第七章 胆碱1总结

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明
+N
O
r B . 3
H C N
Neostigmine Bromide
O
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 ¾性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
N A C h E -S e r-O H + O O N+ . B rN O O Ser AChE + HO N+ . B r-
M3
M4 M5 N N1 N2
腺体和平滑肌 大脑 神经节 神经肌肉接头
治疗高血压 松弛骨骼肌
M-胆碱受体
*毒蕈碱型受体 -对毒蕈碱（Muscarine）较敏感 *位于副交感神经节后纤维所支配的 效应器细胞膜上
胆碱受体分类
N-胆碱受体
*烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感 *位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上
¾ 用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及 尿潴留等 2.副作用可用阿托品对抗
C C 3 3H H
3 H C
C
H 2O
A C h E -S e r-O H
3 H C
O + N OH
•溴新斯的明 （neostigmine） 特点： 1．口服吸收少； 2．不易入脑，CNS作用不明显； 3．滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。 4．毒性低，全身应用广。
M胆碱受体阻断剂
合成类 N1胆碱受体阻断剂
N2胆碱受体阻断剂
M胆碱受体阻断剂 硫酸阿托品
颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子） (Hyoscyamus niger) 历史悠久的药物
历史
分离
1831
阐明结构
1880
莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸) 一个手性中心，S(-)毒性和活 性都大，临床用(+)，旋光度 不得超过0.4.
H
C 3
多萘培齐
O
乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症
N
O
3 H C
H C O
3
溴吡斯的明
化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-1-甲基吡啶 用途：抗胆碱酯酶药。
不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
z
有机磷酯类衍生物为不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂， 与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水 解，时间稍长可发生一种称为“老化”过程，酶活性 难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生 一系列中毒症状，此类药物多用作农药杀虫剂，其 中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒 性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。
氢溴酸加兰他敏
H O
H O
r B H . N 3 H C
1. 2. 3.
胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌 肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑 型麻痹。
H
O C 3
石杉碱甲
HN
2 H N O
可逆性胆碱酯酶抑制剂，重症肌无 力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性 或早老性记忆障碍。
第二节
抗胆碱药
胆碱受体拮抗剂能与胆碱受体结合但无内在活性， 因而抑制了ACh或拟胆碱药与受体结合，产生抗 胆碱作用，因此也称抗胆碱药。 按照对M和N胆碱受体选择性不同，可分为M胆碱 受体拮抗剂和N胆碱受体拮抗剂。
第 2 节
抗胆碱药
莨菪生物碱 阿托品 山莨宕碱 东莨菪碱 丁溴东莨菪碱 溴丙胺太林 美卡拉明 六甲溴铵 中枢 外周 去极化型 非去极化型 氯唑沙宗 氯化琥珀胆碱 苯磺酸阿曲库铵 泮库溴铵
莨菪醇(托品) 有3个手性中心，内 消旋不产生旋光性
酯 键 pH3.5-4.0稳定，碱 性下分解成莨菪 醇和消旋莨菪酸
N
CH3
1 2 6 5 4
H OH . H2SO4 . H2O
3 O
O
*
2
叔 胺 碱性较强，pKa为9.8 ，水溶液可使酚酞呈 红色
用 途 对于M1和M2受体均有 作用，用作解痉，散 瞳和有机磷中毒的解 救等。毒性大。
毒扁豆碱——毒扁豆中提取
z z z z z
生物碱 甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构。 性质不稳定。 对其结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药，用 于临床的有溴新斯的明，溴吡斯的明。 氢溴酸加兰他敏为一种生物碱，作用均与新斯 的明类似。加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗 胆碱酯酶药，目前正研究用于治疗老年性痴 呆。
