原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表--药典规定教学内容

稳定性品种项目表

性状
相对密度
酸碱度
微生物
--
6
聚山梨酯80
性状
颜色
水分
酸碱度
乙二醇与二甘醇、环氧乙烷与二氧六环、脂肪酸组成、内毒素
7
单、双硬脂酸甘油酯
性状
酸值
游离甘油
微生物
皂化值、碘值、水分、含量、脂肪酸组成
8
混合脂肪酸甘油酯
性状
酸值
熔点
微生物
--
9
八角茴香油
性状
含量
旋光度
凝点
微生物
10
精制玉米油
性状
相对密度
酸值
脂肪酸组成
附件一稳定性试验检验项目表
原料药品种：
序号
名称
检验项目
1
甘油
性状
含量
颜色
二甘醇、乙二醇与其他杂质
内毒素、醛与还原性物质、水分
2
蓖麻油
性状
含量
酸值
--
--
3
醋酸
性状
含量
乙醛
--
--
4
稀盐酸
性状
含量
--
--
--
5
甲醛
性状
含量
酸度
--
--
6
松节油
性状
含量
微生物
--
--
7
浓氨溶液
性状
含量
吡啶与相关物质
--
性状
比旋度
溶液的颜色
内毒素
--
19
乙二胺
性状
含量
液体的颜色
--
--
20
磷酸
性状
含量
溶液的澄清度与颜色

原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表--药典规定

胶囊剂
性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀
气雾剂
泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布
注射剂
性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌
粉雾剂
排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布
栓剂
性状、含量、融变时限、有关物质
原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表
剂型
稳定性重点考察项目
原料药
性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目
口服乳剂
性状、含量、分层现象、有关物质
口服混悬剂
性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性
片剂
性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度
散剂
性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度
注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体，何者为降解产物，稳定性试验重点考察降解产物。
喷雾剂
每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布
软膏剂
性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
乳膏剂
性状、均匀性、含量、粒度.有关物质、分层现象颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度
糊剂
性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
凝胶剂
性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检査分层现象
贴剂（透皮贴剂）
性状、含量、有关物质、释放度、黏附力
冲洗剂、洗剂、灌肠剂
性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌
眼用制剂
如为溶液，应考察性状、可见异物、含量、pH值.有关物质>如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌；眼丸剂应考察粒度与无菌

GMP药品持续稳定性考察程序(含表格)

文件制修订记录1.0目的：考察原料或产品的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为产品生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障产品质量。

2.0范围：适用于本公司在研新药的小试、中试，首次商业生产的新产品；经批准进行的有关工艺改进；重要原辅料变更；以及产品包装材料的变更等情况下对产品质量进行的稳定性考察。

3.0职责：本文件由化验室负责起草，化验室主任审核，生产负责人批准，化验室负责实施。

4.0作业内容：4.1稳定性考察原则研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。

此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期和有效期。

已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监测已上市产品的稳定性。

4.2稳定性考察分类a.影响因素实验b.加速稳定性实验c.长期稳定性实验d.持续稳定性实验：公司根据法规的要求，同时开展中间产品放置时间稳定性实验。

批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性实验、以及特殊目的稳定性实验，例如对偏差调查等的支持性实验。

4.3影响因素实验影响因素实验目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件，供试品用1批进行，将供试品脱去外包装，置适宜的开口容器中进行高温实验、高湿度实验、强光照射实验。

4.3.1高温实验供试品置密封洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察工程进行检测。

如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行实验。

如60℃无显著变化，则不必进行40℃实验。

4.3.2高湿实验供试品置恒温密闭容器中，于25℃，相对湿度为90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察工程进行检测。

