全身性糖皮质激素应用..
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人民卫生出版社《药理学》第五版 P.289
常见糖皮质激素的比较 • 抗炎活性 • 受体亲和力及起效时间 • 对HPA轴的抑制强度 • 水钠潴留作用
糖皮质激素抗炎作用比较
糖皮质激素
氢化可的松 强的松
抗炎强度
1 4
等效剂量
20 5
强的松龙
甲强龙 氟羟强的松龙 倍他米松 地塞米松
全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率
资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。 结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195 (25)
全身性糖皮质激素应用
全身性糖皮质激素应用的必要性 • 理论依据：
－急性发作期：全身性＋气道炎症 －全身激素：起效迅速
全身性糖皮质激素 在哮喘急性发作中的作用
• 2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应 该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级）
– – – – 有助于控制哮喘症状的进一步恶化 有助于减少急诊就诊和住院率 有助于预防早期复发 有助于减少并发症
抑制炎症反应过程 抑制过敏反应，介质释放 提高2受体功能
• • • • •
降低血管通透性
抑制M受体功能
早期使用全身性糖皮质激素减少 急性哮喘的住院率
资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863） 结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24)
•
• • • • •
其它
炎症细胞
数量 （凋亡）
结构细胞
上皮细胞 细胞因子介质
嗜酸性细胞 。 。 。 。 。
Ｔ-淋巴细胞
细胞因子
内皮细胞
渗漏
糖皮质激素
数量 肥大细胞
气道平滑肌
２受体
细胞因子
数量
巨噬细胞
腺体
腺体分泌
树突状细胞
成纤维细胞
生长因子
糖皮质激素平喘的的药理学作用
Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.
内容提要
• 糖皮质激素的作用机制、治疗作用 • 全身性糖皮质激素的分类 • 临床应用
糖皮质激素作用机制的新认识
HO
11
CH3
16
20
CH3
19 3 6
9
F
O
CH3
C11羟基化 －使其无需肝脏转化，
减轻肝脏负担
糖皮质激素的半衰期
中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适的选择
激素 短效 (8-12 h) 中效 (12-36 h) 长效 (36-54h) 可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 甲强龙 地塞米松 倍他米松 血浆半衰期(分) 30 90 60 200 180 100-300 100-300 生物半衰期(h) 8-12 8-12 12-36 12-36 12-36 36-54 36-54
• • •
全身性糖皮质激素
口服抗过敏药物
2008 GINA
糖皮质激素的基本结构及变异 (以甲基强的松龙为例)
21
CH2OH C=O O
17
HO
11
20 CH3 16
H
CH3
19 3 6
9
F
O
CH3
氢化可的松
提高抗炎活性 减弱水钠潴留
HO
11 21
CH2OH C=O OH
17
21
CH2OH C=O OH
核膜
激素反应靶基因
糖皮质激素的基因组机制
•
•
激素胞内受体 核内 影响基 因转录 蛋白合成、激活或抑 制 特点： 起效慢 作用消减慢 小剂量即可引起
糖皮质激素的非基因组机制
分类 分子效应 细胞效应
特异作用
与胞浆GR结合 cPLA2细胞凋亡， 与膜GR结合 改变IP3，蛋白激酶C， 与其他受体结合 cAMP ，MAPK 溶于胞膜中 膜理化特性和膜相关蛋 白活性变化
O
6
20
CH3
亲脂性增加
HO
11
CH3
16 17
OH
CH3
9
甲基强的松龙
19 3
F
O
6
对HPA轴抑制 肌肉毒性
甲强龙迅速穿透细胞膜； 迅速到达靶器官
地塞米松
甲强龙
21
CH2OH C=O OH
17
C1=C2双键－增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 －迅速起效， 糖皮质激素活性增加 C9未氟化 －HPA轴抑制弱 肌肉毒性少
基因组机制 非基因组机制
糖皮质激素的基因组机制
GCS
• 细胞因子 • 诱导型一氧化氮 合成酶 • 环氧酶－2 (COX-2) • 磷脂酶 A2 • NK2-受体 • 内皮素-1 • • • • 脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶
皮质激素受体
mRNA
热休克蛋白90
X
nGRE +GRE GRE:糖皮质激素 反应元件
17
20
20
CH3
16
HO
11
CH3
16
CH3
19
9
CH3
19
9
3 3
O
6 6
O CH3
氢化可的松
甲基强的松龙
甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍
地塞米松
琥珀酸钠
21
20
CH2OOCCH2CH2COONa
电活性减弱
C=O OH
17
HO
11
CH3
16
CH3
19 3
9
磷酸盐
21
CH2OOP(ONa)2 C=O
非特异性作用
(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74 )
糖皮质激素的非基因组机制
•
•
效应产生迅速（15分） 需较大剂量产生
解释冲击剂量治疗时的临床效应 紧急：大剂量 慢性：小剂量
•
解释糖皮质激素应用
糖皮质激素的平喘药理 抑制炎症反应过程
抑制过敏反应，介质释放 提高2受体功能 降低血管通透性 抑制MHale Waihona Puke Baidu体功能
内容提要 • 糖皮质激素的作用机制、治疗作用
• 全身性糖皮质激素的分类 • 临床应用
哮喘的治疗药物
缓解药物
•
控制药物
速效吸入型2受体激 动剂 口服速效2受体激动 剂 抗胆碱能药物 茶碱
吸入型糖皮质激素
吸入长效2激动剂
色甘酸钠和奈多罗米钠 白三烯调节剂
•
茶碱
全身性糖皮质激素 抗IgE药物
常见糖皮质激素的比较 • 抗炎活性 • 受体亲和力及起效时间 • 对HPA轴的抑制强度 • 水钠潴留作用
糖皮质激素抗炎作用比较
糖皮质激素
氢化可的松 强的松
抗炎强度
1 4
等效剂量
20 5
强的松龙
甲强龙 氟羟强的松龙 倍他米松 地塞米松
全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率
资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。 结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195 (25)
全身性糖皮质激素应用
全身性糖皮质激素应用的必要性 • 理论依据：
－急性发作期：全身性＋气道炎症 －全身激素：起效迅速
全身性糖皮质激素 在哮喘急性发作中的作用
• 2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应 该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级）
– – – – 有助于控制哮喘症状的进一步恶化 有助于减少急诊就诊和住院率 有助于预防早期复发 有助于减少并发症
抑制炎症反应过程 抑制过敏反应，介质释放 提高2受体功能
• • • • •
降低血管通透性
抑制M受体功能
早期使用全身性糖皮质激素减少 急性哮喘的住院率
资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863） 结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24)
•
• • • • •
其它
炎症细胞
数量 （凋亡）
结构细胞
上皮细胞 细胞因子介质
嗜酸性细胞 。 。 。 。 。
Ｔ-淋巴细胞
细胞因子
内皮细胞
渗漏
糖皮质激素
数量 肥大细胞
气道平滑肌
２受体
细胞因子
数量
巨噬细胞
腺体
腺体分泌
树突状细胞
成纤维细胞
生长因子
糖皮质激素平喘的的药理学作用
Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.
