心房颤动抗凝治疗中国专家共识

*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率<30 mL/min，活动性肝病，妊娠； BID = 每日两次; INR = 国际标准化比率 Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:805–10; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51
华法林
202/6022
21
达比加群110和150mg显著降低总体出血事件
总体出血事件 (%/年)
RR 0.78 (95% CI: 0.73–0.83)
25
P<0.001 (Sup)
RR 0.91 (95% CI: 0.85–0.96)
20
RRR
22%
P=0.002 (Sup)
15
RRR
16.56
9%
稳定型心绞痛与外周动脉疾病合并房颤：
建议此类患者仅应用华法林治疗，最佳策略尚有待探讨。
特殊人群的抗凝治疗
不稳定型心绞痛与冠状动脉支架置入术后合并 房颤：
➢ 置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，随后
应用华法林与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。12个月 后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用华法林 抗凝治疗。
是血栓形成过程中的关键因素 • 2010 ESC指南推荐： • 当需要口服抗凝治疗时，达比加群可考虑作为华法林的替代治疗 • 2012中国共识： • 在现阶段，新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜性房颤患者
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
特殊人群的抗凝治疗
➢ 开始治疗给予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3.0 ➢ INR值持续稳定，每4周监测1次 ➢ INR即时检测技术（point-of-care test,POCT）
凝血过程
华法林禁忌
➢ 围手术期或外伤 ➢ 明显肝肾功能损害 ➢ 中重度高血压（血压≥160/100mmHg） ➢ 凝血功能障碍伴有出血倾向 ➢ 活动性消化性溃疡 ➢ 妊娠 ➢ 其他出血性疾病
形成
IXa VIIIa
Xa Va
II
凝血酶激活
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.
口服 利伐沙班 (Rivaroxaban) 阿哌沙班
(Apixaban) DU-176b Betrixaban YM150 注射 磺达肝癸钠 艾卓肝素
停华法林；静滴VitK1（5mg），输注 凝血因子，随时监测INR，稳定后重 新评估华法林治疗的必要性
HAS-BLED出血风险积分
字母
临床特点
H 高血压
A 肝、肾功能异常（各1分）
S 卒中史
B 出血史
L INR值波动
E 老年（如年龄＞65岁）
D 药物或嗜酒（各1分）
计分 1
1或2 1 1 1 1
1或2 最高值9分
需采取的措施
减量或停服一次
停华法林；肌注VitK1（1-2.5mg）， 6-12小时后复查INR，INR＜3后重新 以小剂量华法林开始治疗 停华法林；肌注VitK1（5mg），6-12 小时后复查INR，INR＜3后重新以小 剂量华法林开始治疗。若患者具有出 血高危因素，可考虑输注凝血因子
严重出血（无论INR水平如何）
• 既往卒中，短暂性脑缺血发作
或系统性栓塞病史
随机 双盲 / 双模拟
(n ~ 14,000)
华法林
目标INR - 2.5 (范围 2.0-3.0)
每月监测
主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞
*当有10％的入选病例达到了2个风险因素后， 该项指标增加为3项
CrCL, 肌酐清除率 INR, 国际标准化比值
危险因素
2006
2010 ESC 房颤指南
ACC/AHA/E SC
CHA2DS2VASc
CHADS2积 积分
分
老 慢性心衰/左心功能障碍（C）
1
1
高血压（H）
1
1
年龄>75岁（A）
1
2
糖尿病（D）
1
1
卒中/TIA/血栓栓塞病史（S） 血管疾病（V）
2新
2
1
年龄65-74岁（A）
1
性别（女性）（Sc）
研究结果
对房颤患者卒中预防，利伐沙班： ➢ 有效性
利伐沙班疗效显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的 发生率降低21％ ➢ 安全性 出血事件和不良事件发生率与华法林相当 利伐沙班较华法林显著降低颅内出血和致死性出血的发生率 结论 ➢ 在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法 林
18.37
14.74
10
5
0
达比加群
110 mg BID
达比加群 150 mg BID
事件/数量:
1754/6015
1993/6076
BID = 每日两次; RR = 相对危险度; RRR = 相对危险降幅; Sup = 优效性 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
积分≥3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查
积分0-2分，出血低风险
抗凝药种类
➢ 凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素 ➢ 凝血酶直接抑制剂： Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定 ➢ 维生素K拮抗剂：华法林 ➢ X因子抑制剂： Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌
0.6
0.3
0.0 达比加群
达比加群
110 mg BID
150 mg BID
事件数量:
183/6015
134/6076
BID = 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6
（Ximelagatran）
静脉 比伐卢定
（Bivalirudin）
新型口服抗凝剂：达比加群酯
• 口服前体药物，转化为达比加群起效 • 强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂(DTI) • 半衰期为14-17 h, • 85%经由肾脏排泄 • 生物利用度为6.5% • 起效迅速 • 可预测的稳定的抗凝效果 • 较少发生药物相互作用， 无药物食物相互作用 • 无需进行常规凝血监测 • 通过特异性阻断凝血酶（游离型或血栓结合型）活性发挥强效抗血栓疗效，凝血酶
