类风湿关节炎发病机制

类风湿关节炎发病机制

摘要：类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以进行性关节损害为特征的慢性炎症性自身免疫疾病[1]。目前认为RA可能是由于现在尚未知的某种抗原对具有敏感性的某些遗传背景的人产生刺激后，发生免疫反应所引起的一个与环境、免疫细胞及因子、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。

关键词：类风湿关节炎作用机制免疫细胞细胞因子

1 免疫细胞

RA的发病与免疫系统有密切关系。免疫系统的主要功能是甄别外来物质并将之清除，在细胞免疫中，巨噬细胞识别外来组织，细胞或抗原等物质，经处理后传递给T细胞，T细胞激活后产生细胞因子，并聚集其他炎症细胞(包括其他T 细胞和巨噬细胞)产生更多细胞因子，大量巨噬细胞被激活并且释放了白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，致使软骨细胞和滑膜细胞释出细胞毒素，造成关节及其周围正常细胞和组织伤害，滑膜增生，骨和软骨受损。T细胞还可激活体液免疫中的B细胞，使之产生抗体，联合补体在炎症部位吸引多形核白细胞，后者释放细胞因子和自由氧残基造成细胞损害。

1.1 T细胞

RA主要发病机制是T细胞介导的免疫反应异常，成熟的T细胞按其免疫效应功能，可分为CD4辅助性T细胞（CD4 T细胞），CD8杀伤性T细胞（CD8 CTL细胞）和CD4-CD25调节性T细胞（Tr细胞）。T细胞主要是通过细胞相互作用和其分泌的细胞因子在RA致病中扮演不同的角色。

1.1.1 CD4 T细胞

CD4 T细胞基本价值在于引起，控制盒驱动免疫应答。CD4 T细胞一旦被激活就分化成为各种专一效应细胞，根据特殊的细胞因子分泌模式以及伴随产生的效应功能，初始CD4 T细胞可分化为TH1，TH2，TH3三类效应TH细胞。TH1/TH2的比值对RA影响很大。

1.1.2 CD8 T细胞

RA的产生和最初产生的TNF-α有关。活化了的CD8 T细胞会产生高水平的

TNF等，这些细胞因子在自身免疫疾病中会加剧病理性免疫应答的反应，直接或间接造成靶细胞的破坏，引起持续性炎症[2]。

1.1.3 Tr细胞

调节性T细胞（Tr）不仅在自身耐受的获得和维持及自身免疫的防御中起重要作用，在肿瘤、移植耐受甚至是病原体感染等免疫反应调节中也扮演重要角色。近年有研究提示Tr细胞数量和/或功能的异常可能是RA自身免疫异常发生发展的重要原因。

Tr细胞作用方式是以细胞与细胞接触而发挥其免疫抑制作用，具有免疫无能性和免疫抑制性。Tr细胞活化后能抑制CD4和CD8 T细胞的活化和增殖，但是在活动期RA患者中控制促症反应细胞因子的产生方面能力明显降低，其原因可能是活动期RA患者CD4-CD25 T细胞缺乏向效应性T细胞传递抑制信号的能力，因而不能有效的抑制T细胞产生炎症细胞因子。在RA患者体内，由于调节性T 细胞的功能受到严重削弱，从而发生由TH1细胞驱动的有害的自身免疫应答，最终导致慢性炎症。

IFN-α可增强IL-10诱导产生Tr细胞的能力。另外，抗原与CD2共刺激，可通过IL-10非依赖途径诱导产生抗原特异性Tr细胞，产生大量IL-10，并具备调节功能。Tr细胞可产生高水平的IL-10，中等量的TGF-β、IFN-γ和IL-5，少量的IL-2，不产生IL-4。Tr细胞的免疫抑制功能主要依赖于其所产生的具有免疫调节功能的细胞因子，如IL-10和TGF-β。

1.2 B细胞

细胞间的相互作用使B细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子)[3]。

BF主要是IgM同型抗体，对免疫球蛋白Fc段有特异性，它能激活补体，导致炎症细胞被活化，吞噬免疫复合物，释放蛋白水解酶，引起组织破坏。

1.3 巨噬细胞

巨噬细胞是专职抗原递呈细胞，可通过其共刺激分子活化T细胞。巨噬细胞在许多炎症反应中起重要作用，其数量与RA疾病症状和关节损害有很强关联[4]。巨噬细胞大量存在于炎症关节的滑膜和软骨血管中，RA中巨噬细胞数量增加可

能是由于缺乏凋亡。其机制可能是RA滑液中巨噬细胞高度表达FADD样IL-1β转化酶抑制蛋白，阻止了肿瘤坏死因子受体Fas介导的巨噬细胞凋亡。

另外，巨噬细胞的活化可加剧炎症反应。其产生的因子，如IL-1，TNF-α

和白三烯B

4，能刺激无形核白细胞移行进入滑膜。局部产生前列腺素E

2

，其扩血

管,作用也能促进炎性细胞进入炎症部位，能吞噬免疫复合物及释放溶酶体，

包括中性蛋白酶和胶原酶，破坏胶原弹力纤维，使滑膜表面及关节软骨受损。1.4 中性粒细胞

活动期RA患者关节液中大量存在免疫复合物和促炎细胞因子，也促使了中性粒细胞在此聚集，它们通过吞噬，产生活性氧中间代谢物、分泌抗菌物质（包括弹性蛋白酶）来清除病原体[5]。处于激活状态的中性粒细胞是部分细胞因子的潜在起源，包括IL-1β和TNF-α。

2 细胞因子

细胞因子是一类具双重作用的物质，既有促炎作用(如TNF,IL-1，IL-6，IL -8等），也有抗炎作用(如IL-4，IL-10，IL-11) 当促炎作用占优时，即产生炎症，而抑制促炎细胞因子作用或增强抗炎细胞因子作用均可改善炎症反应。巨噬细胞和淋巴细胞产生TNF，TNF促进发炎并引起发热和恶病质，TNF还在快相蛋白合成，促炎细胞因子产生以及促进骨和软骨重吸收中发挥作用，IL-1也有类似作用。在RA滑液中，IL-1和TNF均呈高浓度，是RA促炎细胞因子重要组成部分。

2.1 IL-1和TNF-α

目前已证实白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在RA的发病过程中起着重要作用,在患者外周血和滑膜液中均增高,其在RA患者中可激活血管内皮细胞,增强内皮细胞中黏附分子的表达,使结缔组织细胞和多形核细胞产生小分子炎性介质。并可以通过刺激成纤维细胞增殖,刺激成纤维细胞和软骨细胞产生胶原酶及前列腺素,从而导致骨及软骨的破坏。

TNF-α和IL-1通常由单核细胞，巨噬细胞分泌,相互协调、促进,在多数情况下表现协同性生物学效应。

TNF-α既可影响免疫细胞反应,也可影响非免疫炎性反应[6]。TNF-α可导致趋化因子的合成和分泌的增加及细胞黏附分子表达的变化,从而使淋巴细胞和单核细胞募集速率增加。TNF-α也可刺激抗原表达肌球蛋白重链(MHC)族Ⅱ受体的