近两年来国内外抗病毒药研究进展及发展动态

近两年来国内外抗病毒药研究进展及发展动态

陈本川陈历胜

（抗病毒药物湖北省重点实验室）

病毒感染严重危害人体健康，近年来，随着病毒的基因组发生变异和新病毒株的出现，频频引发世界范围或局部区域的大流行，如2003年的冠状病毒变异引发的非典型性肺炎（SARS），2005年的H5NI高致病性禽流感和2009年始发于墨西哥的猪流感（后经世卫组织正名为H1N1变种）等，都给世界各国带来严重的社会问题。

1.病毒感染的危害性与治疗药物的匮缺

病毒依赖于宿主细胞（动物、植物以及真菌和细菌）的生物酶存活和复制，对人类的健康和生命造成严重危害。1966年成立的国际病毒命名委员会（ICNV），于1971年发表第一份报告，将当时确认的500多种病毒分成43个病毒属（组）。1973年该委员会更名为国际病毒分类委员会（ICTV），2005年7月发表了病毒分类第八次报告，将ICTV所确认的5450多个病毒归属为3个目、73个科、11个亚科、289个属、1950多个种。“种”作为病毒分类系统中的最小分类阶元，病毒“种”以下的血清型、基因型、毒力株、变异株和分离株的名称由国际公认的专家小组确定，ICTV不负责分类和命名。2010年6月ICTV在巴黎召开第42届执委会，将2005年以来，经ICTV第40和41届执委会讨论确认的215种新病毒分类建议，用E-mail提交ICTV全体委员表决通过，已列入ICTV正式病毒分类名录。此届执委会提议于2011年9月在日本札幌召开ICTV全体会议，将表决通过42届执委会建议编制的第九次病毒分类报告，此份报告将包含6000多个病毒，分为6个目、87个科、19个亚科、348个属、2285多个种。

在上述的病毒分类报告中，使人类致病的病毒有1200多种，若包括病毒血清型、基因型、毒力株、变异株和分离株，总数接近1万多株。而人类能通过药物能干预的病毒性疾病，只有少数几种病毒：⑴.人免疫缺陷病毒（HIV），属逆转录病毒科，有HIV-Ⅰ和HIV-Ⅱ两种亚型，是导致人类获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的原凶，其危害性最大，死亡率最高，属难治性的病毒性疾病；⑵.乙肝病毒（HBV），属嗜肝病毒科，全世界有近3.5亿病毒携带者，中国有9300万，约占26.6%，感染后极易慢性化，是导致肝硬化、肝癌的主要病原体；⑶.丙肝病毒（HCV），属黄病毒科，全世界有1.7亿病毒携带者，中国的感染率为3～4%，约有5000万感染者，受病毒感染后，患者长期转氨酶升高，极易慢性化，也是导致肝硬化、肝癌的主要病原体，每年全世界有近100万患者死于HBV和HCV引起的肝硬化和肝癌；⑷.甲型和乙型流感病毒，属正粘病毒科，病毒表面抗原极易发生变异，经常引起区域或全球性的大流行；⑸.疱疹病毒科使人体致病的有8种病毒，是常见多发病，其中，E-B病毒是引起鼻咽癌的主要病原体，巨细胞病毒（CMV）对免疫缺陷病人或免疫功能低下的的患者是致命性的病原体；

⑹.人乳头瘤状病毒（HPV），属乳头瘤病毒科，是引起人体生殖器和肛周疣的病原体，也是妇女乳腺癌和宫颈癌的致癌病毒。

抗病毒药物不能直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。在病毒侵入人体后，机体的免疫系统将对病毒感染产生免疫应答，若病毒繁殖的数量和引起组织损伤超过某一限度，将发生疾病。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统能抵御病毒的侵袭，修复被破坏的组织，或者缓和病情，使之不出现临床症状；病毒感染引起的疾病应尽可能在发病早期治疗，才能取得较