II
谢Βιβλιοθήκη Baidu
• 口服、每日一次、无需监测 • 临床研究在全球纳入超过
75,000 例受试者
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Adapted from Weitz et al, 2005; 2008
利伐沙班 20 mg o.d
研究设计
房颤病人
危险因素
• 心衰
• 高血压病 • 年龄 75岁 • 糖尿病 或
至少具有2 *项风险因 素
1
最高积分
≥2分口服抗凝6药治疗 9
抗凝药的选择
CHADS2评分0分：一般无需抗凝治疗 CHADS2评分≥1分：ASA 100-300mg或华法林 CHADS2评分≥2分: 华法林
华法林
➢ 通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节 发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因 子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此 华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停 药5-7天后其抗凝作用才完全消失。
阵发性AF
持续<7d，常<48h，多为自限性。
持续性AF
持续>7d，一般不能自行复律，药物复律的成功率较低， 常需电复律。
永久性AF
复律失败或复律后24h内又复发的房颤； 对于持续性房颤其持续>1年。
抗凝治疗
房颤抗凝治疗：CHADS2评分 房颤转复抗凝：升级（＜48h肝素化）
危险分层-CHADS2评分新拓展
➢ 置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、 依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗≥3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至 少6个月），之后给予华法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林 （75-100mg/日）治疗，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗 剂。12个月后若病情稳定，可单独应用华法林抗凝治疗。
心房颤动抗凝治疗 中国专家共识
(2012)
主要内容
➢前言 ➢分类 ➢房颤的抗凝治疗
前言
➢ 普通人群的发生率0.77%(30-85岁)
➢ ＞80岁 7.5%
➢ 致死致残主要原因：血栓栓塞性并发症-脑卒中 ➢ 非瓣膜性房颤患者缺血性卒中每年发生率（约5%）
是非房颤患者的2-7倍
房颤分类
初发 AF
首次发现，不论其有无症状和能否自行复律。
影响INR的因素
因素 疾病 药物
升高INR
降低INR
肝脏疾病、心衰、甲 水肿、华法林耐药、
亢等
甲低等
阿司匹林、红霉素、 Vit K、利福平、泻
胺碘酮、奎尼丁、他 药、苯妥英钠、苯
汀类、丹参等
巴比妥、螺内酯等
食物影响药效的因素
富含维生素k的食物 酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、
绿叶蔬菜。 每100g干燥食物中维生素k的含量为
20
达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率
卒中/全身性栓塞 (%/年)
RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10)
P<0.001 (NI)
RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81)
1.8
P<0.001 (Sup)
1.5 1.54
1.2
1.71
RRR 35%
0.9
1.11
达比加群酯与华法林的比较 RELY研究
RELY®: 研究设计
AF，伴有 1 项高危因素 无禁忌症*
R
华法林 1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2.0–3.0) n=6000
达比加群 110 mg BID
n=6000
达比加群 150 mg BID
n=6000
主要目的: 证实达比加群非劣效于华法林 随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年
达比加群酯与华法林的比较
类型 起效
INR监测 药物-药物相互作用 药物-食物相互作用 剂量调整
达比加群酯 直接凝血酶抑制剂
快(2小时内达峰)
不需要 很少 无
不需要
华法林 维生素K拮抗剂 较慢(达峰时间个体差异
大) 需要，治疗窗窄(INR2-3)
常见 常见
需要(遗传代谢变异性)
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌 豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯 0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。
INR增高或发生出血性并发症的处理
分类 INR>3.0，但≤5.0，无出血并发症 INR>5.0，但＜9.0，无出血并发症
INR>9.0，无出血并发症
华法林
2166/6022 22
RELY研究提示：
➢ 在房颤患者中应用达比加群酯（150mg bid po） 的疗效优于华法林，其出血并发症发生率与华法 林治疗组相似。
➢ 达比加群酯剂量为110mg bid 时出血并发症有所 减少，而其疗效与华法林治疗组相似。
新抗凝药
凝血瀑布
启动
TF/VIIa
X
IX
沙班 ）
新抗凝药
凝血瀑布
启动
TF/VIIa
X
IX
形成
IXa VIIIa
Xa Va
II
凝血酶激活
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S.
口服 达比加群酯
（Dabigatran） 希美加群
(Idraparinux) Biotinylated
idraparinux
利伐沙班
全球第一个直接Xa因子抑制剂
TF/VIIa
• 商品名：拜瑞妥
X
IX
• 直接、特异性、Xa因子抑制剂 • 半衰期：7-11小时 • 消除:
–1/3肾脏排泄
VIIIa IXa Va
利伐沙班
Xa
–2/3经细胞色素P450途径代
特殊人群的抗凝治疗
围手术期合并房颤：
➢ 若非急诊手术，术前5天左右停用华法林，使INR ≤1.5；
若INR> 1.5，但患者需要及早手术，口服1-2mg维生素K1， 使INR正常。 ➢ 对植入机械心脏瓣膜及存在其他血栓高危因素的房颤患者， 停用华法林，使用低分子肝素及肝素过渡治疗。
特殊人群的抗凝治疗