分子对接的原理方法及应用优秀课件
分子对接的原理方法及应用
分子对接的原理方法及应用分子对接是一种计算机辅助药物设计的方法，旨在研究分子之间的相互作用，并预测化合物与靶点的结合能力。
本文将介绍分子对接的原理、方法和应用。
一、原理分子对接依赖于分子间的相互作用力，主要包括静电相互作用、疏水效应、范德华力、氢键等。
靶点通常是蛋白质，在药物设计中通常是疾病相关的蛋白质。
药物分子通过与靶点之间的相互作用，改变蛋白质的构象，从而调控其生物活性。
二、方法1.受体基因构建与表达：受体基因通过克隆技术构建并表达到适当的宿主细胞中，通常是大肠杆菌等。
2.配体库构建：配体库包括已知药物、天然产物等化合物。
配体库可通过多种方法构建，包括化学合成、天然产物提取等。
3.分子对接算法：常用的分子对接算法包括基于力场的对接、基于构象的对接和基于机器学习方法的对接。
其中，基于力场的对接方法基于分子力学力场和基本的物理原理进行模拟；基于构象的对接方法通过配体与受体结合的最佳构象；基于机器学习方法则通过对已知的配体-受体结合数据进行学习，同时预测新的配体-受体结合能力。
4.结果评估和优化：对于预测的配体-受体结合结果，可以通过计算结合自由能、氢键数目等来评估其可靠性。
同时，还可以通过化学修饰和结构优化等方法对候选物进行进一步优化。
三、应用1.药物研发：分子对接是药物设计的重要工具，通过预测化合物与靶点的结合能力，可以筛选出潜在的药物候选物。
其可以大幅度减少实验筛选的成本和时间。
2.靶标识别：分子对接可用于预测已知药物的作用靶点，为药物的多靶点设计提供参考。
3.蛋白质结构预测：利用分子对接方法，可以预测蛋白质的结构，尤其是在蛋白质晶体结构难以获取时，对药物设计和基因工程有重要意义。
4.农药和杀虫剂设计：分子对接可用于预测农药和杀虫剂与害虫体内受体结合的效果，从而设计出更高效的农药和杀虫剂。
5.仿生催化剂设计：分子对接可用于预测催化反应过程中底物与催化剂之间的相互作用，从而设计出更高效的仿生催化剂。
简述分子对接的原理和应用
简述分子对接的原理和应用1. 概述分子对接是一种计算化学方法，用于模拟和预测分子之间的相互作用以及它们在生物体内的相互作用。
分子对接在药物设计、蛋白质研究等领域中有广泛的应用。
2. 分子对接的原理分子对接的原理基于分子之间的相互吸引力和排斥力。
分子对接通过将配体（小分子）与靶标位点（蛋白质）进行模拟，预测它们之间的最佳结合模式。
3. 分子对接的步骤分子对接通常包括以下步骤：(1) 数据准备在分子对接之前，需要准备配体和靶标的三维结构信息，通常是通过实验测定或计算方法得到的。
(2) 靶标位点的预测如果靶标的结构未知，可以通过蛋白质比对、结构预测等方法获取其三维结构。
(3) 配体库的筛选根据疾病相关的生物通路和目标蛋白的特异性，从配体库中选出潜在的配体候选物。
(4) 对接模拟通过使用分子对接软件，将配体与靶标进行模拟，预测它们之间的最佳结合模式。
这通常涉及到搜索和评分两个主要的步骤。
(5) 结果分析根据对接模拟的结果，评估配体与靶标之间的相互作用力，并从中选择具有潜在生物活性的化合物。
4. 分子对接的应用分子对接在药物设计、蛋白质研究等领域中具有广泛的应用。
(1) 药物设计分子对接可以帮助药物设计师预测和优化化合物与靶标的结合模式，从而提高药物的活性和选择性，并减少不必要的实验。
这有助于加速药物研发的过程。
(2) 蛋白质研究分子对接可以用于研究蛋白质和其他生物大分子之间的相互作用，从而揭示其功能和机制。
这对于理解生物过程以及疾病的发生和发展非常重要。
(3) 农药设计分子对接可以应用于农药设计，通过预测农药与害虫靶标之间的结合模式，设计新的、高效的农药，以提高农作物的产量和质量。
(4) 材料科学分子对接还可以用于材料科学领域，通过预测分子在材料表面的结合模式，优化材料的性能，如吸附性、催化活性等。
5. 结论分子对接作为一种重要的计算化学方法，在药物设计、蛋白质研究等领域中有广泛的应用。
它通过模拟分子之间的相互作用，帮助研究者预测和优化化合物与靶标之间的结合模式，并加速药物研发和生物研究的过程。
分子对接的原理及应用
分子对接的原理及应用1. 原理分子对接是一种计算方法，用于研究分子之间的相互作用。
它可以预测两个分子结合的方式和结合能，从而为药物设计和生物化学研究提供重要信息。
分子对接的原理基于两个基本假设： 1. 分子之间的相互作用主要由非共价相互作用决定，包括范德华力、静电力和氢键等； 2. 分子可以在三维空间中灵活地运动，通过优化分子的构象来优化其相互作用能。
基于以上假设，分子对接通过以下步骤来模拟、预测两个分子的结合方式和结合能： 1. 确定基于分子结构的候选配体和靶标蛋白； 2. 预处理分子结构，包括对其进行能量最小化和构象搜索等； 3. 定义搜索空间，即确定配体在靶标蛋白中的结合位置和方向； 4. 利用评分函数对配体和靶标蛋白的相互作用进行评价； 5. 通过搜索算法搜索最佳的结合模式，即找到能够最大化相互作用能的配体结合方式；6. 评估和筛选结合模式，选择能够最有可能实际发生结合的结构。
2. 应用2.1 药物设计分子对接在药物设计中发挥重要作用。
通过预测药物候选分子与靶标蛋白的结合方式和结合能，可以筛选出具有较好活性和选择性的药物分子。
分子对接还可以辅助药物优化，即在已有的药物分子基础上进行结构修饰，以改善其结合能和药物性质。
2.2 酶底物和酶抑制剂研究分子对接在酶底物和酶抑制剂研究中也具有广泛应用。
通过预测底物与酶的结合方式，可以揭示底物转化的机制和参数。
同时，分子对接还可以帮助研究开发酶抑制剂，通过模拟药物小分子与酶的相互作用，设计出具有较高抑制活性和选择性的分子。
2.3 蛋白质-蛋白质相互作用研究除了药物设计和酶底物研究，分子对接还被广泛应用于研究蛋白质-蛋白质相互作用。
蛋白质-蛋白质相互作用是生物学中的重要研究课题，分子对接可以帮助预测蛋白质复合物的结构和稳定性，从而揭示其功能和调控机制。
2.4 杂质分子和代谢物筛选分子对接还可以用于杂质分子和代谢物的筛选。
在药物研发中，杂质和代谢物的筛选对于药物的合成和生物利用度评估至关重要。
