(优质课件)GLP-1及利拉鲁肽整体介绍

• 其作用是通过特异受体介导的
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu
Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
11
GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用
β
胰腺
5
2型糖尿病中肠促胰素作用减弱
正常人
80
60
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
80
60
2型糖尿病患者
胰岛素 (mU/L)
40
20 * * * * * * *
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
40 *
** 20
0 0 30 60 90 120 150 180 时间 (min)
- 利拉鲁肽的临床特点 - 利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较
3
肠促胰素(incretin)的发现
• 1932年，拉贝尔（La Barre）：
– 肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素 (incretins)。
• 1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：
GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性
注射 PBO GLP-1
15
10
* *
*
5
** **
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
注射 PBO
GLP-1 300
注射 PBO GLP-1
20
200
100
******* *
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
10
* * **
GLP-1类似物
——应对2型糖尿病治疗面对的挑战
1
理2型想糖的尿治病疗的药治物疗应面从临多多方方面面干的预挑2战型糖尿病
碳水化合物 代谢参数
糖尿病诊断
葡萄糖
低血糖 需要药物治疗
β细胞功能
心血管风险
有更有效的解决办法体吗重 ？ 糖尿病并发症
2型糖尿病进展的 附加因素
糖尿病前期
糖尿病
时间
主要内容
GLP-1的发现及生理作用 利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物
0 -30 0 60 120 180 240
时间 (分)
Mean (SE); *p<0.05; 2型糖尿病患者(n=10)
安慰剂 人GLP-1
SNliaduecNko.et13al.•Dia•betologia 1993;36:741–46
由于半衰期短，人GLP-1临床价值十分有限
DPP-4 水解失活
系统及心脏等 • 其作用是通过特异受体介导的
–葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP：glucosedependent insulinotropic polypeptide )
• 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的
• 作用部位：主要作用于胰腺 β 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经 前体细胞及成骨细胞等
*与口服后的相应值相比p≤.05 NSaluidcekNMoA. 6, e•t al•. Diabetologia. 1986;29:46-52.
肠促胰素：GLP-1 及 GIP
–胰高糖素样肽1 (GLP-1：Glucagon-like peptide-1 )
• 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 • 作用于体内多个部位: 胰腺 β 细胞和 α 细胞、胃肠道、中枢神经
进餐
时间（min）
GLP-1与GIP
• T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP； • GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强； • T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌
10
GLP-1更有研发价值
一种由31个氨基酸组成的肽链 由胃肠道L-细胞分泌 通过进食反应分泌
(直接腔内刺激和间接神经刺激)
– 发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation） ： 肠促胰素效应（Incretin Effect ）
4
肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要
血浆葡萄糖(mmol/L) 胰岛素 (mU/L)
血浆葡萄糖 15 10
5
胰岛80
40
静脉注射GLP-1 (15 nmol/L)
1000
健康个体(n=6) 2型糖尿病患者(n=6)
有效GLP-1 (pmol/L)
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
7
9
Val 500
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu
7
GLP-1与GIP的生理作用不尽相同
神经保护 食欲
心脏保护 心输出量
胃排空
胰高血糖素分泌 胰岛素分泌 胰岛素合成 β 细胞增殖 β 细胞凋亡
葡萄糖生成
骨质生成
脂肪生成
葡萄糖利用
8
T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为 GLP-1分泌受损而非GIP
进餐
时间（min）
Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001) Slide No. 9 • •
肠促胰素 效应
90
20
0 –10 –5
60
120
时间 (分)
0 180
口服葡萄糖负荷(50g)
0
–10 –5
60
120
180
时间 (分)
静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线）
• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)
葡萄糖依赖胰岛素分泌
胰岛素合成 葡萄糖依赖胰高糖素分泌
Intestine
肝脏
葡萄糖输出
大脑
饱腹感
胃
胃排空
心脏
心脏保护 心功能
ASdliadpeteNdo.f1ro2m• Ba•ggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57
葡萄糖 (mmol/L) 胰岛素 (pmol/L) 胰高糖素 (pmol/L)