学说
• 细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，需经过多阶段的演 变，这些基因的激活、失活再也时间上有先后顺序，在空间位置 上有一定配合 • 即细胞的癌变至少需要两种致癌基因的联合作用。每个基因的改 变只能完成其中的一个步骤，另一些基因的变异最终完成癌变过 程，称“肿瘤的多步骤遗传损伤学说”。 • 目前认为细胞癌变往往需要更多个肿瘤相关基因的协同作用，要 经过多阶段的演变。在恶性肿瘤的起始阶段，原癌基因激活的方 式主要表现为逆转录病毒的插入和原癌基因的点突变，而染色体 重排，基因重组和基因扩增等激活方式的出现则意味着恶性肿瘤 进入演进阶段。
2.功能：支持、营养实质。 血管丰富生长快
3.淋巴细胞：机体对肿瘤的免疫反应，多则预后较好
4.肌成纤维细胞：抑制瘤细胞游走、扩散。
四、肿 瘤 的 异 型 性
（一）概念：
肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其
发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称
为异型性。
（二）分类：
肿瘤组织结构的异型性
肿瘤细胞的异型性
（二）肿瘤的间质
（一）肿瘤的实质
具有特异性
1.定义：是肿瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。 2.特点：决定肿瘤的生物学特征以及每种肿瘤的特殊性 3.数量：一种肿瘤通常只有一种实质，少数肿瘤含 两种或多种实质。 纤维腺瘤、畸胎瘤
（二）肿瘤的间质
没有特异性
1.组成：结缔组织和血管，肌成纤维细胞，伴淋巴管。
编码促进细胞生长的基因序列
结构改变 2.原癌基因的激活
原癌基因(protooncogene)是细胞内与细 胞增殖相关的基因，是 维持机体正常生命活动 所必须的，在进化上高 度保守。当原癌基因的 结构或调控区发生变异， 基因产物增多或活性增 强时，使细胞过度增殖， 从而形成肿瘤。
肿瘤分子生物学讲义
肿瘤分子生物学讲义第一节概述 (1)第二节肿瘤的发生机制 (4)第三节癌基因及其致癌的分子机制 (5)第四节抑癌基因及其抑癌的分子机制 (9)第五节肿瘤转移相关基因 (11)第六节肿瘤的预防和治疗 (13)第一节概述一、肿瘤及肿瘤分子生物学的概念肿瘤（tumor）是一类疾病的总称，它们的基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。
肿瘤可分为良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor）。
良性肿瘤生长缓慢，虽可增长至相当大的体积，但仍保留正常细胞的某些特性，通常在瘤体外有完整的包膜，手术切除后患者预后良好。
绝大多数良性肿瘤基本上是无害的，不引起或很少引起宿主损伤。
不过有极少数良性肿瘤因其靠近生命中枢或能合成大量生物活性物质也可能杀伤宿主。
例如，脑膜上生长缓慢的良性肿瘤通过压迫使得生命中枢萎缩破坏，最终导致宿主死亡；胰岛细胞良性肿瘤可以分泌大量胰岛素而引起体内胰岛素过量，导致低血糖和死亡。
恶性肿瘤统称为癌症（cancer），它不同于良性肿瘤的最重要的特性是能侵袭周围组织，疾病晚期癌细胞发生远端转移，破坏受侵袭的脏器，最终使机体衰亡，但如能在侵袭转移前切除癌瘤，一般预后明显改善。
由于技术水平的限制，目前临床诊断的癌症患者多处于中晚期。
加上不良生活方式如吸烟、过度饮酒、不合理饮食习惯，以及环境污染增加等因素，在刚过去的20世纪，世界各国许多常见癌症的发病率在总体上呈上升趋势，或维持在高水平，在我国的情况亦大致如此。
目前除几种较少见的癌症如妇科的宫颈癌、绒癌等的死亡率有明显下降外，多数常见恶性肿瘤死亡率还处于令人忧心的高位态势下。
有研究者预测，在21世纪癌症仍将是危害人类健康的主要疾病之一，故应引起预防、临床和基础研究者的高度关注。
恶性肿瘤几乎在所有类型的细胞中均可发生。
根据组织学来源，癌症的起源可分为三种：癌（carcinoma）起源于上皮细胞，大部分成人癌症属此类；淋巴瘤起源于脾和淋巴结等的淋巴细胞；肉瘤（sarcoma）起源于间叶组织如结缔组织、骨和肌肉等。
细胞分裂和肿瘤研究 肿瘤发生的细胞基础
细胞分裂和肿瘤研究肿瘤发生的细胞基础细胞，作为生命的基本单位，进行着各种各样的功能活动。