分子对接 精品讲义
C、结合能计算
不同的对接方法采用不同的近似 Dock对接方法采用分子力学方法，并基于Amber力
场参数。力场中的非键作用只包含静电作用和范德华作 用，氢键作为静电作用处理。
E
2、分子对接算法
（1）配体与受体之间的相互作用近似
2、分子对接算法
A、匹配原则
预处理阶段：根据配体结构和受体结构，构建几何Hashing表
1
1
1
配体
2、分子对接算法
A、匹配原则
预处理阶段：根据配体结构和受体结构，构建几何Hashing表
2、分子对接算法
A、匹配原则
识别阶段： 表示配体特征的Hashing信息与表示受体特征的 Hashing信息相匹配
配体分子可以看成由多个刚性 片段组成。刚性片段中的原子主要 由不能旋转的键连接；相邻的刚性 片段由可以旋转的键连接。
2、分子对接算法
B、构象搜索策略
（2）模拟退火算法（Simulated annealing）
“模拟退火”算法是源于对热力学中退火过程的模拟 在某一给定初温下，通过缓慢下降温度参数，使算法 能够在多项式时间内给出一个近似最优解
2、分子对接算法
A、区配原则
Step 2:先把配体中第一个球集i与 活性位点球集k的匹配
Step 3:搜索第二个匹配点，将第 二个球集j与球集i的距离和受体 球集k与其它受体球集L的距离满 足 | Dij – Dkl | < ε ,其ε是1-2Å；
Step 4:同样的方法寻找第三个匹 配点，一直进行到找不到更多匹 配点为止。
α-Adrenoreceptor
β-Adrenoreceptor
1、分子对接简介（定义、原理、分类）
锁钥模型的本质---互补性 （Complementarity）
分子对接全
蛋白质二级结构的主要形式
• -螺旋 ( -helix ) • -折叠 ( -pleated sheet ) • -转角 ( -turn ) • 无规卷曲 ( random coil )
-螺旋
-折叠
-转角和无规卷曲
-转角
无规卷曲是用来阐述没有确定规律性的那部 分肽链结构。
❖ 定量指标，需要结合分子动力学进一步评价
AutoGrid 格点中相关能量的计算
AutoDock 构象搜索及评价
❖ 免费软件/
AutoDock分子对接的流程：
1.围绕受体活性位点的氨基酸残基形成一个盒 子（box）,并划分成格点; 2.用配体不同类型的原子作为探针(probe)进 行扫描,计算格点能量; 3.对配体在box范围内进行构象搜索; 4.根据配体的不同构象、方向、位置及能量进 行评分，最后对结果进行排序。
蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接 触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级 结构。
亚基之间的结合力主要是疏水作用，其次 是氢键和 结 构
从一级结构到四级结构
血红蛋白
二、酶及其抑制剂
酶是由活细胞产生的对其特异的底物 起高效催化作用的蛋白质。
酶的分子组成
❖ 单纯酶(simple enzyme)：仅由氨基酸残基构成 ❖ 结合酶(conjugated enzyme)
苏氨酸 threonine Thr T 5.60
3. 酸性氨基酸 4. 碱性氨基酸
天冬氨酸 aspartic acid Asp D 2.97 谷氨酸 glutamic acid Glu E 3.22
赖氨酸
lysine
Lys K 9.74
精氨酸 arginine Arg R 10.76
分子对接的原理,方法及应用
三个氢键受体的作用表面
Pose clustering 算法中的作用点
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（二）柔性对接的方法 （1）构象的系综方法
Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列 不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象， 每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。每个 构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。
性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作 用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中 找出与靶标分子结合的最佳分子
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4 分子对接的分类
1、刚性对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。 适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质 与核酸间的对接。
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受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等， 相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形 为这个图集的一个最大团(clique)
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（2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方 法
第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一 系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调整 配体在空间方向的参考框架。
