依折麦布作用机制及药理学概述解读 PPT
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依折麦布的研究 ppt课件
研究全称 研究药物 研究人群 主要终点 研究疗程
依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症(Ezetimibe aNd
simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression )
依折麦布 10 mg/天 + 辛伐他汀 80 mg/天 vs. 辛伐他汀 80 mg/天 + 安慰剂
Apo A1
自基线变化率
辛伐他汀80 -31.9±0.8 -39.1±0.9
依折麦布/辛伐他汀10/80 -45.3±0.8 -55.6±0.9
-23.2
-29.8
7.8±0.9 -33.1±0.9 6.9±0.8
10.2±1.0 -46.7±0.9 6.3±0.8
P值 <0.01 <0.01 <0.01
19
SEAS观察结果引发的思考
降脂治疗会不会增加 癌症发生和死亡风险？
ppt课件
20
他汀荟萃分析癌症发生的相对风险
ppt课件
21
Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66.
荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生 的相对风险未随时间而增加
ppt课件
22
Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66.
联合治疗组 10/40 mg 914 836
对照组
895 814
732 635 55 725 611 58
ppt课件
16
Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356
SEAS 次要终点: 缺血性心血管事件
胆固醇吸收剂依折麦布
依折麦布简介
依折麦布为选择性的胆固醇吸收抑制剂。
其药理作用是附着于小肠绒毛刷状缘，选择性抑制小肠中胆固醇和相关植物固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏的转运，降低肝脏中胆固醇贮量，增加血液中胆固醇的清除。
依折麦布是第一个也是唯一一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂。
2013版选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识中介绍，依折麦布可使小肠吸收胆固醇量降低50％以上，与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17％-23％，使TC水平降低15％以上。
此外，依折麦布还可对载脂蛋白B、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）以及C反应蛋白产生有益影响。
虽然该药降胆固醇作用稍弱于他汀类药物（20％-40％），但具有良好安全性和耐受性，可在临床上推广应用。
现有资料显示，依折麦布在降低LDL-C效果仅次于他汀类药物，可单独或联合用于以胆固醇升高为主的患者，特别适合作为不能耐受他汀治疗者的替代。
由于依折麦布与他汀作用机制互补，二者联合应用降胆固醇作用显著增强，并可对TG与HDL-C等血脂参数产生有益作用，而且可能减少临床终点事件。
依折麦布
肠道内胆固醇的吸收过程
饮食胆固醇
300–700 mg
胆汁中的胆固醇
1000 mg
肠粘膜细胞内
肠腔中的胆固醇
ACAT抑制剂
酯化胆固醇 胆汁酸
树脂类： 胆汁酸螯合剂
胆固醇
乳糜微粒
胆固醇微团
植物固醇
胆固醇转运蛋白
NPC1L1（胆固醇 转运蛋白）抑制剂
ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138–2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1150; Davis JP et al Genomics 2000;65:137–145.
LDL
Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-239
降胆固醇有效降低冠心病风险
依折麦布作用机制及药理学概述解读共33页
依折麦布作用机制及药理学概述解读
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
Hale Waihona Puke
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
Hale Waihona Puke
3_依折麦布-选择性胆固醇吸收抑制剂_20101118
tmax (hr) 1.48 （28） Cmax (ng/mL) 72.3 （38） AUCo-t (ng· hr/mL) 333 （40）
36
48 (小时)
总依折麦布
tmax (hr) Cmax (ng/mL) 78.1 （36） AUCo-t (ng· hr/mL) 389 （34）
1.48 （28）
对 象：健康成人男性9例 方 法：益适纯 20mg，每天一次空腹反复口服给药14天，探讨药代动力学。
依折麦布的选择性吸收抑制
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
对照组 依折麦布(0.3 mg/kg) 依折麦布(10 mg/kg)
*P < 0.001
吸收率 (% of control)
• •
胆固醇 肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞
• •
胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理
照片提供者 Harry R. Davis, PhD.