细胞的分裂是细胞生命周期中的一个重要环节，也是肿瘤发生的基础。
本文将围绕着细胞分裂和肿瘤研究展开，探讨肿瘤发生的细胞基础。
一、细胞分裂的基本过程和调控机制细胞分裂是生物体细胞的增殖方式，确保了细胞的数量和遗传物质的传递。
细胞分裂包括有丝分裂和无丝分裂两种方式。
1. 有丝分裂有丝分裂是较为常见的细胞分裂方式，包括有准备期、纺锤体形成期、中期、间期和末期五个阶段。
其中，纺锤体的形成对于细胞的分离和染色体的正常分配起到了关键作用。
细胞分裂在这个过程中不断进行着染色体的复制、分离和迁移。
2. 无丝分裂无丝分裂主要发生在原核生物，其过程相对简单，没有纺锤体的形成。
细胞核直接分裂成两个，没有染色体在纺锤体间进行迁移。
细胞分裂的调控机制由多种细胞周期蛋白激酶复合物和关键蛋白激活因子参与。
细胞周期蛋白激酶复合物的不同组合与细胞周期中的不同阶段相关联，例如CDK1/CCNB复合物在细胞分裂的M期起到关键作用。
二、肿瘤的发生与细胞分裂异常肿瘤是指细胞的无序增殖和分裂，从而形成的体内异常肉瘤组织。
肿瘤的发生与细胞分裂异常密切相关，下面从细胞分裂异常、细胞凋亡抑制和肿瘤抑制基因失活等方面进行探讨。
1. 细胞分裂异常细胞分裂异常是肿瘤发生的重要原因之一。
细胞分裂异常可能包括染色体异常、纺锤体不稳定、有丝分裂激活失控等。
这些异常会导致染色体的不正常分配和组装，最终导致肿瘤的发生。
2. 细胞凋亡抑制细胞凋亡是正常细胞生命周期中的重要调节方式，对于维持组织和器官的正常功能具有重要作用。
而肿瘤组织中常常存在细胞凋亡的抑制现象，这导致了异常细胞的过度积累，从而促进了肿瘤的形成。
3. 肿瘤抑制基因失活肿瘤抑制基因参与了细胞生长和分裂的抑制，起到了重要控制肿瘤发生的作用。
然而，当肿瘤抑制基因发生突变或被非活化时，细胞分裂将不受到抑制，从而导致肿瘤的形成。
分子肿瘤学基础
05 肿瘤分子诊断与治疗基础
肿瘤分子标志物的检测与应用
01
02
03
肿瘤分子标志物
是指肿瘤组织和细胞中， 能够反映肿瘤存在和特征 的物质。
检测方法
包括基因测序、蛋白质组 学、代谢组学等技术，用 于检测肿瘤分子标志物。
临床应用
肿瘤分子标志物的检测有 助于早期发现肿瘤、评估 病情、监测复发和疗效等。
肿瘤基因治疗
分子肿瘤学基础
contents
目录
• 肿瘤分子生物学概述 • 肿瘤分子遗传学基础 • 肿瘤分子细胞生物学基础 • 肿瘤分子免疫学基础 • 肿瘤分子诊断与治疗基础
01 肿瘤分子生物学概述
肿瘤的定义与特性
肿瘤的定义
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下， 局部组织的某个细胞在基因水平上失 去对其生长的正常调控，导致其克隆 性异常增生而形成的新生物。
肿瘤发生
表观遗传学异常可以导致肿瘤的发生和发展。
异常类型
常见的表观遗传学异常包括DNA甲基化异常、组蛋白乙酰化异常等。
异常后果
表观遗传学异常可以导致基因表达异常、细胞生长和增殖异常等，从 而影响肿瘤的发生和发展导
信号转导概述
信号转导是细胞内外部信息传递的过程，对细胞生长、分 化、代谢等生命活动具有重要影响。
临床应用
肿瘤免疫治疗已成为当前肿瘤治疗 领域的研究热点，在多种恶性肿瘤 的治疗中取得了一定的疗效。
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调控机制
基因表达调控机制包括转录水平调控 和翻译水平调控等，其中转录水平调 控是最主要的调控方式。
调控因子
常见的基因表达调控因子包括转录因 子、miRNA等，其中转录因子是最 主要的调控因子之一。
《病理学》肿瘤
转移 较多复发 大、破坏性，浸润性
恶病质
肿瘤的命名与分类
1、命名原则 1.1、一般原则：
良性: 组织来源+瘤; 形态特点+组织来源+瘤 恶性: 上皮组织+癌; 形态特点+上皮组织+癌;
间叶组织+肉瘤
1.2、 特殊情况：
＆恶性×××瘤：恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤 ＆×××母细胞瘤： 恶性—神经母、髓母、肾母
2.转移（metastasis)
瘤细胞从原发部位侵入淋巴 管、血管或体腔，迁徙到他 处而继续生长，形成与原发 瘤同样类型的肿瘤，这个过 程称为转移，所形成的肿瘤 称为转移瘤或继发瘤。
❖转移途径