9.涂瑶生，孙冬梅，陈玉兴，等．中药新药筛选新技术及实践．世界科
学技术一中医药现代化，2014，16(8)：1696—1702．
10.白晓光，许乐幸，李神亮，等．基于靶蛋白结构的CDK2小分子抑制
剂研究进展．中国新药杂志，2011，20(17)：1667—1672． .................
——涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测， 牵涉到结合自由能的计算。
23
5 代表性对接软件
分子对接-PPT精品
（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ：
第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型的所有 自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困难的一步。第 二步，确定一个一个类似如打分函数的目标函数。
著名的GOLD软件包括了这种算法
（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
Eili1grje1cA riaijj
Bij ribj
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（2） 基于经验的打分函数
基于经验的打分函数用多元回归的方法拟合各种物 理参数对结合自由能的贡献，如FlexX程序中采用下列函 数，所采用的方程包括，配体旋转键的个数、氢键、离 子键，疏水和芳香环的堆积作用，以及亲水作用。这 种方法能快速直接地估算结合自由能，
受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相 应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形为 这个图集的一个最大团(clique)
Dock对接程序中刚性对接的算法就是基于这种思想 Dock利用球集来表示受体活性位点和配体的形状
一系列的球集填充在受体活性位点的表面，这些球集代表 能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用自己的原子 表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点被考虑，先考虑配 体中第一个球集与活性位点的球集的匹配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配体和受体的球心与第一个点 球心的距离，第三个点又必需满足与前两个球心的距离限制， 以上过程一直进行到找不到更多匹配点为止。
分子对接的基本方法
（一） 刚性的分子对接方法
这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小 分子和蛋白质两种都保持刚性。
分子对接的原理方法及应用
分子对接的原理方法及应用分子对接是一种计算药物设计方法，用于预测和评估分子（通常是药物）与蛋白质的相互作用。
通过了解分子之间的相互作用和结合模式，可以提供药物设计的指导，从而提高药物发现和优化的效率。
本文将详细介绍分子对接的原理、方法和应用。
一、分子对接的原理分子对接的原理是基于分子之间的相互作用力，主要涉及键的形成与破裂、范德华力、静电相互作用和氢键等。
1. 键的形成与破裂：分子对接中的关键问题是理解药物与蛋白质之间的键的形成与破裂过程。
药物分子通过与蛋白质上的活性位点相互作用，形成稳定的配位键。
而非特异性的键则可以通过“握手”模型来解释。
2. 范德华力：范德华力是分子之间最常见的相互作用力之一。
药物分子与蛋白质之间的范德华力通过识别和匹配亲和力较高的非极性残基来发挥作用。
范德华力的大小与分子间的距离、体积和极性有关。
3. 静电相互作用：药物分子与蛋白质之间的静电相互作用是通过负电荷和正电荷之间的吸引力来实现的。
静电相互作用通常发生在含有电荷的氨基酸残基（如赖氨酸、组氨酸等）和带电的药物分子之间。
4. 氢键：氢键是分子对接中最重要的相互作用力之一。
氢键经常发生在药物分子和蛋白质上的氧、氮、硫等原子之间。
氢键的长度、角度和方向决定了分子之间的相对位置和结合方式。
二、分子对接的方法1. 穷尽搜索方法：穷尽搜索方法是最早的分子对接方法之一，它通过将药物分子的构象空间进行穷尽搜索，以找到与蛋白质最佳匹配的位点。
这种方法计算复杂度较高，通常通过启发式算法来减少搜索空间。
2. 蒙特卡洛方法：蒙特卡洛方法采用统计物理学的思想，通过产生一系列的随机构象来模拟药物分子与蛋白质的相互作用。
根据相互作用的能量，可以预测分子之间的最佳配位方式。
3. 分子动力学模拟：分子动力学模拟是一种基于牛顿力学的计算方法，通过对分子的运动进行迭代计算，可以模拟分子的结构、构象和动力学性质。
分子动力学模拟可以用于模拟药物分子与蛋白质之间的相互作用过程。
分子对接
大分子准备
黄嘌呤氧化酶蛋白质晶体结构下载于 RCBS蛋白质数据库，PDB代码为 3NVY。 将3NVY晶体中的水分子保留,加上氢 原子后,再采用Tripos力场分子进行 结构优化。
分子对接
选用SYBYL-X1.3软件中的surflexDock程式。 采用柔性分子对接, 所有的参数都是Surflex-Dock的设定 值如探针分子户限为0.5，探针分子 膨胀为0.0。
结果与讨论
虎杖的阿斯特酚苷是 本研究中打分函数 （12.77）得第二高的 化合物 阿斯特酚苷的冲击效 应较低,能较容易进入 XO的活性部位中。 结构有7个羟基、2个 氧分子,有较强的极性, 能与XO产生多个相互 作用
结果与讨论
另一化合物虎杖甙亦是虎杖的成分， 打分函数（11.51） 是在本研究的63种 中草药成分中排第 三位。
分子对接的重要原则
互补性：包括空间结构的互补性和电学性 质的互补性。 ——决定识别过程的选择性 预组织性：受体和底物分子在识别之前将 受体中容纳底物的环境组织的愈好，其溶 剂化能力就越低，则它们的识别效果愈佳， 形成的复合物越稳定。 ——决定识别过程的结合能力