大鼠口服同位素标记依折麦布后 全身放射自显影影像
胃 肝脏 胃 肝脏
0.5 h 胃和部分 小肠
精囊腺
小肠
肝脏
食管
小肠Байду номын сангаас
胃
食管
8h 小肠和 肝
小肠 肾脏
肝脏 肝脏
膀胱
小肠
4h 小肠和 肝脏
小肠
肝脏
胃
小肠
24 h 小肠
胃 粪便 （结肠中）
小肠
小肠
依折麦布阻断胆固醇吸收
他汀
胆汁 胆固醇 (~1000 mg/天)
肝脏
合成*
(~800 mg/天)
饮食 胆固醇
(~300–700 mg/天)
36
48 (小时)
总依折麦布
tmax (hr) Cmax (ng/mL) 78.1 （36） AUCo-t (ng· hr/mL) 389 （34）
1.48 （28）
对 象：健康成人男性9例 方 法：益适纯 20mg，每天一次空腹反复口服给药14天，探讨药代动力学。
依折麦布的选择性吸收抑制
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
对照组 依折麦布(0.3 mg/kg) 依折麦布(10 mg/kg)
*P < 0.001
吸收率 (% of control)
• •
胆固醇 肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞
• •
胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理
照片提供者 Harry R. Davis, PhD.
大鼠口服同位素标记依折麦布后 全身放射自显影影像
胃 肝脏 胃 肝脏
0.5 h 胃和部分 小肠
精囊腺
小肠
肝脏
食管
小肠Байду номын сангаас
胃
食管
8h 小肠和 肝
小肠 肾脏
肝脏 肝脏
膀胱
小肠
4h 小肠和 肝脏
小肠
肝脏
胃
小肠
24 h 小肠
胃 粪便 （结肠中）
小肠
小肠
依折麦布阻断胆固醇吸收
他汀
胆汁 胆固醇 (~1000 mg/天)
肝脏
合成*
(~800 mg/天)
饮食 胆固醇
(~300–700 mg/天)
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依折麦布 OH
SCH 58235
N
F
O
~4%
OH 大部分
SCH 60663 OH
葡萄糖醛酸化
UGT1A1, UGT1A3 and UGT2B15
<1% F
N
F
O
SCH 488128
OGluc
OGluc
F OH
SCH 57871 O
F
OH
N
F
O
F
SCH 57871 Glucoronide
N O
F
F
OH
60
60
完全素食者
Mean = -58% LDL-C = -17.3%
F r ac t i on a l Ch o l es t e r o l Abs o r p t i on (%)
40
40
20
20
0
0
Sudhop et al. Circ. 106:1943, 2002
Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006
联合应用的新途径 利用降脂药物机制上的互补，寻求降脂治疗的新策略
他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望进一步提高LDL-C治疗达标率
胆固醇吸收抑制剂———依折麦布
Slide 6
依折麦布药物结构及药理学特点
• 结构 • 代谢 • 吸收/分布/清除 • 药代动力学 • 药物相互作用 • 特殊人群
Slide 7
依折麦布在体内主要通过葡萄糖醛酸化代谢
Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85
Slide 12
依折麦布独特的药物作用机理
同位素标记的 依折麦布局限 在小肠刷状缘
胆固醇
肠内腔
刷状缘 肠上皮细胞
胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理
照片提供者 Harry R. Davis, PhD.
• 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此 通过NPC1L1抑制胆固醇吸收
胆囊
非葡萄糖醛酸代谢产 物经粪便排泄
Slide 11
依折麦布经肠肝循环，反复作用于小肠靶点
Population PK模型显示依折麦布的血药浓度曲线具有多峰值的特点，且峰值出 现的时间与胆汁分泌的生理节律基本一致，符合肠肝循环的特点
Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (broken line), and model-estimated median concentration values (solid line).