好的疗效。至今，许多病毒性传染疾病如脊髓灰质炎、狂犬病、基孔肯雅热(CHIKV)、白蛉热、肾综合症出血热、埃博拉出血热和细小RNA病毒科肠道病毒引发的手足口病等是流行范围广，病情危急，病死率很高，危害性极大的传染性疾病，目前还没有抗病毒治疗药物，必须事先用疫苗或抗病毒血清（抗体）预防，一旦错过防疫期，后果十分严重。

2.近两年国内外首次批准上市的抗病毒新药

2.1 国外批准上市新药：自2009年1月至2011年5月底，国外首次批准上市的抗病毒新药有5个品种：流感病毒神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦水合物（peramivir hydrate，Promise®，日本，2010.01.20）和拉尼米韦辛酸酯（laninamivir octanoate hydrate，Ramvocid®，日本，2010.10.19），抗丙肝病毒NS3/NS4A蛋白酶抑制剂药波西普韦（boceprevir，Victrelis®，美国，2011.05.13）和替拉普韦（telaprevir，Incivek®，美国，2011.05.23），HIV 非核苷类逆转录酶抑制剂利匹韦林（rilpivirine，Edurant®，美国，

2011.05.20）；此外，还批准2个新制剂：奈韦拉平缓释片（nevirapine ，Viramune ®XR 美国。2011.03.25）和抗疱疹病毒药阿昔洛韦复方制剂（acyclovir+hydrocortisone ，美国，2009-07-11）等。

2.2我国首次获得生产批准文号的品种；自2009年1月至2011年5月底，除抗流感病毒药扎那米韦及其吸入粉雾剂是引进品种外，其余都是仿制药物（不计外资企业）：有抗乙肝病毒药拉米夫定（2010-06-

12）恩替卡韦及其胶囊（2009-03-23）和分散片（2010-02-10）；抗疱疹病毒药泛昔洛韦分散片（2009-01-04）、更昔洛韦片剂（2010-03-15）和眼膏（2009-05-19）；抗HIV复方制剂齐多拉米双夫定片（2011-03- 04）

3.抗病毒研究现状

3.1国外批准上市新药：自1963年6月28日美国FDA首次批准碘苷治疗单纯疱疹病毒（HSV）角膜炎以来，至2011年5月底，全世界累计批准66个抗病毒药物；其中广谱抗病毒药1个；抗人免疫缺陷病毒(HIV)药26个及5个HIV

核苷、核苷酸逆转录酶抑制剂的复方制剂；抗呼吸道病毒药7个；抗乙型肝炎病毒药5个，另有2个由抗HIV 逆转录抑制剂扩大适应症，用于治疗乙肝病毒感染；抗疱疹病毒药20个，其中，不包括中国自主研制的4个品种；抗人乳头瘤状病毒药3个；抗丙型肝炎病毒药2个，必需与广谱抗病毒药利巴韦林和5

种重组基因干扰素联用进行治疗；其他类别2个。因毒性太大，疗效不佳已撤出市场有4个品种：抗疱疹病毒1个（索利夫定）、抗HIV药1个（扎西他滨），其它抗病毒药2个（广谱抗病毒药盐酸吗啉呱和预防天花的美替沙腙）；此外，有8个抗疱疹病毒药仅限于局部用药，已处于停产或年产不足5kg。

3.2美国药典收载的抗病毒药：2011年USP34/NF29及2011年第一补编共收载25个抗病毒药;其中，广谱抗病毒药 1个品种，为利巴韦林及其片剂和吸入溶液剂。抗疱疹病毒疱疹病毒药9个品种：为碘苷及其滴眼液和眼膏；阿昔洛韦及其胶囊、片剂、口服混悬液、软膏和注射用粉针剂；更昔洛韦及其注射用粉针剂和口服混悬液；阿糖腺苷及其眼膏；盐酸伐昔洛韦及其片剂；盐酸缬更昔洛韦及其片剂；曲氟尿苷和膦甲酸钠原料药。抗呼吸道病毒药3个品种:盐酸金刚烷胺及其胶囊和口服液；盐酸金刚乙胺及其片剂;磷酸奥司韦及其胶囊。抗HIV药12个品种及1个复方制剂：硫酸阿巴卡韦及其片剂和口服液；齐多夫