分子对接的种类
刚体对接：指在对接过程中，研究体 系的构象不发生变化。 半柔性对接：指在对接过程中，研究 体系尤其是配体的构象允许在一定的 范围内变化。 柔性对接：指在对接过程中，研究体 系的构象基本上可以自由变化的。
结论
花旗松素-3-O-a-L-鼠李糖苷、阿斯 特酚苷和虎杖甙有最好的潜在药物特 性,可做相关的生物活体和临床研究 以了解其确切功效,有机会成为治疗 高尿酸血症和痛风的药物。
谢谢！
实验过程
小分子准备 大分子准备 分子对接 预测ADMET
小分子准备
选取5种被证实能有效抑制黄嘌呤氧 化酶的中草药中的65个活性成份进 行研究，这5种草药是肉桂、野菊花、 花曲柳、土茯苓和虎杖。 65个已知成份的分子结构于台湾中 医药资料库下载,采用chemBioOffice 2008绘制并利用MM2力场分子力学 进行结构优化以确保结构的稳定性
分子对接
2.分子对接的原理
• 2.1 分子对接的一般原理
• 分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一 放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体 化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面 角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,寻找受体小分 子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,并预测其 结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天 然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模 拟分子间作用的物分子稳定性的主要因素是疏水作用和 键合力大小。 • 而影响键合力的因素有作用位点空间位的互补、 静电相互作用和氢键等,且溶解熵对稳定受体-配体 复合物起着重要的作用。 • 所以分子对接的过程主要包括分子间的空间互补 和电学性质互补。 • 空间互补是分子间发生相互作用的基础,能量互补 是分子间保持稳定结合的基础。
• 3.3柔性对接
• 在对接过程中,配体和受体的构象是允许发生变化 的。一般用于精确考虑分子间的识别情况。 • 分子的柔性主要来自于可旋转健的旋转。这种变 化包括三个平动自由度、三个转动自由度以及配 体分子的部分二面角的变化。
4.主要分子对接软件
• 如果要进行分子对接试验,就必须先对所要对接的 分子进行结构模拟。当分子模型确立后,就可以利 用分子模拟软件在计算机上进行一系列实验。主 要软件有：
6.展望
• 分子对接方法的优势在于各种化合物数据库中的 分子均是已知化合物,且相当大一部份可以通过购 买得到或根据已知的合成路线合成,可以较快地进 行后续的药理测试。目前有许多的商用数据库,为 药物开发提供了一个比较好的工具。近年来,计算 机技术的发展、靶酶晶体结构数据和算法数量的 快速增长和商用小分子数据库的不断更新,使得分 子对接在药物设计中取得了巨大成功。
Stoddard等用二元对接方法成功地对麦芽糖和蛋白 质进行了对接。对接时,他们把配体和受体主链结 构当作刚性处理。
第十章分子对接
a. 锚优先搜寻
1) 对接锚片段 2) 加一个刚性片段，先内后外 先大后小 3）构象搜寻，得到NcNt个构象 4）根据构象能量差异按照一定 标准，选取Nc个构象 5）回到第2步，不断加锚，直到 所有的锚片段都对接过，跳过 5，得到对接构象。
b. 同时搜寻 先进行构象搜寻，然后将搜寻得到的构 象分别对接到受体的结合位点中。 根据参数设置不同，可以进行系统搜寻 或随机搜寻。
第十章 药物设计的基本方法 ——分子对接
内容
分子对接简介
分子对接法的基本原理
分子对接软件
Dock
AutoDock
CADD基于结构方法分类
10.1 引言
分子对接就是两个或多个分子之间通过 几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。 分子对接在酶学研究以及药物设计中具有 十分重要的意义。
在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分 子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的 Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互互结合， 首先就需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使 两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通 过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。 通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对 位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象 在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制 剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。
分子对接方法根据不同的简化程度可以大致分 为以下三类： （1）刚性对接；研究体系的构象不发生变化 （2）半柔性对接；研究体系尤其是配体的构象 允许在一定的范围内变化 （3）柔性对接；研究体系的构象基本上是可以 自由变化的