是癌最常见的扩散途径。瘤 细胞侵入淋巴管后，随淋巴 流首先到达局部淋巴结。
（1）淋巴道转移（lymphatic metastasis)
二、恶性肿瘤 影响大，主要表现为浸润破坏器官
（破 坏 性）及转移 ◆局部压迫、阻塞：食道癌→吞咽困难，胰头癌→压迫
胆总管 ◆破坏器官的结构和功能：肝癌→肝功衰竭 ◆浸润破坏周围组织,出血、溃疡、穿孔：食道癌→气管
→ 食道—气管瘘、肺炎 ◆转移并破坏远隔器官、组织：脑、肝、肺转移 ◆癌性发热、顽固性疼痛： ◆恶病质：严重消瘦、无力、贫血及全身衰竭 ◆异位内分泌综合征： ◆副肿瘤综合症：
1、瘤细胞的多形性（图）； ※2、核的多形性：核大，大小不一，形态各异；可有
多核，核仁大，数目增多；核染色质粗大；核膜 厚；核分裂像增多，出现病理性核分裂（图） 。
3、胞浆的改变： 良性肿瘤异型性小，恶性肿瘤异型性大
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核的多形性
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肿瘤的生长与扩散
基于分子生物学的肿瘤早期诊断技术
基于分子生物学的肿瘤早期诊断技术肿瘤早期诊断是目前临床上非常重要的研究领域之一。
早期发现肿瘤，能够提高治疗的成功率，降低治疗风险，也非常有助于提高患者的生存质量。
传统的肿瘤诊断方法主要采用了临床症状、成像检查、组织活检等，虽然在某些肿瘤诊断上已经很成熟，但仍然存在着许多问题，例如：症状不明显，常见的成像技术无法发现肿瘤；组织活检对患者的损伤大等等。
因此，新的诊断技术是实现早期诊断的必要手段之一。
分子生物学的进展为肿瘤早期诊断提供了重要的基础。
分子生物学除了能够在基因和蛋白质水平上研究疾病的发生和发展过程，还可以突破传统所具有的限制，如快速、灵敏、准确等方面提出了新的方法和思路。
基于分子生物学的肿瘤早期诊断技术已经发展成为一项非常重要的研究领域。
基于分子生物学的肿瘤早期诊断技术通常包括 DNA、RNA、蛋白质的检测和分析。
其中，DNA的变异和突变一般是肿瘤能够发生和发展的基础。
因此，许多研究者致力于在自然样本中寻找与肿瘤有关的 DNA 变异和突变。
例如在血液中寻找微小胶囊的DNA 片段，之后检测这些片段中是否存在肿瘤相关的突变，如此便能在极其早期诊断出癌症。
这项技术就是所谓的肿瘤 DNA 评估。
该技术已经在临床上应用，能够对许多种癌症进行高效、快速的筛查，这使得普及率有了很大的提升。
与 DNA 不同，RNA 的作用是将 DNA 进行转录和翻译为蛋白质。
RNA 的水平与疾病相关，能够为我们提供重要的信息。
其中，miRNA （microRNA）是一类非编码 RNA 分子，其在癌症的发生和发展过程中扮演着重要的角色。
miRNA 在癌症组织中的表达水平常常与正常组织有所不同。
因此，检测 miRNA 水平对肿瘤早期诊断是非常有帮助的。
研究表明，在鼻咽癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤的早期诊断中，miRNA 检测均能取得较好的效果。
此外，蛋白质作为主要的功能分子，在生物体系中也发挥着重要的调控作用。
蛋白质水平的变化与疾病有很大关系。
肿瘤转移的分子基础
血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜
血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因 子均 衡作用的结果
血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF-α 等
血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、γ干扰素等
〔四〕纤溶酶及其调节因子与肿瘤转移
纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在 血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环 系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。
由纤溶酶原〔plasminogen〕在PA和PAI调节生成。
