胆汁淤积性肝病的治疗策略
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Defective in Cholestasis,liver Center and department of internal medicine, Yale university school of medicine.
PBC的治疗
1. UDCA： 13-15 mg/kg/d长期治疗； TUDCA：10mg/kg/d长期治疗，长期应用甚至终 身应用。
胆汁淤积性肝病的治疗策略
肝硬化诊疗中心
胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病
胆汁分泌的解剖学基础
人体胆汁分泌
肝内胆汁淤积的病因
炎症, 药物 酒精, 胆酸 激素…
胆汁 肝细胞
PBC, PFIC BRIC, ICP
囊性纤维化 PSC
胆石 肿瘤
胆小管 Hering 管 小叶间胆管
间隔胆管
区胆管
肝段胆管
右肝 管
胆总管
PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积 BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积 ICP:妊娠肝内胆汁淤积
慢性胆汁淤积性肝病简单诊断
诊断1：
ALP>1.5ULN,GGT>3ULN，可初步诊断为胆汁淤积性肝 病
各型病毒感染均可引起胆汁淤积，分急性慢性两型，急性 以HBV、HEV为主；
黄
Biblioteka Baidu
病毒性胆汁淤积性肝病的治疗目的
抑制病毒复制，促进病毒清除 减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复 缓解、减轻临床症状 阻止或延缓发展为肝硬化 改善患者的生活质量，延长生存期
胆汁淤积性肝病的治疗
熊去氧胆酸（UDCA）/牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 激素和免疫抑制剂治疗 S-腺苷-L-蛋氨酸 ERCP和内镜下治疗 血液净化治疗 肝移植
慢性是指慢性肝炎或肝炎肝硬化基础上出现的胆汁淤积； 时间持续超过6个月
1.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013，《中国肝脏病杂志（电子版）》2013年 第5卷 第1期
慢性肝病伴肝内胆汁淤积发生率
IHC发生率％
80 N＝2520
60
67
54
40
43
20
53
55
35
32
0
肝硬化 原发性 原发性 药物相 自身免 酒精性 慢性肝炎
胆汁性 硬化性 关性肝 疫性肝 肝炎
肝硬化 胆管炎 炎
炎
Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;
胆汁淤积会加重肝细胞损伤
肝炎
胆汁生成障碍 胆汁流动障碍
病理性胆汁
胆囊炎 胆管炎 结石
✓肝细胞受损可伴随不同程度的胆汁排泌障碍，而胆汁淤积反过来 又可加重肝细胞损伤。 ✓胆汁淤积是肝脏疾病的主要临床表现 ✓肝脏损害的因素都可引起肝内胆汁淤积 ✓肝内胆汁淤积可以造成机体多器官损伤，早期诊断和治疗很重要
2. 激素、免疫抑制剂的应用 3. 符合指征患者可考虑肝移植。
TUDCA治疗PBC
实验人数：24名
时间：6个月
实验目的：TUDCA对PBC患者
新陈代谢的作用
实验方法：分成3组，每日服用
TUDCA500mg,1000mg,15 00mg,连续使用6个月
结论：TUDCA可以有效降低疏
水性胆汁酸的分泌。TUDCA 不会导致石胆酸的增加
2.Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited 3.Ulrich Beuers,Tauroursodeoxycholic Acid Stimulates Hepatocellular Exocytosis and Mobilizes Extracellular Ca++ Mechanisms
实验人数：12名 入组条件：ALP>2ULN GGT>5ULN 实验时间：共6个月 实验目的：比较TUDCA和UDCA治疗PBC患者吸收，代谢
和临床疗效
实验方法：随机交叉实验，患者服用TUDCA750mg/天，