检测工程应包括吸湿增重项。

若吸湿增重5%以上，则应在25℃，RH75%±5%下同法进行实验；若吸湿增重5%以下，且其他考察工程符合要求，则不再进行此项实验。

新原料药和制剂的稳定性试验

评估苛刻条件对制剂的影响
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复检期：原料药在规定条件下储存，维持其质量
可用于制剂生产的时间期限超过此期限，复检，符合需立即使用多次复检，多次使用
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有效期：时间期限
制剂在规定条件下储存，维持批准的质量
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试验目的
1.为原料药或制剂的质量在各种环境因素影响下如何随时变
答：递交失败的分析(如讨论观察到的失败现象)，建议递交3批中间条件的数据。
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}
问题4:制剂2批中试规模，足以支持ANDA稳定性要求？
答：批次要求需3批中试规模，或2批中试规模、1批量小些。若批量不符合该要求，申请人应提交充分理由。
}
} }
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问题5:一个专利即将过效期，而并没有批准的ANDA，能否递交3个月稳定性数据，承诺获得6个月数据后补充？
}
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原料药和制剂：长期稳定性数据
批次和时限
1. 申报批次：未覆盖复检期或有效期，承诺继续试验。 2. 生产批次：覆盖复检期或有效期，不必批准后承诺否则当稳定性承诺： a. 已包括三个生产批次的稳定性数据，承诺在复检期或有效期继续进行 b. 未包括三个生产批次，承诺加入其他批次进行长期稳定性研究 c. 缺少生产批次的稳定性数据，承诺对最初的三个生产批次进行长期研究
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}
避免使用”环境条件”或”室温” 标签：如适合，复检日或失效日应显示
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光源
方法1：采用任何输出相似D65/ID65发射标准的光源如：具有可见－紫外输出的人造日光荧光灯、金属卤化物灯 D65：国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)] 方法2：相同样品同时暴露在冷白色荧光灯和近紫外灯下

药物稳定性试验指导原则(2015版药典)

范围:药物制剂。

责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人.内容：稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是:（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验.影响因素试验用1批原料药进行。

加速试验与长期试验要求用3批供试品进行.(2）原料药供试品应是一定规模生产的.供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致.药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。

药物制剂如片剂、胶囊剂,每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片,胶囊剂至少应为10000粒.大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定.(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

（6)由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后,从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

1.原料药原料药要进行以下试验。

1。

1影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行.其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。

药品稳定性研究规程

药品稳定性研究规程1目的规范DXC公司质量控制部稳定性试验程序，考察药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

2范围适用于 DXC公司质量控制部稳定性试验。

3职责质量保证部：负责产品稳定性试验指令的下达。

质量控制室：负责起草稳定性试验方案并按预定方案进行稳定性试验。

4定义无5安全注意事项无6程序6.1稳定性试验的基本要求6.1.1稳定性试验包括加速试验与长期试验。

6.1.2供试品的质量标准应于大生产所使用的供试品质量标准一致。

6.1.3加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

6.1.4研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏并经过验证的分析方法以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

6.1.5在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

6.2稳定性试验的批次凡符合下列任意一项者，每批产品均要进行稳定性试验。

6.2.1工艺验证批。

6.2.2处方或包装材料有较大改变的前三批产品。

6.2.3改变活性成分供应商后所生产的前三批产品。

6.2.4每年各品种生产的第一批。

6.3稳定性试验样品的包装稳定性试验样品必须按该产品市售包装标准进行包装。

6.4稳定性试验的类型及储存条件6.4.1稳定性样品的储存条件与商品储存条件尽可能一致，并加以监控和记录。

稳定性条件应与药品标签上的储存条件一致。

6.4.2常温储存的产品（10～30℃），其稳定性试验条件如下（如有特殊规定，则按其规定执行）：6.4.2.1长期稳定性25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH（Zone Ⅳ）6.4.2.2中间稳定性30℃±2℃/65%RH±5%RH6.4.2.3加速稳定性40℃±2℃/75%RH±5%RH6.4.3冷藏的产品（2℃～8℃），其稳定性试验条件如下（如有特殊规定，则按其规定执行）：6.4.3.1长期稳定性5℃±3℃6.4.3.2加速稳定性25℃±2℃/60%RH±5%RH6.4.4冷冻储存的产品（－25℃～－10℃），其稳定性试验条件如下（如有特殊规定，则按其规定执行）：6.4.4.1长期稳定性－20℃±5℃6.4.4.2加速稳定性5℃±3℃6.4.5如果在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的6个月期间的任何时间点发生“显著性变化”，则增加中间放置条件下的试验，并对照显著性变化的标准进行评价。

中国药典(2010版)