对ACh结构中乙酰氧基的修饰
当乙酰基被丙酰基等高级同系物 取代时，活性下降，如被芳环等 取代时则转变为抗胆碱作用。 将ACh分子结构中的乙酰基修饰 为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基 胆碱称为卡巴胆碱作用强且较持 久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳 定，可以口服，具有M样和N样 作用，选择性差，毒副反应较 大，临床仅用于治疗青光眼
乙酰胆碱的结构修饰
O N(CH3)3
O O
N+
H3C
O
乙酰氧基
亚乙基桥
季胺盐
季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关
三乙基：则呈现抗胆碱作用
亚乙基桥： “五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之 间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C －N），才能获得最大拟胆碱活性 乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低
特点
1.机制：（-）胆碱酯酶 表现M样、N样症状 2. 眼 ：主治急性闭角型青光眼 作用强、久， 毒性大，不宜长期使用。 3.中枢：易入脑，CNS作用明显 中药麻醉催醒 洋金花（-）中枢MR，出现麻醉作用
毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较
毛果芸香碱 作用机制 起效 维持时间 不良反应 （+）MR 慢（30min） 短（4-8h） 少，刺激弱 毒扁豆碱 （-）AchE 快（5min） 长（1-2天） 多，刺激强
乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser O H 酯结合位点 Glu 离子结合位点
离子结合位点
-O
O His d+
+
N
O
O d-
H N N
水解反应
AChE Ser OH + N+ O O N+ OH O Ser AChE + O N+ O HO O Ser AChE
A
O AChE Ser OH + OH
O O
O O
H
O
H 3C
O
O ONa HO
epimerization
H 3C N N H 3C
H 3C N H 3C
NaOH
N
N N H3C
O
OR O R`
¾用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
H 3C N N H 3C
胆碱酯酶抑制剂
抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 –延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药 –治疗重症肌无力和青光眼 –新近用于抗老年性痴呆
第七章 拟胆碱药与抗胆碱药
药效机理
传 出 神 经 植物神经系统 （自主神经系统）
交感神经
副交感神经
运动神经系统
O N(CH 3)3 H 3C O
乙酰胆碱Ach
传出神经系统
z
z z
z
植物神经系统主要支配心肌、平滑肌和腺体等效 应器。 运动神经系统主要支配骨骼肌。 当机体的胆碱能神经兴奋时，胆碱能神经冲动到 神经末梢，释放出神经递质——乙酰胆碱Ach， 与效应器上的受体结合，产生生理效应。 然后，乙酰胆碱被乙酰胆碱酯酶水解失活。
抗胆碱药
z
定义：是一类能阻断乙酰胆碱(Ach)与胆 碱受体结合，从而拮抗乙酰胆碱和拟胆碱 药作用的药物，其作用相当于胆碱能神经 的功能被抑制。
M、N受体激动药
乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) 由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床 实用价值。主要作为药理学研究的工具药。 药理作用:M样作用:心(-),平滑肌(+),腺体 N样作用: 骨骼肌(+)
z
如果在卡巴胆碱结构中引入-甲基得氯化氨甲酰-甲基胆碱，称为氯贝胆碱，为M胆碱受体激动剂, 几无N样作用，S-(+)-异构体活性显著大于R-(-)异构体，临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。
胆碱受体激动剂 氯贝胆碱
O H 2N O CH 3 N(CH3)3
结构和化学名
氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托品酸
氢溴酸东莨菪碱
性质：具左旋光性，遇稀碱易发生 外消旋化反应。 M胆碱受体拮抗剂。 中枢作用强于阿托品。
乙酰胆碱的合成和代谢
HO
COOH NH2 N+
1
Serine decarboxylase HO Choline acetyltransferase O
NH2
2
Choline N-methyltransferase
Receptor E
3
HO
AChE
O Acetylcholine
N+
1. 丝氨酸脱羧酶； 2. 胆碱N-甲基转移酶； 3. 胆碱乙酰基转移酶
用途
拟胆碱药物的构效关系
常见的胆碱受体激动剂
毛果芸香碱
卡巴胆碱
毒蕈碱
醋克利定
M受体激动药
•毛果芸香碱
（pilocarpine） 又名匹鲁卡品 为从南美洲灌木 pilocarpus植物叶子 中提取的生物碱.