刚性对接适合考察比较大的体系，比如蛋白质和蛋白质以 及蛋白质和核酸之间的相互作用，他计算较为简单，原理 也相对简单，主要是考虑构象之间的契合程度。 半柔性对接适合于处理小分子和大分子之间的对接。在对 接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子则 是刚性的。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔 性的基础上，还可以保持较高的计算效率，在药物设计尤 其在基于分子数据库的虚拟筛选过程中，一般采用半柔性 的分子对接方法。 柔性对接方法一般用于精确考察分子之间的识别情况，由 于在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此柔性对接 在提高了对接准确性的同时却需要耗费较长的计算时间。
分子对接的原理,方法及应用资料
5
理论基础：
“锁和钥匙模型” “诱导契合模型”
分子对接及Autodock的使用
1
分子对接
1.概念 2.原理 3.一般过程 4.分类 5.代表性软件 6.AUTODOCK软件 7.参考文献
2
1 分子对接的概念
分子对接是通过研究配体小分子和受体
生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实 现基于结构的药物设计的一种重要方法。 整体上考虑配体与受体的结合效果，较好的 避免局部作用、整体结合欠佳的情况。
2007
参考文献：
6.YANG J M．CHEN C C．GEMDO C K：a generic evo1utiOnarv
Method for molecular docking[J】．Proteins：Structure，Function，and Bioinformatics，2000，55(2)：288．304．DOI：10．1o02／prot．20035．
30
分子对接的应用
靶标 AmpC -lactamse BCR－ABL Anthrax EF IMPDH Casein kinase II K＋ 通道 Thyroid homone receptor CDK2 靶标分类 Hydrolase Kinase Adenylyl cyclase Dehydrogrnase Kinase Ion channel Nuclear receptor Kinase 靶标结构 X-ray X-ray X-ray X-ray Homology Homology Homology X-ray 小分子库大 小 200k 200k 200k 3500k 400k 50k 250k 50k 所用方法 NWU DOCK DOCK NWU DOCK FlexX DOCK DOCK ICM LIDAEUS 抑制剂活性 M 26 25 20 30 0.08 10 0．75 2 实验数据 X-ray复合物
2.4 分子对接
O H2N S O
NH N N HN N O
小分子NU6102的结构 CDK2－NU6102的作用模式图
解决思路： 采用同源模建、分子对接、分子动力学模拟和自由能 计算来阐明配体和激酶的作用机理。
由于CDK4的三维结构还没有解析出来，所以我们通过序列联配、 同源模建的方法得到CDK4的结构，在通过分子对接的方法得到 NU6102－CDK4的复合物结构。
第一个连续构建的算法是Kuntz发展的Dock程序， 首先，一个单独的锚碎片通过手工选择对接进受体的活 性结合位点，并且考虑了氢键的作用。其次这个锚的优 势位置主要包含有有大量匹配氢键对，高打分值，和低 相似性。接着，一种回溯的算法（backtracking algorithm）用来搜索整个配体在结合位点的非重叠放置 空间，在当前位置加上一个碎片后，优化的方法用来减 少立体的张力和改善氢键的几何构型。最后的位置通过 过滤，优化和基于力场的方法来打分评价。FlexX也是一 个基于连续构建算法的对接程序
（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ： 第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型 的所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困 难的一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的 目标函数。 著名的GOLD软件包括了这种算法
（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法 分子动力学的方法 Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法 中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合 适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、 扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的 三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时， 这一步时间必须足够的长。
分子对接与药物虚拟筛选1课件
NU6102 (6-cyclohexylmethyl-2-(4’-sulfamoylanilino) purine)是第 一个基于活化状态的CDK2-cyclin A复合物结构的高效的小分子抑 制剂。实验表明NU6102对CDK2和CDK4有着不同的选择活性， 对CDK2有一个较高的亲和力Ki= 6nM，但是对CDK4的亲和力比 较低Ki = 1600nM，为了解释这种选择性差异的起源
集代表能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用 自己的原子表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点 被考虑，先考虑配体中第一个球集与活性位点的球集的匹 配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配 体和受体的球心与第一个点球心的距离，第三个点又必需 满足与前两个球心的距离限制，以上过程一直进行到找不 到更多匹配点为止。