4附录XIX C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

影响因素试验用1批原料药或1批制剂进行。

加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。

（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。

药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。

药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。

大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

4.1一、原料药原料药要进行以下试验。

4.1.1（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。

其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤1 0mm厚的薄层，进行以下试验。

原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表--药典规定

原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表--药典规定原料药及药物制剂的稳定性是指其在一定条件下的化学、物理和微生物学性质的变化情况。

稳定性研究是制药过程中非常重要的一个环节，可以评估药物质量的可靠性和持久性，并为药物的保质期确定提供依据。

药典规定了一些重点考察项目，以下是一些常见的参考表：1.化学性质的稳定性：-pH值：药物溶液或悬浮液的pH值的变化可以影响药物的稳定性和溶解性。

药典规定了一些药物的pH范围和变化限制。

-氧化物和还原物的含量：药品中存在的氧化物或还原物会对药物的稳定性产生影响。

药典规定了一些药物中氧化物和还原物的含量限制。

-水含量：水分含量会影响药物的稳定性和保质期。

药典规定了一些药物中水含量的限制。

2.物理性质的稳定性：-外观：药物制剂的外观应符合药典规定的标准，如颜色、透明度、颗粒大小等。

-凝胶和离析：有些药物制剂容易形成凝胶或发生离析现象，药典规定了这些物理性质的稳定性要求。

3.微生物学的稳定性：-微生物污染：药物应符合药典规定的微生物限度，以确保其不受细菌、真菌等微生物的污染。

4.抗氧化性：-氧化危害：一些药物容易被氧化而降解。

药典规定了一些药物的抗氧化性要求，如添加抗氧化剂或以惰性气体保护药物。

此外，药典还规定了一些特定药物的稳定性要求，如抗肿瘤药物、抗生素等。

这些药物具有特殊性和易变性，对稳定性要求更高。

总之，药典规定的稳定性考察项目是制药过程中非常重要的参考，可以评估药物的质量和可靠性。

制药企业需要根据这些参考表来开展稳定性研究，并根据实验结果进行调整和改进，以确保药物的质量和稳定性。

原料药与药物制剂稳定性试验指导原则1

此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
影响因素试验
高温试验
高湿度试验
强光照射试验

样品的前处理：供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm 厚薄层，进行以下试验。
稳定性试验的基本要求

由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
原料药
（一）影响因素试验（二）加速试验（三）长期试验
（一）影响因素试验

水解、氧化、异构化、聚合、脱羧
影响药物制剂降解的因素
处方因素包括：pH、溶剂、离子强度、表面活性、处方基质、赋形剂等
外界因素包括：温度、光照、空气（氧）、湿度/水分、包装材料等
处方因素

制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因为处方的组成对制剂稳定性影响很大。 pH值、溶剂、离子强度、表面活性剂等因素，均可影响易于水解的药物的稳定性。溶液pH值与药物氧化反应也有密切关系。半固体、固体制剂的某些赋形剂或附加剂，有时对主药的稳定性也有影响，都应加以考虑
（三）长期试验
是在接近药物的实际贮存条件下进行目的：是为制定药物的有效期提供依据

实验步骤

在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12 个月，或在温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12 个月。每3个月取样一次，分别于0 个月、3 个月、 6 个月、9 个月、12 个月取样按稳定性重点考察项目进行检测。 12 个月以后，仍需继续考察，分别于18 个月、24 个月、36 个月，取样进行检测。将结果与0 月比较，以确定药物的有效期。

原料药与药物制剂持续稳定性考察计划方案

原料药与药物制剂持续稳定性考察计划
为考察我公司所有生产品种的质量稳定性，决定对所有生产品种进行长期稳定性考察试验，为确保患者能够安全，有效的用药和对各品种有效期确定等提供有效的数据。

一、稳定性考察要点
根据中国药典2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则、我公司持续稳定性考察主要有下列剂型：
二、考察方案
1、对每一品种不同包装规格的药品各取一批次产品进行稳定性考察。

2、如发生重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。

3、重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证
和稳定性考察。

4、每个批次的稳定性试验需制定稳定性试验方案，包括下列内容：
（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；
（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；
（三）检验方法依据；
（四）合格标准；
（五）容器密封系统的描述；
（六）试验间隔时间（测试时间点）；
（七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；
（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。