TIMP的种类和功能
TIMP1: 糖蛋白，能抑制所有活化的胶原酶 TIMP2: 非糖蛋白，结合 MMP-2的前体，明
显抑制MMP-2的活性。 TIMP3:? TIMP4: 从心脏组织中克隆出来，表现出
明显抑制肿瘤侵袭和转移作用。
三、 关于肿瘤转移的理论
〔一〕解剖学的观点
以器官的血流、淋巴的引流方向解释转 移
选择素〔selectin〕 该类粘附分子主要通过碳氢键连接 P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合 E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞外表，白细胞与其他细胞结
合
整合素〔integrin〕
一组细胞外表糖蛋白受体，配体为细胞外基质 〔ECM〕成分，由 和 两个亚基组成
主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与 ECM的结合等
• 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
细胞与细胞外基质的粘附 肿瘤细胞主要通过整合素〔integrin〕受体
肿瘤生化与分子生物学基础PPT
（二）物理因素的致癌作用
物理因素有电磁波辐射，以及电子、质子、中子等
二战中广岛，原子弹 建筑材料中的c-Jun 、k-ras被异常激活、过表达
（三）病毒的致癌作用
1909年， Rous实验发现，含有鸡肉瘤病毒的无细胞滤液 能诱发小鸡长肉瘤，这种病毒被称为Rous肉瘤病毒。
调控序列（LTR）,具有增强子样功能。 当其插入宿主细胞DNA分子中后，可促进宿主细
胞基因表达。
MMTV的插入→生长因子int基因过表达 →促进细胞增殖。
（3） 病毒癌基因与细胞癌基因的同源性
在进化过程中，病毒感染宿主细胞后，可从宿主 细胞获得一部分细胞癌基因序列，即称为病毒癌基因 （V-onc）。
与Cyclin相反，Cdk抑制蛋白（CKI）抑 制Cdk活性。
cyclin
(+)
Rb-P
cyclin/CDK
P53
(+)
CDI (P21、p16)
(--)
Rb不被磷酸化
Rb-P不与E2F结合 E2F发挥转录 因子作用
促进细胞增殖
Rb-E2F（E2F失活）
细胞周期 停止在G1期
1) Cyclin促进CDK活性Rb-P而失活E2F活化细胞进程
2. 糖异生及糖原合成能力均下降
肝细胞癌变过程中： 糖异生的4个关键酶 难以维持正常血糖浓度 糖原合酶活性 肝内糖原含量低下 更难以维持正常血糖浓度
这可能是晚期肝癌患者出现低血糖的重要 原因。
3．氨基酸分解下降而蛋白质合成增强
肿瘤组织：
1）谷氨酸脱氢酶、ALT、AST等酶活性、联合脱氨基作 用氨基酸分解
肿瘤细胞的生化和分子生物学特征
肿瘤细胞的生化和分子生物学特征肿瘤是现代医学面临的重要难题。
癌症的发病机制还不完全清楚，但已知它与细胞基因突变、核酸损伤、癌基因激活、肿瘤抑制基因失活、遗传、环境等因素都有关系。
肿瘤细胞在生化和分子生物学特征上与正常细胞存在显著差异。
本文就肿瘤细胞的生化和分子生物学特征进行探究。
一、基因突变基因突变是致癌的主要原因之一。
它可能引起癌症相关基因的突变或表达失调。
例如，肝癌常常与TP53基因的错义突变相关。
二、代谢变化肿瘤细胞的代谢与正常细胞相比存在显著差别。
肿瘤细胞往往选择厌氧代谢通路以便更快地提供ATP和合成生长所需物质而减少氧气的需求。
此外，肿瘤细胞的葡萄糖摄取和酶催化能力增强，致使分解葡萄糖来产生ATP的速度快了很多，这被称为"Warburg效应"。
三、细胞周期失调细胞周期失调有可能导致肿瘤细胞的生长优势。
正常细胞要在特定的时间内自我复制，而肿瘤细胞则能够永无止境地分裂繁殖。
这是因为肿瘤细胞谷切分期和骨架期比正常细胞更短，从而使得肿瘤细胞周期的长短得以调整，满足其生长发育的需要。
四、凋亡和自噬肿瘤细胞的凋亡和自噬失灵有助于其在体内的生长和扩散。
肿瘤细胞通过减轻和隐蔽自身对凋亡信号的响应以避免死亡，这与增强坏死因子调节信号途径（NF-κB）的活性有关。
此外，肿瘤细胞改善自身生存条件而不是因饥饿而死亡的能力也比正常细胞更强。
在缺乏营养或氧气的情况下，肿瘤细胞能够通过自身的代谢和细胞器功能来提供自身所需物质并使得自己更耐受缺乏营养的环境。
五、表达变异肿瘤细胞的特征之一是染色体水平或基因水平（蛋白质的翻译）上的表达变异。
