非甾体抗炎药(NSAIDs)精品PPT课件

昔康类 美洛昔康（莫比可）
丙酸 萘普生 布洛芬 芬必得
NSAID的作用
镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能
NSAID的适应症
各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞
NSAID的副作用
疏水“通道”
在 120 位置的 精氨酸 (Arginine)
523 位 有结构 较小的 缬氨酸
(valine) 让亲水的 “侧袋”
可以 形成
亲水的
N-端
“侧袋”
Adapted from Kurumbail et al, 1996
COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的产生
COX-1
C-端 活性 片断
炎痛喜康 1980年 奇诺力、阿西美辛 1990年 奈善酮、meloxiucan.
Nicesnlide. Cox-2抑制剂
NSAID 分类
依照化学结构分类
N SAID
水杨酸类 阿司匹林
苯胺类 对乙酰氨基酚 (泰诺林和百服宁)
非那西丁
有机酸类
萘基烷酸 萘丁美酮（瑞力芬）
吲哚类（醋酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 双氯芬酸（扶他林）
胃出血
每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应 用此治疗的人只有0.6mL)
可导致缺铁性贫血
是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成
减低GI副反应方法
肠溶片 缓释片 肠溶微粒胶囊 前体药 复方剂型 选择性COX-2抑制剂 栓剂
作用机制: 现在使用的NSAID
非甾体抗炎药(NSAIDs)
(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)
研究进展
NSAID发展简史
古希腊、罗马用柳书皮叶等 1860年 合成水杨酸 1899年 阿司匹林--划时代的标记 1950年 保泰松—严重的骨髓及肝毒性 1960年 消炎痛 1970年 布洛芬、双氯芬酸、奈普生、
NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合
C-端 活性 片断
NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合
N-端
N-端
Adapted from Kurumbail et al, 1996
特异性COX-2抑制剂与COX-2
磺胺端侧 链与亲水 “侧袋” 紧密结合
CSI 结构
中的苯基与疏水 的“通道”结合
抗炎药的新目标: COX-2
花生四烯酸
糖皮质激素 (封闭mRNA的表达)
(--)
COX-1
COX-2
(基本的) 前列腺素
(诱导的)
X
(--)
前列腺素
胃 肠道 肾 血小板
NSAIDs 非甾体抗炎药
发炎部位
•巨噬细胞 •滑膜细胞 •内皮细胞
COX-2 特异性抑制剂
理论
COX-2 特异性抑制剂(CSI) 将具有抗炎、镇痛等疗效， 而没有NSAID诱发的副作用
花生四烯酸
环氧化酶 X
前列腺素
现有的NSAID
{ 抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性
维护肾及 血小板功能
保护胃、 十二指肠粘膜
炎症、疼痛
环氧化酶-2 (COX-2) 的发现
发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989
糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al, 1990
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羧酸
烯醇酸
传统 NSAID:
无选择性抑制 COX-1 和 COX-2
传统 NSAID 的羧基端与 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸结合
COX-1
COX-2
NSAID 氟比洛芬
(flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合
C-端 活性 片断
NSAID 氟比洛芬
(flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合
克隆出诱导型COX(COX-2):
Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O' Banion et al, 1992; Hla, 1992 COX-2 表现为:
60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节(-)
用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构
* CSI = COX-2 Specific Inhibitor
COX-1 和 COX-2 的结构
COX-1
C-端 活性 片断
疏水“通道”
N-端
523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋” “封闭”
在 120 位置的 精氨酸 (Arginine)
COX-2
C-端 活性 片断
Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996
确定 COX-1 和 COX-2 构效关系
抗炎药的新目标: COX-2
花生四烯酸
COX-1
(基本的)
COX-2
(诱导的)
前列腺素
胃 肠道 肾 血小板
(--)
NSAIDs 非甾体抗炎药
前列腺素 发炎部位
•巨噬细胞 •滑膜细胞 •内皮细胞
上消化道出血（溃疡在15-30%） 肝毒性 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可
追踪到用NSAIDs史） 血液系统损害 过敏性损害 神经系统损害
胃肠道毒性
胃肠道出血
在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患 者因胃出血而住院
这些患者中的12~15%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状
N-端
在 120 位置的 精氨酸 (Arginine)
Adapted from Kurumbail et al, 1996
传统的 NSAIDs:
无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的 120位精氨酸结合
消炎痛
Cl
氟比洛芬
吡罗昔康
N
O
F
N
O
OH
COOH
H3C
NH
OC HO
CH3 NO
S O
糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性 Masferrer et al, 1990
假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX
环氧化酶-2 (COX-2) 的发现
假说：COX 存在两种异构体
Needleman, 1990 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症)
C-端 活性 片断
COX-2
亲水的 “侧袋”
N-端
CSI 亲水的磺胺基 与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组 氨酸形成氢键
在120位置的 精氨酸(Arginine)