5、考察方法
按市售包装，在药品标示的贮存条件下保存12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按各剂型品种具体的稳定性考察项目进行检测。

12个月后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。

将结果与0个月比较以确定药品有效期。

6、由于实测数据的分散性，按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。

三、方案的实施。

稳定性重点考查项目

2005版药典药物稳定性检查项目剂型稳定性重点考查项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考查项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分、软胶囊需要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、有关物质、应考察无菌栓剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质软膏剂性状、含量、均匀性、粒度、有关物质乳膏剂性状、含量、均匀性、粒度、有关物质、分层现象糊剂性状、含量、均匀性、粒度、有关物质凝胶剂性状、含量、均匀性、粒度、有关物质、乳胶剂应检查分层现象眼用制剂如为溶液，应考查性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应该考查粒度、在分散性；洗眼剂还应该考查无菌度；眼丸剂应考查粒度与无菌丸剂性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、澄清度、有关物质口服乳剂性状、含量、分层现象、有关物质口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度气雾剂泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾粒分布粉雾剂排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布喷雾剂每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性或溶出度或释放度贴剂（透皮贴剂）性状、含量、有关物质、释放度、黏附力冲洗剂、洗剂、灌肠剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型）、冲洗剂还应考察无菌搽剂、涂剂、涂膜剂性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型）、涂膜剂还应考察成膜性耳用制剂性状、含量、有关物质、耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查鼻用制剂性状、pHz值、含量、有关物质、鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查。

药物制剂稳定性的研究内容

15
4．金属离子的影响金属离子可催化氧化反应，如V C的氧化。措施：a选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。 b加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸。 5、湿度和水分的影响对固体药物制剂的影响大 6、包装材料的影响要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。
14
二、外界环境因素
1．温度影响根据k = Ae-Ea/RT，通常，温度↑,反应速度↑。 Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。 2．光线影响光可以引发链反应（氧化反应），加速药物的分解。波长越短，能量越大。。措施：生产、包装、贮存避光。 3．空气中的氧化氧的存在加速氧化反应的进行。措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2 N2）等方法来解决。抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等
4
二、药物制剂稳定性的研究内容
药物制剂稳定性主要包括：化学稳定性（水解、氧化）物理稳定性（沉降、结晶、乳剂分层、片剂崩解）生物学稳定性（微生物）本章课主要讨论化学稳定性。
5
研究药物及其制剂化学稳定性的理论和方法
一、制剂中药物降解速度 1．降解速度方程一级速率方程 dC / dt = - kC 零级速率方程 dC/ dt = k 2.制剂药物有效期一级降解： t0.9= 0.1054 / k 药物降解10%的时间常用来评价制剂稳定性，并以此作为有效期 3.制剂药物半衰期 t1/2= 0.693 / k 二、药物制剂稳定性与温度T的关系 Arrhenius方程：k = A e –E / RT k：药物降解速率常数 E：降解反应活化能

(整理)原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

附录ⅪX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

影响因素试验用1批原料药或1批制剂进行。

加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。

(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。

药物制剂供试品应足放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。

药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。

大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

(6)由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

一、原料药原料药要进行以下试验。

（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。

其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能昀降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤lOmm厚的薄层，进行以下试验。

药品稳定性考察方案

药品稳定性考察方案1. 考察目的药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。

考察药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

2. 考察范围适用于公司所有成品及原液的考察。

药品稳定性考察包括：加速试验和长期（持续）稳定性试验。

长期（持续）稳定性考察主要针对市售包装产品，但也需兼顾待包装产品。

例如，当待包装产品在完成包装前，还需要长期贮存时，应当在相应环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。

此外，还应考虑到对贮存时间较长的中间产品进行考察。

加速试验主要针对批量放大及上市后变更（如生产设备变更、原辅料变更、工艺调整等）时生产的产品的稳定性试验。

3. 考察依据依据《中国药典》2010 版二部附录中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确认。

