第二章药物代谢动力学课件

头发和皮肤
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• 胆汁排泄 • 肝肠循环
Liver
经胆汁排入肠腔的药物
部分可再经小肠上皮细Portal vein
胞吸收经肝脏进入血液 循环，形成的肝—胆 汁—小肠间的循环。
Bile duct Gut
Feces 18
excretion
第四节 消除动力学
消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。
• 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 • 部位：肝脏、胃肠道、肺、皮肤、肾 • 步骤：
Ⅰ相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 Ⅱ相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加
葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸
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• 主要酶系：细胞色素P450酶系统 （cytochrome P450 enzymatic system）
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影响药物分布的因素
• 1.血浆蛋白结合率 • 2.器官血流量 • 3.组织细胞结合 • 4.体液pH和药物解离度 • 5.体内屏障
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三、代谢（ metabolism ;生物转化 biotransformation）
• 定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变化， 是药物在体内消除的重要途径。
• 体液pH ；吸收部位生物膜面积；膜两侧药物 浓度梯度；给药部位血循环情况；给药途径； 在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性 大小；极性大小和药物的pH等。
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• 首关消除(first pass elimination)
– 某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时 被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的 一种现象。也称首关代谢、首关效应或第一关 卡效应。 如硝酸甘油口服 首关消除高，则生物利用度低。
第二章 药物代 谢动力学
（Pharmacokinetics）
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研究内容
• 药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition）
– 吸收(absorption) – 分布 (distribution) – 代谢(metabolism) → 生物转化 – 排泄 (excretion)
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第一节 药物分子的跨膜转运
稳态浓度(Css) 按照一级动力 学消除的药物， 连续恒速给药 或分次恒量给 药，当进入体 内的药物量等 于消除的药物 量时，血药浓 度维持基本稳 定的水平。
定义：药物的一原种形药物或排代泄谢量减物少通、过药量排增泄加器并使药效 官 与或 生分物泌转器化官合延 出排 称长现出 为的现体 消象外 除。的 。如丙转磺运舒过和青程霉。素它联用即可
肾小球滤过 肾脏排泄 肾小管分泌(主动分泌通道,竞争性抑制)
肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）
消化道排泄 肝肠循环
其他途径 汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、
• 一级动力学消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，线性消除）
– 单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除
• 零级动力学消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非线性消除）
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零级和一级消除 动力学的药－时曲线
Zero order
达峰时间(Tmax)
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一、一次给药的药—时曲线下面积
药－时曲线下面积 (area under the time-concentration
curve, AUC)：药 －时曲线下覆盖 的面积，与吸收
后进入体循环的药 量成正比，反映进 入体循环药物的总 量，其单位是 g/(ml ·h)。
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二、多次给药的稳态血浆浓度
• 药酶的诱导与抑制：
– 肝药酶诱导（剂）：连续反复使用某些药物可使肝 药酶数量增加、活性增强的现象，如巴比妥类
– 肝药酶抑制（剂）：如红霉素、异烟肼
• 自身诱导：药物本身就是它们诱导的药物代谢 酶的底物，反复应用后，由于代谢酶活性提高， 致使药物自身代谢加快
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四、排泄(excretion)
同类药物间在肾小管主动分泌时，可使另
Lipid Bilayer
通过脂 通过水性 通过载 质扩散 通道扩散 体转运 细胞外
细胞膜
细胞内
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影响因素：
分子量、脂溶性、极性、解离度，pH
分 子 80
型
药
物 50 浓
度
(％) 20
碱性（B） 酸性（HA）
-3 -2 低pH
-1 0 1 pH-pKa
23 高pH
体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响
= 104-2 = 102
10pH-pKa =
[ A ] [HA]
= 107-2 = 105 7
离子障（ion trapping）
• 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜 转运，被限制在膜的一侧，此种现象称为 离子障（ion trapping）
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第二节 药物的体内过程
一、吸收(absorption)： • 定义 药物自用药部位进入血液循环的过程。 • 影响药物吸收的因素
Plasma concentration
First order Zero order
First order
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Time
第五节用药药后所量能—达到时的间最关高血系药
浓度，通常与药物剂量成正
时量关系与 比，反映吸收速度与消除速
度相等。
时量曲线 用药后达到最高浓度的时间，
反映药物的吸收速度。
峰浓度(Cmax)
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第一节 药物分子的跨膜转运
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型)
H+
HA
A-
H+ B
Baidu Nhomakorabea
BH+
HA
A-
H+
B
BH+
H+
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pH和pKa决定药物分子解离多少
酸性药：
[ H+ ] [ A ]
Ka =
[HA]
[ A ]
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给药方式与血药浓度的关系
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二、分布(distribution)
• 吸收入血的药物随血流转运至组织器官的 过程 。大部分药物的分布过程属于被动转 运，少数为主动转运。
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药物分布规律
• 药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循 环血流量相对大的组织器官分布，再转向 血流量相对小的组织器官，最后达到各组 织间分布的动态平衡。
pKa = pH - log
[HA]
[ A ]
10 pH-pKa =
[HA]
碱性药：pKa-pH
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色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性
pH=4
pH=7
总量 HAH+ + A
101 1
102
A + H+HA 总量
105
1 100001
10pH-pKa =
[ A ] [HA]