这些变异可以改变肿瘤细胞的形态、功能、代谢和生长。
肿瘤细胞的表达变异通常体现在基因的激活、同源或异源重组和不稳定性状态。
小结肿瘤是由一系列基因突变和表达变异驱动的细胞异常增殖疾病。
肿瘤细胞的生化和分子生物学特征以及细胞强制增殖的能力非常强，导致它们无法像正常细胞那样受到外部信号和内部循环的调节而自我复制和快速分裂。
肿瘤的分子生物学研究
肿瘤的分子生物学研究肿瘤是一种常见的疾病，它的治疗一直是医学界的重点研究方向。
肿瘤治疗的方法包括手术、化疗、放疗和免疫治疗等多种方法。
然而，由于肿瘤的发生与发展是一个复杂的过程，我们仍需要深入研究其发病机理，以便更好地治疗和预防这种疾病。
肿瘤的分子生物学研究，是目前研究肿瘤发生和发展的主要手段。
肿瘤的分子生物学研究主要集中在以下几个方面：1. 肿瘤的基因变异肿瘤的基因变异是导致其发生和发展的主要原因之一。
随着新技术的不断发展，如基因组学、转录组学和蛋白质组学等，我们能够更精确地鉴定肿瘤细胞中的基因变异。
目前，已经发现肿瘤的基因变异有多种类型，例如单核苷酸多态性（SNP）、染色体数值异常、基因重排和突变等。
这些基因变异与肿瘤的发展密切相关，深入研究这些变异可以帮助我们了解肿瘤的发生机制，为肿瘤治疗提供更好的思路。
2. 肿瘤细胞的信号通路肿瘤细胞中的变异基因可以通过激活或抑制信号通路来改变细胞的生物学功能，从而促进肿瘤的发展。
许多肿瘤类型都是由信号通路异常引起的。
例如，肝癌、结肠癌和胰腺癌等肿瘤，多与Wnt信号通路激活有关。
而乳腺癌和卵巢癌等肿瘤则多与HER-2信号通路激活有关。
因此，研究肿瘤细胞信号通路的异常与肿瘤发展之间的关系，有助于我们更好地理解肿瘤的发病机制，提供新的治疗方案。
3. 肿瘤免疫学肿瘤细胞具有避免免疫系统攻击的能力，从而滋生和发展。
免疫治疗是一个重要的肿瘤治疗方法，因此对肿瘤与免疫系统的相互作用进行深入研究，是肿瘤分子生物学研究的重要方向之一。
近年来，大量的研究表明，肿瘤的免疫学特征与其发生、发展和治疗效果密切相关。
例如，PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤细胞与免疫细胞相互作用中起着重要的作用。
4. 微环境肿瘤的微环境包括肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质和分子信号。
它们与肿瘤的发展密切相关。
微环境可以决定肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力，进而影响其发展和治疗效果。
因此，研究肿瘤微环境对肿瘤发展的影响，为肿瘤治疗提供新的思路。
恶性肿瘤的分子生物学机制
恶性肿瘤的分子生物学机制恶性肿瘤是一类非常可怕和致命的疾病，它可以发生在人体的各个组织和器官中，如乳腺、肺、肝、胃等。
恶性肿瘤的分子生物学机制非常复杂，涉及到多种生物分子的相互作用，如基因突变、蛋白质表达异常、信号通路的紊乱等。
基因突变是恶性肿瘤发生的重要原因之一。
在正常情况下，细胞的生长和分裂通过基因表达调控，从而保持正常的细胞生命周期。
然而，当细胞遭受DNA损伤时，会导致基因突变的发生。
如果这些突变发生在关键的肿瘤抑制基因中，就会导致细胞失去正常的增殖和凋亡控制，从而造成肿瘤的形成。
肿瘤抑制基因是恶性肿瘤中最为重要的基因类别之一。
它们的主要功能是抑制细胞的分裂和生长，并防止细胞发生不受控制的增殖和凋亡。
当这些基因发生突变或被抑制时，就可能导致细胞无法受到正常的分裂和生长控制，从而成为肿瘤细胞。
除了肿瘤抑制基因的突变，恶性肿瘤的发生也与许多其他分子机制有关，如肿瘤促进基因的表达、细胞凋亡通路的紊乱等。
肿瘤促进基因的表达可以通过激活细胞增殖信号通路等方式来增强细胞的增殖和生长能力，从而促进肿瘤的发生和发展。
另一个与恶性肿瘤相关的重要分子机制是细胞凋亡通路的紊乱。
细胞凋亡是一种正常的细胞死亡方式，它可以通过清除异常细胞来维持正常的组织结构和功能。
然而，在恶性肿瘤中，细胞凋亡通路往往会受到抑制或破坏，从而导致肿瘤细胞可以无限制地生长和分裂。
目前，科学家们正在不断探索恶性肿瘤的分子生物学机制，并试图开发新的治疗方法来对抗这种致命疾病。
例如，一些靶向肿瘤细胞的新型治疗药物已经被开发出来，并在临床实践中展现出很好的疗效。