内容提要
• 糖皮质激素的作用机制、治疗作用 • 全身性糖皮质激素的分类 • 临床应用
糖皮质激素作用机制的新认识
HO
11
CH3
16
20
CH3
19 3 6
9
F
O
CH3
C11羟基化 －使其无需肝脏转化，
减轻肝脏负担
糖皮质激素的半衰期
中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适的选择
激素 短效 (8-12 h) 中效 (12-36 h) 长效 (36-54h) 可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 甲强龙 地塞米松 倍他米松 血浆半衰期(分) 30 90 60 200 180 100-300 100-300 生物半衰期(h) 8-12 8-12 12-36 12-36 12-36 36-54 36-54
• • •
全身性糖皮质激素
口服抗过敏药物
2008 GINA
糖皮质激素的基本结构及变异 (以甲基强的松龙为例)
21
CH2OH C=O O
17
HO
11
20 CH3 16
H
CH3
19 3 6
9
F
O
CH3
氢化可的松
提高抗炎活性 减弱水钠潴留
HO
11 21
CH2OH C=O OH
17
21
CH2OH C=O OH
核膜
激素反应靶基因
糖皮质激素的基因组机制
•
•
激素胞内受体 核内 影响基 因转录 蛋白合成、激活或抑 制 特点： 起效慢 作用消减慢 小剂量即可引起
糖皮质激素的非基因组机制
分类 分子效应 细胞效应
特异作用
与胞浆GR结合 cPLA2细胞凋亡， 与膜GR结合 改变IP3，蛋白激酶C， 与其他受体结合 cAMP ，MAPK 溶于胞膜中 膜理化特性和膜相关蛋 白活性变化
O
6
20
CH3
亲脂性增加
HO
11
CH3
16 17
OH
CH3
9
甲基强的松龙
19 3
F
O
6
对HPA轴抑制 肌肉毒性
甲强龙迅速穿透细胞膜； 迅速到达靶器官
地塞米松
甲强龙
21
CH2OH C=O OH
17
C1=C2双键－增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 C6甲基化 －迅速起效， 糖皮质激素活性增加 C9未氟化 －HPA轴抑制弱 肌肉毒性少
基因组机制 非基因组机制
糖皮质激素的基因组机制
GCS
• 细胞因子 • 诱导型一氧化氮 合成酶 • 环氧酶－2 (COX-2) • 磷脂酶 A2 • NK2-受体 • 内皮素-1 • • • • 脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶
皮质激素受体
mRNA
热休克蛋白90
X
nGRE +GRE GRE:糖皮质激素 反应元件
17
20
20
CH3
16
HO
11
CH3
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19
9
CH3
19
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O
6 6
O CH3
氢化可的松
甲基强的松龙
甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍
地塞米松
琥珀酸钠
21
20
CH2OOCCH2CH2COONa
电活性减弱
C=O OH
17
HO
11
CH3
16
CH3
19 3
9
磷酸盐
21
CH2OOP(ONa)2 C=O
非特异性作用
(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74 )
糖皮质激素的非基因组机制
•
•
效应产生迅速（15分） 需较大剂量产生
解释冲击剂量治疗时的临床效应 紧急：大剂量 慢性：小剂量
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解释糖皮质激素应用
糖皮质激素的平喘药理 抑制炎症反应过程
抑制过敏反应，介质释放 提高2受体功能 降低血管通透性 抑制MHale Waihona Puke Baidu体功能
内容提要 • 糖皮质激素的作用机制、治疗作用
• 全身性糖皮质激素的分类 • 临床应用
哮喘的治疗药物
缓解药物
•
控制药物
速效吸入型2受体激 动剂 口服速效2受体激动 剂 抗胆碱能药物 茶碱
吸入型糖皮质激素
吸入长效2激动剂
色甘酸钠和奈多罗米钠 白三烯调节剂
•
茶碱
全身性糖皮质激素 抗IgE药物