或者服用UDCA750mg/天连续2个月，停用2个月后交叉服 用2个月
PIETRO INVERNIZZI, KENNETH D.R. SETCHELL, ANDREA CROSIGNANI, PIER MARIA BATTEZZATI, ALBERTO LARGHI, NANCR C.O’CONNELL, AND MAURO PODDA，熊去氧胆酸与其牛磺酸共轭体在原发性胆汁性肝硬化患 者体内的代谢作用与分布的差异，Hepatology 1999.29(2):320-327
胆酸类药物临床发展历程
第一代
鹅去氧胆酸 CDCA
第二代
第三代
牛磺熊去氧胆酸
熊去氧胆酸
TUDCA
UDCA
UDCA和TUDCA作用机制
增加胆汁流 可以调节肝肠循环过程中各种胆汁酸盐吸收分泌的比例
促进胆汁酸池的亲水性转化，竞争抑制疏水性胆汁酸， 降低疏水性胆汁酸细胞毒 TUDCA可以稳定肝细胞膜保护线粒体免受损伤，防止病 理性凋亡 TUDCA调节肝细胞免疫功能，防止肝细胞纤维化的发生
近来发现的TUDCA调控胆汁酸分泌的分子机制
1.Frank Dombrowski1, et al,Tauroursodeoxycholic acid inserts the bile salt export pump into canalicular membranes of cholestatic rat liver，Laboratory Investigation (2006) 86, 166–174
胆汁淤积性肝病的治疗策略
胆汁淤积可持续促进肝损伤进展， 及早打破这一恶循环，才有望根本控制肝病
病因治疗
✓ 对于病因明确的胆汁淤积, 因积极 根治和控制原发病
原因不明的肝内胆淤积，主要采取 对症治疗和预防治疗。
对症治疗
✓ 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，恢 复肝功能
✓ 保护与恢复肝细胞膜的流动性 ✓ 延缓和阻止疾病进展 ✓ 选择合理药物，早期、快速地利胆退
K D R Setchell,C M P Rodrigues,M Podda, A Crosignani口服牛磺熊去氧胆酸在原发性胆汁性肝硬化患者体内的新陈代谢作 用 Cut.1996,38:439-336，Accepted for publication 7 September 1995
TUDCA治疗PBC患者临床研究
PBC的治疗
1. UDCA： 13-15 mg/kg/d长期治疗； TUDCA：10mg/kg/d长期治疗，长期应用甚至终 身应用。
胆汁淤积性肝病的治疗策略
肝硬化诊疗中心
胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病
胆汁分泌的解剖学基础
人体胆汁分泌
肝内胆汁淤积的病因
炎症, 药物 酒精, 胆酸 激素…
胆汁 肝细胞
PBC, PFIC BRIC, ICP
囊性纤维化 PSC
胆石 肿瘤
胆小管 Hering 管 小叶间胆管
间隔胆管
区胆管
肝段胆管
右肝 管
胆总管
PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积 BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积 ICP:妊娠肝内胆汁淤积
慢性胆汁淤积性肝病简单诊断
诊断1：
ALP>1.5ULN,GGT>3ULN，可初步诊断为胆汁淤积性肝 病
各型病毒感染均可引起胆汁淤积，分急性慢性两型，急性 以HBV、HEV为主；
黄
Biblioteka Baidu
病毒性胆汁淤积性肝病的治疗目的
抑制病毒复制，促进病毒清除 减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复 缓解、减轻临床症状 阻止或延缓发展为肝硬化 改善患者的生活质量，延长生存期
胆汁淤积性肝病的治疗
熊去氧胆酸（UDCA）/牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 激素和免疫抑制剂治疗 S-腺苷-L-蛋氨酸 ERCP和内镜下治疗 血液净化治疗 肝移植
慢性是指慢性肝炎或肝炎肝硬化基础上出现的胆汁淤积； 时间持续超过6个月
1.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013，《中国肝脏病杂志（电子版）》2013年 第5卷 第1期