第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”.
第二种方法把所有或一部分片段独立地放入受体的作用 位点，再重新连接至到构成一个完整的配体分子，这种 策略称为“放置&加” “place & join”
第一个连续构建的算法是Kuntz发展的Dock程序， 首先，一个单独的锚碎片通过手工选择对接进受体的活 性结合位点，并且考虑了氢键的作用。其次这个锚的优 势位置主要包含有有大量匹配氢键对，高打分值，和低 相似性。接着，一种回溯的算法（backtracking algorithm）用来搜索整个配体在结合位点的非重叠放置 空间，在当前位置加上一个碎片后，优化的方法用来减 少立体的张力和改善氢键的几何构型。最后的位置通过 过滤，优化和基于力场的方法来打分评价。FlexX也是一 个基于连续构建算法的对接程序
第十章分子对接
配体与受体的相互作用：
分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点 的位置，然后按照几何互补、能量互补、化学 环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作 用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模 式。
分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥 匙模型”，认为“锁”和“钥匙”的相识别的 首要条件是他们在空间形状上要互相匹配
10.4.1 基本原理
10.4.1.1 形状匹配 受体与配体的原子之间的距离大于其范德 华半径之和； 配体中能形成氢键的原子，都有一个受体 的氮原子或氧原子在其0.35 nm范围之内 所有的配体原子都在受体的结合位点内
Dock利用球形集合来表示受体活性位点以 及配体的形状。
对于受体，程序产生一个球集，使之 填充受体分子表面的口袋。如果配体 与受体匹配较好的话，配体的球集应 该能较好地填充受体的球集。
10.5 AutoDock
AutoDock是The Scripps Research Institute的OIson科研小组使用C语 言开发的分子对接软件包，目前最 新的版本为4.2。 AutoDock是一个软件包，其中主要 包含AutoGrid和AutoDock两个程序。 其中AutoGrid主要负责格点中相关 能量的计算，而AutoDock则负责构 象搜索及评价。
Dock采用分子力学方法，并基于Amber力 场参数。 力场中的非键作用只包含静电作用和范德 华作用，氢键作为静电作用处理。
10.4.2 柔性对接
Dock4.0之前的版本没有考虑配体的柔性。 之后的版本，增加了配体和受体的柔性， 大大改善对接结果。
确定刚性片段 考虑配体分子的柔性 柔性搜寻
10.2 分子对接法的基本原理
配体与受体的结合过程是一个很复杂的过程，涉及到配体和 受体的去溶剂化、配体和受体（主要是活性位点处的残基） 的构象变化以及配体与受体之间的相互作用。
分子对接
酶动力学实 验
Catalyst/DO CK
0.9
Unity/FlexX
酶动力学实 验
NMR,SPR,层 析
（一） 配体对CDK2，CDK4激酶选择性的研究
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinases, CDKs）是一类Ser/Thr 蛋白激酶，直接参与调控细胞分裂周期， 顾名思义，CDK只在周期蛋白Cyclin活化下才能工作. 现在已经 发现了13种CDK蛋白激酶和25种周期蛋白Cyclin，但它们具体 的生物功能还不十分明了。其中CDK2、CDK5、CDK6已经解 析出晶体结构，但CDKs的一级序列存在高的同源性，它们之间 一级序列的高同源性暗示了三维结构的相似性
(3）基于pose clustering的方法
这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种 基于模式识别的方法。
在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团，定 义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用离 散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。
三个氢键受体的作用表面
Pose clustering 算法中的作用点
2.4 分子对接
分子对接综述 分子对接的方法 对接评价 分子对接应用 Dock 操作实例
2.4.1 分子对接概述
分子对接方法在药物设计中取得巨大 的成功，已经成为基于结构药物设计的 最重要的方法之一
分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的 “锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首 要条件是空间结构的匹配
CDK2和CDK4的序列联配，序列同源性45.6%
通过分子对接得到CDK4－NU6102的作用模式
通过CDK4－NU6102复合物和CDK2－NU6102复合物结构对比， 可以很清楚地看到造成NU6102亲和力差别的主要原因是在CDK2－ NU6102复合物中，Asp86位起了一个很重要的识别作用，它与配体 的磺胺基形成了两个稳定的氢键，并且通过能量分解的方法也可以 得到导致配体活性差异主要识别基团在磺胺基
5.7分子对接基本理论
药物设计学分子对接1.基本原理aa分子对接是直接药物设计的重要方法之一，其本质是两个或多个分子之间的识别过程，涉及分子之间的空间匹配和能量匹配；最初思想起源于“锁-钥模型”（Lock-and-key theory），即一把钥匙开一把锁。