4. 职责质保部部长负责稳定性考察方案与报告的起草。

质控部人员按照该方案完成实验并报告检验结果。

质保部部长负责检验结果的汇总。

质保部部长负责稳定性考察方案、检验结果、报告的审核。

质量授权人负责稳定性考察方案及报告的批准。

5. 产品介绍（将做稳定性考察产品的介绍填在附表）内容：产品名称、代码、考察方法、批号、规格、包装规格、考察数量、生产数量、有效期至6. 考察方法6.1 加速试验此项实验在加速条件下进行，目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。

6.1.1 供试品要求3 批，按市售包装，在温度40℃± 2℃、相对湿度75％± 5％的条件下放置 6 个月。

所用设备应能控制温度± 2℃，相对湿度± 5％，并能对真实温度与湿度进行监测。

在试验期间第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。

6.1.2 在上述条件下，如6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃± 2℃，相对湿度65％±5％的情况下进行加速试验，时间仍为 6 个月。

中国药典(2010版)

4附录XIX C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

影响因素试验用1批原料药或1批制剂进行。

加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。

（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。

药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。

药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。

大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

4.1一、原料药原料药要进行以下试验。

4.1.1（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。

其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤1 0mm厚的薄层，进行以下试验。

药物制剂的重点分析项目

第五章药物制剂的重点分析项目
第一节药物制剂分析特点第二节处方工艺与原辅料相容性第三节制剂质量关键控制点与对策第四节制剂质量标准特点
中国药典“制剂通则”项下收载的剂型
表5-1 常见制剂类型及其质量和稳定性的重点考察项目
第一节药物制剂分析特点
性状观察特点鉴别的特点检查的特点含量测定的特点
排除辅料的干扰过滤离心提取 ……
鉴别方法化学法光谱法色谱法其他
示例：ChP2015阿司匹林及其制剂的鉴别
阿司匹林的鉴别：1. 与三氯化铁的反应；
2. 水解反应；
紫堇色
3. 红外光谱法。
阿司匹林制剂的鉴别：1. 与三氯化铁的反应； 2. 色谱法。
因为制剂辅料的干扰，红外光谱法不适用于阿司匹林制剂的鉴别
双氯芬酸钠（原料）
双氯芬酸钠肠溶片
含量限度应不少于98.5%
含量限度应为标示量的90.0%-110.0%
药物制剂与原料在分析方法的选择上，各有侧重
原料药的含量测定侧重分析方法的准确度
而制剂的含量测定，侧重方法的专属性和灵敏度，以便尽可能排除杂质及附加剂的干扰，有效地测定药物制剂的含量。
例如：硫酸阿托品的含量测定采用非水溶液滴定法。非水滴定法属于容量分析法，准确度高，一般用于原料药的含量测定；
除另有规定外，凡规定检查溶出度、释放度或分散均匀性的制剂，不再进行崩解时限检查。
ChP2015片剂崩解时限检查法
采用升降式崩解仪，主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。
将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000 mL烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25 mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位髙度使吊篮上升至髙点时筛网在水面下15 mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。

原料药与药物制剂稳定性试验指导原则1

对于以上各实验，当试验结果发现降解产物有明显的变化时，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致
药物制剂

药物制剂的稳定性包括化学、物理、和生物学三个方面。化学稳定性：指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。物理稳定性：指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块，结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体的老化等。生物学稳定性：指药物制剂由于受生物的污染，而导致产品的变质、腐败等。
表面活性剂的影响

某些易水解的药物，加入表面活性剂后，水解速度降低，稳定性增加，如苯佐卡因易受OH-催化水解，当加入5%月桂醇硫酸钠后，使其半衰期增加18倍。这是因为胶团起了“屏障”作用，阻止了催化离子的接近和进入；但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快，如吐温-80使维生素 D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂
稳定性试验的基本要求

由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
原料药
（一）影响因素试验（二）加速试验（三）长期试验
（一）影响因素试验

水解、氧化、异构化、聚合、脱羧
pH值的影响

许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化。药物的水解速度，主要由pH值决定。所以确定最稳定的 pH值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题 pH的确定一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下 (恒温，例如60℃)下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以logk对pH值作图，就可求出最稳定的 pH值 pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面

《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则(精校版本)

附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。

影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。

加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。

（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。

药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。

药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。

大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。

特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。

（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。

（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。

（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。

在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。

一、原料药原料药要进行以下试验。

（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。

其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。