Clin Pharmacol Ther 2000; 67(2): 152
Slide 20
依折麦布无 CYP 450 药物相互作用
降脂类药物
常用心血管药物
常用其他药物
阿托伐他汀 (立普妥) 洛伐他汀 (美降脂) 辛伐他汀 (舒降之) 普伐他汀 瑞舒伐他汀（可定） 非诺贝特
Expert Opin 5th ed. New
Investig Drugs. 2002;11:1587–1604；Hopfer York: Wiley-Liss, 2002:1082–1115.
U.
In:
Devlin
TM,
ed.
Slide 5
提高降胆固醇治疗达标率的可能途径
除了抑制胆固醇的合成，抑制胆固醇的肠道吸收是达到更有效降低LDL-C 的另一种重要途径
Br J Pharmacol 2000; 129 (8): 1748-54
Slide 14
在NPC1L1 (–/–) 及(+/+)的小鼠中依折麦布对胆固 醇吸收的作用
% 胆固醇吸收
60
50
40 –69%
30
20
*
*
*
10
0
+/+
+/–
–/–
*p<0.001 vs. +/+ and +/– +/+=野生型小鼠; +/–=杂合子小鼠; –/–=NPC1L1 缺失小鼠 Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:1201–1204.
22.7%
依折麦布
Adapted from Sudhop T et al Circulation 2002;106:1943–1948.
Slide 17
依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收，且不 受饮食摄入胆固醇量的影响
轻度高胆固醇血症
80
Mean = -54% 80
LDL-C = - 20.4%
20mg Ezetimibe Placebo
0.79
0.69
865
823
9.15
9.44
5.17
5.47
84.7
85.8
14694
15722
P-Value 0.52 0.23 0.88 0.51 0.67 0.27
In a 2-way crossover study we evaluated the drug interaction potential of S by assessing its effect on specific CYP450 drug metabolizing enzymes and N-acetyltransferase (N-acet). Placebo or 20 mg S was given orally daily for 8 days to 12 adult male subjects with probe substrates
Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2286–2298；Shepherd J.
Eur Heart J Textbook of
Suppl. 2001;3（suppl E）:E2–E5；Bays H. Biochemistry with Clinical Correlations.
Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437
Slide 19
依折麦布对常见的CYP450代谢酶无影响
Enzyme 1A2 2C8/9 2D6 3A4 (total) 3A4 (hepatic) N-acct
引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163–170,205–228；Glew RH. In: Devlin
TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728–777；Rader DJ, Hobbs HH. In:
乙炔基雌 二醇
Vit A
van Heek et al. Br J Pharmacol. 2001;134:409.
VitHale Waihona Puke D 牛磺胆酸Slide 16
% 第2周时胆固醇吸收
依折麦布对胆固醇吸收的作用
80
70
60
50 49.8%
40
30
20
个体吸收率
10
平均吸收率
0
安慰剂
依折麦布减少54%的胆固 醇吸收
肝脏合成*
1000 mg/天
他汀类抑制合成
依折麦布抑制吸收
胆内胆固醇
~1000 mg/天
饮食胆固醇
~300 mg/天–700 mg/天
占2/3
占1/3
肝外组织
肠道吸收的胆固醇有：吸收
• 饮食摄入的 (1/3)， • 由肝脏分泌经胆汁排入肠道的 (2/3)
小肠
数字（mg/天）反映了典型的西式饮食
排泄
*和肝外组织
依折麦布作用机制及药理学概述
背景
在过去的20年里，减少低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾 病预防治疗的基石之一。
使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患 者心血管事件的风险 。
新的循证医学证据推动指南中推荐的LDL-C目标值越来 越低，然而全世界范围内的达标率不容乐观
Slide 2
他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限
Determination of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in the bile duct-cannulated rat. Inhibition
of 14C-cholesterol appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal delivery of control bile (control) or
• 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收 的 54%
• 导致:
– 减少肠内胆固醇向肝脏输送 – 减少肝脏胆固醇储存，并增
加血液内的胆固醇清除
• 原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制 胆固醇吸收
• 代谢物比原药能更有效抑制胆固醇 吸收
Slide 13
依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸 收的抑制作用更强
Slide 9
依折麦布在体内的代谢途径 – 葡萄糖醛酸化