总之，恶性肿瘤的分子生物学机制非常复杂，涉及到多种生物分子的相互作用。
我们需要深入研究这些机制，以便更好地理解恶性肿瘤的病理生理机制，并开发出更有效的治疗方法。
五章肿瘤分子生物学【共45张PPT】
②RV致细胞转化的性质
急性（快速）转化型：Ⅰ感染后短期内（几天/几周） 体内出现实体瘤/白血病；Ⅱ癌基因位于病毒基因组内； Ⅲ大多可使体外培养的细胞发生细胞转化。
非急性（慢性）转化型：Ⅰ感染后需较长时间才 能致瘤；Ⅱ病毒基因组内不含基因；Ⅲ体外不能 使培养的细胞发生转化。
现已发现，鸟类Rous肉瘤病毒导致白血病。人T细 胞白血病病毒导致T细胞白血病。
③V-onc基因
在病毒基因组中含有与细胞恶性转化能力密切相关 的基因，称V-onc。因含在病毒基因组中的V-onc， 其编码的蛋白质使细胞失去生长控制能力而发生转 化，呈现恶性表型，有关RV的V-onc基因已发现有 100多种。其中有10多种与人类肿瘤发生有关。不同 的V-onc均呈现有组织的特异性，不同的V-onc，一 旦整合到不同组织细胞的基因组中，有时会导致肿 瘤的发生。（如表）
②C-onc基因与特定肿瘤的关 系
C-myb：白血病，淋巴瘤，卵巢癌 C-myc：Burkitt淋巴瘤，肺癌，乳腺癌等 C-ehl：慢性粒细胞白血病 C-msh：肠癌，胰癌，肺癌 C-gip：卵巢癌，肾上腺癌 C-gsp：垂体腺癌，甲状腺癌 C-ret：甲状腺癌
③C-onc转化试验依据
⑤表达核内转录调控的癌蛋白
C-enbA、C-ets-1、C-ets-2、C-fos、C-jun、 C-mgc等这些基因有一些区域具有与蛋白 质结合的功能结构域，其基因产物可与 DNA结合，也可先与蛋白质结合形成二 聚体后，再与DNA结合，然后调控下游 靶基因转录。如C-myc产物在核内与 DNA结合后，可调控DNA复制，使细胞 持续增生，不能进入终末分化，呈幼稚 类型，即癌。
C-myc基因需几种基因异常激活的协同作 用，或由某一种基因先异常激活而促发 一系列其他C-onc活化而致癌。如在 NIH3T3细胞中，单加C-myc或C-ras，无 恶性转化；若先加C-myc，则细胞仍处于 静止的G1期，C-myc表达水平低，后加 C-sis蛋白同源物PDGF，此时，C-myc表 达增加，发生恶性转化，其中，C-sis的 活性蛋白PDGF对C-myc表达起协同作用。
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第五章肿瘤发生的分子生物学基础第一节概述肿瘤的发生与基因密切相关，基因突变或基因表达失常是肿瘤发生的关键。
从分子上来考察一个肿瘤细胞的产生、发展和形成，则是细胞大分子结构和功能改变及细胞小分子代谢失常的结果。
RNA、蛋白质分子的变异源于DNA或基因的改变。
细胞小分子代谢失常来自代谢酶的改变。
细胞生长、发育、分裂、分化、衰老、凋亡的改变来自于生长因子、生长抑制因子、激素、受体、细胞骨架蛋白及各种细胞多肽或蛋白质的变异。
但追溯其源，其本质和核心乃是DNA 分子上的基因结构、功能改变和表达异常所致。
肿瘤分子生物学，正是从研究细胞内生物大分子的结构与功能改变和细胞内各种小分子代谢失常入手来探讨癌变产生的分子机制的。
癌基因、抑癌基因、代谢基因、修复基因、等的改变与肿瘤发生的关系得到了广泛的研究。
生长因子、生长抑制因子、激素、信号传递蛋白质、受体、各种生物活性多肽和蛋白质、细胞周期蛋白、细胞骨架蛋白等基因产物，在肿瘤发生中的作用也同样得到了众多的研究。
这些研究，从不同侧面正在逐步构画出基因、DNA、RNA、蛋白质的结构和功能改变是如何不断地将一个正常细胞转变为癌细胞的基本轮廓。
第二节肿瘤产生的分子基础一、DNA的结构、性质和功能改变DNA是双螺旋结构的分子。
当细胞分裂时，双螺旋问的氢键打开成为2股单链，每股单链以自身为模板，通过碱基配对原则复制出完全互补的另一条链，形成2个完全相同的DNA分子。
继而2个相同的DNA分子随着细胞分裂平均分配于2个子细胞中，实现其遗传性状的稳定性。
然而，DNA 分子维系的遗传稳定性是相对的，其改变则是不可避免的。
DNA分子结构的改变主要来自3方面的冲击：① DNA分子的自发断裂和碱基的丢失；② DNA自我复制造成的错误；③各种各样的致癌剂对DNA分子的损伤作用。
致癌剂对DNA分子的损伤作用是DNA分子结构改变中最重要的原因。
其结果是造成DNA分子结构、性质和生物学功能的改变。