慢性肝病伴肝内胆汁淤积发生率
IHC发生率％
80 N＝2520
60
67
54
40
43
20
53
55
35
32
0
肝硬化 原发性 原发性 药物相 自身免 酒精性 慢性肝炎
胆汁性 硬化性 关性肝 疫性肝 肝炎
肝硬化 胆管炎 炎
炎
Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;
胆汁淤积会加重肝细胞损伤
肝炎
胆汁生成障碍 胆汁流动障碍
病理性胆汁
胆囊炎 胆管炎 结石
✓肝细胞受损可伴随不同程度的胆汁排泌障碍，而胆汁淤积反过来 又可加重肝细胞损伤。 ✓胆汁淤积是肝脏疾病的主要临床表现 ✓肝脏损害的因素都可引起肝内胆汁淤积 ✓肝内胆汁淤积可以造成机体多器官损伤，早期诊断和治疗很重要
2. 激素、免疫抑制剂的应用 3. 符合指征患者可考虑肝移植。
TUDCA治疗PBC
实验人数：24名
时间：6个月
实验目的：TUDCA对PBC患者
新陈代谢的作用
实验方法：分成3组，每日服用
TUDCA500mg,1000mg,15 00mg,连续使用6个月
结论：TUDCA可以有效降低疏
水性胆汁酸的分泌。TUDCA 不会导致石胆酸的增加
2.Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited 3.Ulrich Beuers,Tauroursodeoxycholic Acid Stimulates Hepatocellular Exocytosis and Mobilizes Extracellular Ca++ Mechanisms
实验人数：12名 入组条件：ALP>2ULN GGT>5ULN 实验时间：共6个月 实验目的：比较TUDCA和UDCA治疗PBC患者吸收，代谢
和临床疗效
实验方法：随机交叉实验，患者服用TUDCA750mg/天，
或者服用UDCA750mg/天连续2个月，停用2个月后交叉服 用2个月
PIETRO INVERNIZZI, KENNETH D.R. SETCHELL, ANDREA CROSIGNANI, PIER MARIA BATTEZZATI, ALBERTO LARGHI, NANCR C.O’CONNELL, AND MAURO PODDA，熊去氧胆酸与其牛磺酸共轭体在原发性胆汁性肝硬化患 者体内的代谢作用与分布的差异，Hepatology 1999.29(2):320-327
胆酸类药物临床发展历程
第一代
鹅去氧胆酸 CDCA
第二代
第三代
牛磺熊去氧胆酸
熊去氧胆酸
TUDCA
UDCA
UDCA和TUDCA作用机制
增加胆汁流 可以调节肝肠循环过程中各种胆汁酸盐吸收分泌的比例
促进胆汁酸池的亲水性转化，竞争抑制疏水性胆汁酸， 降低疏水性胆汁酸细胞毒 TUDCA可以稳定肝细胞膜保护线粒体免受损伤，防止病 理性凋亡 TUDCA调节肝细胞免疫功能，防止肝细胞纤维化的发生
近来发现的TUDCA调控胆汁酸分泌的分子机制
1.Frank Dombrowski1, et al,Tauroursodeoxycholic acid inserts the bile salt export pump into canalicular membranes of cholestatic rat liver，Laboratory Investigation (2006) 86, 166–174
胆汁淤积性肝病的治疗策略
胆汁淤积可持续促进肝损伤进展， 及早打破这一恶循环，才有望根本控制肝病
病因治疗
✓ 对于病因明确的胆汁淤积, 因积极 根治和控制原发病
原因不明的肝内胆淤积，主要采取 对症治疗和预防治疗。
对症治疗
✓ 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，恢 复肝功能
✓ 保护与恢复肝细胞膜的流动性 ✓ 延缓和阻止疾病进展 ✓ 选择合理药物，早期、快速地利胆退
K D R Setchell,C M P Rodrigues,M Podda, A Crosignani口服牛磺熊去氧胆酸在原发性胆汁性肝硬化患者体内的新陈代谢作 用 Cut.1996,38:439-336，Accepted for publication 7 September 1995
TUDCA治疗PBC患者临床研究