分子对接计算就是将配体小分子放置于受体的活性位点，并寻找其合理的取向和构象，使得配体和受体的形状和相互作用的匹配最佳。
对接类型方法特点计算量应用刚性对接参与对接的分子构象不发生变化，仅改变分子的空间位置与姿态简化程度最高，计算量相对较小适合于大分子之间的对接半柔性对接允许对接过程中小分子构象发生一定程度的变化，但通常会固定大分子的构象，另外小分子构象的调整也可能受到一定程度的限制，如固定某些非关键部位的键长、键角等兼顾计算量与模型的预测能力应用比较广泛柔性对接允许研究体系的构象发生自由变化计算量非常大，消耗机时很多适合精确考察分子间的识别常用于分子对接的软件包括：CDOCKER（Discovery Studio）、GOLD、AutoDock、Glide（Maestro）等CDOCKER采用半柔性的对接方法，可以产生高精度的对接结果所需功能和模块：Discovery Studio Client/Macromolecules /Small Molecules /Receptor-Ligand Interactions实验内容使用DS中CDOCKER模块将多奈哌齐药物分子对接至其作用靶标乙酰胆碱酯酶的活性口袋中，找出两者结合的最佳构象状态，并分析相互作用。
所需数据文件：晶体复合物pdb文件（1EVE.pdb）——Acetylcholinesterase + Donepezil (Aricept)配体mol2文件（Donepezil.mol2）Ref.Kryger, G. et al., Structure Fold. Des.1999,7: 297-307谢谢。
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5 代表性对接软件
名称 Flex X (Sybyl) LigandFit(Cerius2) Glide (薛定谔软件)
分子动力学的方法 Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法 中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合 适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、 扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的 三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时， 这一步时间必须足够的长。
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分子对接的主要问题
3、柔性对接：对接 过程中，研究体系的 构象是基本上可以自 由变化的。一般用于 精确考虑分子间的识 别情况，由于计算过 程中体系的构象可以 变化，所以计算破费 最大。
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分子对接的基本方法
（一） 刚性的分子对接方法
这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小 分子和蛋白质两种都保持刚性。
（1）基于最大团搜索的方法 （Clique-Search Based Approaches）
如何找到最佳的结合位置
遗传算法 模拟退火
——牵涉到优化的问题，底物分子和受体分子都是可以 自由转动和平动的，同时两个分子自身的构象也存在变 化，因此它们之间可能的结合方式是非常复杂的，常用 的有遗传算法、模拟退火以及禁忌搜索等。
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分子对接的主要问题
如何评价对接分子之间的结合强度
非键作用能 基于分子表面的溶剂化计算 半经验的自由能计算
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（二）柔性对接的方法 （1）构象的系综方法
Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列 不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象， 每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。每个 构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。
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（2）片段的方法
片断的方法是处理小分子柔性的最通用的方法，配 体分割成一些小的片断，这些片断可以认为是刚性构象 或一个小的构象系综。一般，有两种方法来处理: 第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”. 第二种方法把所有或一部分片段独立地放入受体的作用 位点，再重新连接至到构成一个完整的配体分子，这种 策略称为“放置&加” “place & join”
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（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ： 第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型 的所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困 难的一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的 目标函数。 著名的GOLD软件包括了这种算法