碱基对的改变，是DNA分子结构改变中最基本的方式。
其主要形式有替代、缺失、插入、颠换等几种情况(图5-1)。
DNA分子上碱基对的排列顺序负载着特定物种的遗传密码信息。
只要有一对碱基改变，DNA分子上的三联体密码的框码就会移动和错排。
碱基对改变后的DNA分子已经不再是原来物种的遗传物质，而是变异的遗传物质.DNA加成物的形成是DNA分子结构改变的重要方式之一。
a.DNA加成物的形成是DNA分子结构改变重要方式（图5-2）。
b.X射线引起DNA结构改变。
c.烷化剂，多环芳香烃等致癌物改变DNA的结构。
d.紫外线引起DNA结构改变。
e.病毒引起DNA结构改变：病毒整合到细胞DNA。
DNA结构改变易分解为单链，使DNA的复制和转录活性增加：DNA的复制准确性的降低是DNA性质改变的另一个重要特征。
DNA复制的准确性，是保持遗传稳定性的关键所在。
在致癌物的作用下，DNA链上的碱基往往会发生改变。
未经致癌物作用的DNA与致癌物作用的DNA分子的碱基组成亦不相同。
通过核酸单链构象分析(SSCP)，可以方便地测出DNA上碱基的改变。
DNA上碱基改变导致DNA 结构改变，就会使DNA的性质和复制准确性改变，最终可导致细胞的突变。
二、RNA和蛋白质的结构、性质和功能改变mRNA分子以DNA分子的一条链为模板，在RNA聚合酶的作用下转录出的单链核糖核酸分子。
它负载着一条多肽链上氨基酸排列顺序的密码。
从分子结构改变的DNA上转录出的mRNA与从正常DNA 分子上转录的mRNA是不相同的。
DNA的结构、性质和功能的改变，是RNA和蛋白质的结构、性质和功能改变的根源。
而蛋白质的结构、性质和功能的改变则直接影响细胞的增殖、生长控制、分裂速度、功能分化。
一个细胞的增殖失去分化，癌变就会发生。
第三节 DNA损伤DNA损伤的类型DNA分子的结构改变是致癌剂对DNA损伤造成的结果。
DNA的损伤往往伴随DNA结构的改变。
从DNA链的完整性观察，致癌剂对DNA的损伤类型有：①双链断裂；②单链断裂；③链交联；④片断丢失等（图5-3）从DNA分子上碱基的变化看，致癌剂对DNA的损伤类型有：①碱基二聚体形成；②碱基加成物形成；③碱基缺失；④碱基取代和碱基错配等（图5-4）。
第四节癌基因一、概述存在于正常细胞中未被激活的癌基因，称为原癌基因（protooncogene）。
当原癌基因被激活后才能转变为癌基因。
二、种类癌基因种类繁多，按原癌基因产物的功能，则可以把癌基因分为生长因子与生长因子受体类、蛋白激酶类、G蛋白功能类和核内蛋白类等四大类（表6-3）。
三、癌基因产物的作用机制鉴于癌基因种类繁多，其编码的癌基因产物更是功能众多，作用机制复杂，但癌基因属于调控基因，癌基因产物必然与细胞内的信号传递、蛋白质活化、酶的激活、转录的启动和调节、细胞分裂与分化过程等各个环节相关。
目前已经发现了四大类癌基因产物，大都属于此列。
四、癌基因与肿瘤存在于正常细胞中的癌基因为原癌基因。
原癌基因是细胞基因组的正常成分。
只有当某些因素作用后，原癌基因的结构改变和激活才会导致调控失常。
激活后的癌基因才具有致癌活性。
因此，原癌基因的激活是导致肿瘤产生的关键因素。
原癌基因的激活有多种途径，主要激活方式有点突变、基因重排、基因扩增等类型。
1．点突变在基因的编码顺序上某一核苷酸发生的突变叫点突变，点突变是癌基因激活的重要方式。
从膀胱癌细胞株T24中克隆出的转化基因为c-H-ras癌基因；与正常的C-H-ras原癌基因编码顺序的差异，仅是第35个核苷酸由G变成了T。
因此，C-H-ras编码的p21蛋白第12位氨基酸由甘氨酸变成了缬氨酸，细胞因此获得了转化能力。
这种改变与多种癌的因果关系已经查出。
如乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、急性髓性白血病、神经母细胞瘤等癌瘤细胞中均发现了ras原癌基因的点突变。
2．基因重排原癌基因中某一部分从一个位置移到另一位置可改变原癌基因的结构，使原癌基因激活，这种改变称为基因重排。
对trk癌基因与大肠癌、乳癌、乳头状甲状腺癌的发生关系研究证明即是基因重排的结果。
在大肠癌、甲状腺肿瘤中，可以发现trk激酶区的结构未变，而trk蛋白的膜外部分或是易位改变或是发生了替换。
基因重排使trk原癌基因变成具有转化活性的癌基因。
90％的人慢性粒细胞白血病中也发现C—abl原癌基因的易位。