C N
3 H C
硝酸毛果云香碱
H N
3
H *
3 O N H .
*
¾性质： 1．两个手性碳原子，3S－cis 2．酯键：水解和差向异构，失活 3. N1：12.57； N3：7.15
3-氢被羟基取代后称为托品(Tropine, 莨菪 醇)，有两种稳定的构象。结构中1、3和5位为 手性碳原子
硫酸阿托品(Atropine Sulfate)
硫酸阿托品
z
z
化学名：α-(羟甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环 [3．2．1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物 性质： （1）阿托品碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶 液呈中性。 （2）稳定性：
受体 M M1
分布 大脑皮质、海马、纹状 体、周围神经节和分泌腺 体
生理功能 与传递神经元的兴 奋冲动有关、调节 大脑的各种功能， 并调节汗腺和消化 腺体的分泌 引起心肌收缩力减 弱、心率降低、传 导减慢 血管平滑肌舒张、 胃肠道和膀胱平滑 肌收缩、括约肌松 弛、瞳孔缩小、腺 体分泌增加 抑制钙离子通道 孤儿受体 释放乙酰胆碱
激动剂药物作 用 治疗早老性痴 呆
拮抗剂药物作用 治疗消化道溃疡
M2
中枢神经系统较低脑区和 心脏等周围效应器组织 腺体和平滑肌
有可能用于治 疗冠心病和心 动过速 治疗痉挛性血 管病、手术后 腹气胀、尿潴 溜 缺乏特异性配基 缺乏特异性配基 治疗早老性痴呆
治疗心动徐缓性 心率失常 治疗慢性阻塞性 呼吸道疾病、尿 失禁
Ser
O P (OR)2
HO PAM
O
AchE
Ser
OH
+
MAP
O P (OR)2
• 毒扁豆碱（physostigmine）
又名依色林(eserine) 历史：从热带西部非洲产的一种多年生 植物毒扁豆树的成熟干燥的种子加拉巴 豆（ calabaar ） 或裁判豆（ ordeal ） 中 提取的一种生物碱。非洲西部当地部落 曾一度将加拉巴豆，也称 “ 以色素果”作 为“裁判毒”，用于对巫术的审判。
CH3
H
S（+）＞R（-）
H
N(CH3)3
H3C
N(CH3)3 O
性 质
O H2 N O
H2N
O
对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系 统的作用几乎无影响
氯贝胆碱
作 用
M胆碱受体激动剂 –对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 –对心血管系统几无影响 作用较乙酰胆碱长 –不易被胆碱酯酶水解
胃肠道或膀胱功能异常 –手术后腹气胀 –尿潴留 –其他原因
B
O
AchE
Ser O
P OR OR
O
酶的复活
O
可逆性抑制剂
AchE
S er O
P O OR
AchE
Ser
O P O
O
不可逆性抑制剂
酶的老化
易逆性胆碱酯酶抑制剂：新斯的明 难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷
乙酰胆碱酯酶复活剂
N N CH3 OHI
碘解磷定
O
Βιβλιοθήκη Baidu
O
AchE
Ser
O P OR
OR
+
HO
PAM
AchE
第一节
z
拟胆碱药（Cholinergic
完全拟胆碱药
Agents）
胆碱受体激动剂
M胆碱受体激动剂 N胆碱受体激动剂
O
z
胆碱酯酶抑制剂
N CH3
OCH3
Arecoline
胆碱受体激动药是一类作用与乙酰胆碱 相似的药物。根据它们作用方式的不同可分 为两类： 一类直接激动胆碱受体,如毛果芸香碱 另一类是抗胆碱酯酶药，如新斯的明等。
对ACh分子结构中亚乙基链的修饰
z
z
亚乙基桥链上的氢原子若被 大于甲基的基团取代时活性 下降，若甲基取代在季氨氮 原子的α位时，N样作用强于 M样作用，但二者作用均小于 乙酰胆碱，无临床应用价值 若甲基取代在氮原子的β 位，称为氯醋甲胆碱,由于甲 基的空间位阻作用，体内被 胆碱酯酶水解速率慢，作用 时间延长，其S-(+)对映体M 样作用与乙酰胆碱相当，N样 作用大大减弱，临床上主要 用于房性心动过速。