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（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配 问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。 如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有 效的条件下的最大匹配
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受体的活性位点
配体
Hale Waihona Puke 有效匹配的距离图集受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等， 相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形 为这个图集的一个最大团(clique)
配体
受体
复合物
受体－配体的锁和钥匙模型
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分子对接思想来源于“锁和钥匙”，但又比 “锁和钥匙”复杂得多，表现在以下方面：
1） 药物分子和靶酶分子 是柔性的，这样就要求在对 接过程中要相互适应以达到 最佳匹配 2） 分子对接不仅要满足 空间形状匹配，还要满足能 量匹配，底物分子与靶酶分 子能否结合以及结合的强度 最终取决于形成此复合物进 程的结合自由能。
分子对接的原理方法及应用优 秀课件
1 分子对接的概念
分子对接是通过研究配体小分子和受体
生物大分子的相互作用，预测其亲和力，实 现基于结构的药物设计的一种重要方法。 整体上考虑配体与受体的结合效果，较好的 避免局部作用、整体结合欠佳的情况。
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2 分子对接的原理
• 配体与受体结合时，彼此存 在静电相互作用、氢键相互 作用、范德华力相互作用和 疏水作用力。
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(3）基于pose clustering的方法
这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种 基于模式识别的方法。
在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团，定 义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用离 散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。
三个氢键受体的作用表面
Pose clustering 算法中的作用点
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4 分子对接的分类
1、刚性对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。 适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质 与核酸间的对接。
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分子对接的分类
2、半柔性对接：对接 过程中，研究体系尤其 是配体的构象允许在一 定的范围内变化。适合 处理大分子和小分子间 对接。
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分子对接的分类
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3 分子对接的一般过程
建立大量化合物的三维结构数据库 将库中的分子逐一与靶分子进行“对接” 通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔
性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作 用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中 找出与靶标分子结合的最佳分子
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（2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方 法
第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一 系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调整 配体在空间方向的参考框架。
第二部分即识别阶段，蛋白质的特征用来识别哈希 矩阵，每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中 已定义好方位的配体相匹配，具有大量匹配信息的 哈希矩阵代表着具有几个吻合特征的配体和方位
• 配体与受体结合必须满足互 相匹配原则，即配体与受体 几何形状互补匹配、静电相 互作用互补匹配、氢键相互 作用互补匹配、疏水相互作 用互补匹配。
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理论基础：
“锁和钥匙模型” “诱导契合模型”
重要原则：
互补性： 决定识别过程的选择性 预组织性： 决定识别过程的结合能力
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分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的 “锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首 要条件是空间结构的匹配 。