3．基因扩增某些原癌基因复制时可以由一个拷贝而转变为多个拷贝。
原癌基因拷贝数的增加会导致基因产物的增加，从而引起细胞正常功能的紊乱。
在神经母细胞瘤、小细胞肺癌、网织细胞瘤中均可见到N-myc基因的扩增。
原癌基因的激活，导致细胞的生长调控异常和癌变。
在一个癌瘤细胞中，一般不止存在一种原癌基因的激活。
多个原癌基因在肿瘤发生的多个阶段上，相继或同时被激活。
目前认为，在癌变过程中至少有2类原癌基因被激活才能完成癌变过程。
一类是使细胞产生不死性的癌基因，这类癌基因通常分布于细胞核中，如myc癌基因等；另一类是细胞迅速增殖，细胞表面形态和功能改变的癌基因，这类癌基因通常分布于细胞质中，如ras癌基因，在致癌过程中myc和ras癌基因互补才能使细胞恶变。
总之，原癌基因的激活引起癌基因的高表达影响细胞的增殖分化。
正常细胞将在增殖速度和功能分化方面发生改变。
因此，一个正常细胞就会变成一个转化细胞和癌细胞。
4．缺失基因的缺失也是基因失活或激活的一个重要方式。
缺失可发生于一二个碱基，也可以发生基因的一部分缺失。
缺失可能是肿瘤产生的原因，也可能是细胞恶性转化后的结果。
从染色体5q、13q、17q、18q等位点所克隆出的抑癌基因，均有抑制细胞转化和肿瘤发展的功能。
但它们的缺失，往往会导致肿瘤的形成。
染色体的缺失，也可能是细胞转化过程中遗传不稳定性的结果。
DNA在外界因素作用下可以发生突变。
如果DNA修复功能不佳，细胞就会通过已经突变的基因遗传给子代，获得突变基因的子代细胞最终形成肿瘤。
这种基因缺失也可视为肿瘤产生的结果，缺失在抑癌基因失活中表现的尤为重要。
第五节抑癌基因一、概述1983年，Benedict等人对散发型和遗传型视网膜细胞瘤的基因突变进行了分析，发现突变发生在位于13号染色体臂1区4带（13q14）的Rb基因上。
Rb基因丢失或失活，就会失去抑制细胞恶变的能力。
Rb基因是世界上第一个克隆出的完成全序列测定的抑癌基因。
Rb基因的发现也使肿瘤学进入到了以抑癌基因为标志的新时代。
二、种类从基因克隆、抑癌基因突变、抑癌基因产物的性质和功能，到它们与肿瘤发生的关系等方面的研究，都取得了较大进展。
新的抑癌基因不断地发现，使抑癌基因研究成了现代肿瘤学研究的主旋律。
什么是抑癌基因？从概念上讲，凡能产生直接或间接抑制细胞增殖、癌变的肿瘤抑制基因即为抑癌基因。
按抑癌基因的功能进行分类，据此把抑癌基因分为两大类：①抑癌基因产物与癌基因产物直接作用；②抑癌基因对癌基因的表达起负调节作用，包括转录和转录后（表6-4）。
三、抑癌基因产物的作用机制1.Rb基因产物Rb基因编码的105 ku的pRb蛋白为核内磷酸化蛋白。
在细胞周期的不同时相中pRb的状态不同。
在G1期pRb处于低磷酸化状态；当细胞开始向S期转化时，pRb的磷酸化急剧增加并持续到G2期和M期，之后又回到G1期低磷酸化状态。
pRb可以和细胞转录因子E2F结合，这种结合可以参与细胞从G1期向s期过渡的调节。
大T抗原和E1A、E7蛋白可以与E2F竞争性地对pRb结合，从而阻断细胞从G1期向S期的过渡，因此认为，pRb对Go和G1期细胞起负调节作用。
表5-4 抑癌基因的分类抑癌基因对细胞生长的负调节抑癌基因产物与癌基因不可逆地终止增殖产物直接作用核内（例如p53、Rb、erbA）细胞生长静止细胞浆（例如NF-1、K-rer-1）终止分化抑癌基因对癌基因的表达起负衰老调节，包括转录或转录后坏死可逆地终止生长外来的（可溶性生长抑制剂）内在的（阻断信息传递或细胞周期）表5-5 主要抑癌基因的性质和功能名称功能分子质量或氨基酸Rb 细胞周期蛋白105 kuP53 核内转录因子53 kuWT-1 DNA结合蛋白345 aaDCC 受体190 kuMCC 受体829 aaerbA 核内激素受体？2．p53基因产物p53基因编码的p53蛋白是一个53 ku的核内转录因子蛋白。
过去将p53列为癌基因是由于它可以与ras基因共同转化大鼠原代细胞，后来才发现过去用来做实验的p53基因是突变型的p53基因。
而野生型的p53基因具有抑制细胞增殖和转化的作用。
p53的作用特点是它以四聚体形式与DNA 结合来调节基因表达，四聚体中任何一个单体突变就不能使四聚体与DNA结合。
最近的研究表明，p53对细胞周期也发生影响。
在2个p53等位基因均受损的细胞接受离子辐射或某些药物时，p53基因会发生突变。