磷酸氯喹的生产工艺原理
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（2）卡宾反应为放热反应，控制反应温度55~60℃ （3）pH值控制在9~10，pH＞10时应补加氯仿；pH6.5~7.5， 达反应终点 3.工艺过程（P165）
二. 间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的制备
1. 工艺原理 第一阶段：单分子亲核取代反应（SN1）
三氟化硼是路易斯酸，对反应具有催化作用
酸性水解：双分子亲核取代反应，可逆 质子氢进攻羰基氧，（R）位阻较大，酸性水解不易进行
2.反应条件及影响因素 生产中一般采用酸水解，因为碱水解完毕后，需加酸中和才 能分离出喹啉酸，劳动强度大，设备较多。 酸水解:酸的浓度增大，反应速率增快；但酸的浓度太大， 会发生逆反应（酯化反应)，必须控制酸的浓度。
2. 乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75~78%
位阻大
分步收率高，无异构体产生，但原料（Ⅰ）难得，使本法应用受到限制
wenku.baidu.com
3.改进的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75%
二. N-(4-氨基戊基）-二乙胺的合成
关键中间体 O
CH3 C CH2CH2CH2N(C2H5)2 5,5'-二乙胺基戊酮
第九章 磷酸氯喹的生产工艺原理
主要内容
• 第一节 概述 • 第二节 合成路线及其选择 • 第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程 • 第四节 N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原
理及其过程 • 第五节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程
第一节 概述
理化性质 本品白色结晶粉末，无嗅，味苦；遇日光渐变色。熔点 192~195℃.在水中易溶，乙醇、乙醚、氯仿或苯中几乎不溶。 用途
3.工艺过程
三.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯的制备
1.工艺原理：加成消除过程
若进攻这个位置，位阻太大，因此生成的副产物较少， 几乎分离不出来
副产物
2. 反应条件及影响因素 反应温度： 反应时间： 导热介质的用量： 3. 工艺过程
四.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸的制备 1.工艺原理 碱性水解：双分子亲核反应，不可逆
3.工艺过程
三. 二乙胺基-2-戊酮的制备 1.工艺原理：胺化反应，SN2
2.反应条件和影响因素 配料比：5-溴代-2-戊酮：二乙胺 1:2 反应温度：放热反应，严格控制反应温度 温度过高导致可能发生的副反应（消除反应）
水分的影响：严格控制水分
3.工艺过程
4.使用5-氯代2-戊酮代替5-溴代-2-戊酮的条件 氯原子的化学活性不如溴原子，反应速率较慢，
2.反应条件及影响因素
卤化剂的选择：氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷（液体， 加料方便，良好溶剂）
投料比：7-氯-4-羟基喹啉：POCl3 = 1 :1.01 溶剂：氯仿，甲苯，苯，石蜡油等 反应温度：95~100℃ 水分：水会和三氯氧磷发生作用，并其能是产物分解，应 避免水的引入
第四节 N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程 一.γ-乙酰正丙醇的制备 1.工艺原理
需加压或者提高反应温度
四. N-（4-氨基戊基）-二乙胺的制备 1.工艺原理
2.反应条件及影响因素 催化剂：雷尼镍 溶液 反应温度 3.工艺过程
第四节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程
一、氯喹的制备 1. 工艺原理 ： 二氯喹啉与侧链N-（4-氨基戊基）-二乙胺发生SN2反
应，需 要消耗大量的侧链原料，且得到的产品质量也差； 解决方法：添加酚为催化剂，活化二氯喹啉
主要抗疟药之一，对各种疟原虫红细胞型的裂殖体有抑制作 用。
副作用 有轻度皮肤瘙痒、胃肠不适、耳鸣、头晕等反应
第二节 合成路线及其选择 逆合成分析
•哪一条路线比较合适？
亲电试剂Ⅰ和Ⅳ强弱比较：电子云密度低的亲电性 较强
Ⅰ中的N原子和4-Cl都使C4的电子云密度降低，Ⅰ 比Ⅳ的亲电性强
• 亲核试剂Ⅱ和Ⅲ的强弱比较：电子云密度较高的活泼（NH2）
再一次单分子亲核取代反应（SN1）
第二阶段：单分子消除（E1）
第三阶段：亚胺基亲核加成反应（AN）
2.反应条件及影响因素 配料比：原甲酸三乙酯稍微过量5%，保证收率提高；丙二 酸二乙酯过量20%，保证反应速率 催化剂：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（P168，表9-1） 含水量：反应的进行水分影响SN1和AN 反应温度和时间：
生成的7-氯-4-苯氧基喹啉盐酸盐的共轭效应（吸电子）比 二氯喹啉强，活性也比二氯喹啉大，反应更易进行
2. 反应条件及影响因素 投料比： 二氯喹啉：侧链：酚=1: 1.22：1 反应温度： 水分：水的存在是二氯喹啉水解成4-氯羟基喹啉 搅拌： 3. 工艺过程
二. 磷酸氯喹的制备 1.工艺原理 氯喹与磷酸反应，氯喹分子中有三个氮原子，如何作用？
1.糠醛-氢氧化法
2.糠醛-肟氧化法 羟胺价格较贵
3.乙酰乙酸乙酯-二卤乙烷法
4.乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法
第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程
一.原甲酸三乙酯的制备 1.工艺原理
2.反应条件及影响因素 配料比：氯仿：乙醇钠 = 1:3
（1）二氯卡宾易和水反应，生成CO、HCOOH、HCl，反应应 控制氯仿的含水量
• Ⅲ中是喹啉环上N原子的吸电子效应，降低氨基上N原子的 电子云密度；Ⅱ中烃基的给电子效应，增加氨基上N的电 子云密度，Ⅱ比Ⅲ的亲核性强
• 综上所述，选用第一条合成路线
一、二氯喹啉的合成路线
副反应，通过增加酯 的空间位阻来避免该 位点的反应
1.丁酮二酸二乙酯法 ：总收率28.9%，
位阻小
工艺过程繁杂，原辅材料 较贵，有多量的5-氯异构 体生成，分离麻烦
3.工艺过程
五.7-氯-4-羟基喹啉的制备
1.工艺原理：芳环上的脱羧反应，亲电取代反应
羧基附近有强吸电子基时，反应更易于进行
7-氯-4-羟基喹啉的脱羧反应：
2.反应条件和影响因素 温度：影响脱羧反应的速度 传热介质的用量： 搅拌 3.工艺过程
六. 二氯喹啉的制备 1.工艺原理：双分子亲核取代反应（SN2)
三个N原子的碱性强弱：N1>N3>N2（为什么？），N1和N3 与磷酸反应，磷酸以一元酸的形式存在；N2与磷酸反应较 难，需要较多的磷酸，不适合药用
2.反应条件及影响因素 氯喹与磷酸的质量比：氯喹：磷酸=1:2 产品的重结晶：甲醇，乙醇（70~75%) 3.工艺过程
副反应
2.反应条件合影响因素 催化剂：种类及用量 酸的用量： 通氢速率： 反应时间： 3.工艺过程
二. 5-溴代-2-戊酮的制备
2.反应条件及影响因素 投料比：反应速率受γ-乙酰正丙醇和溴化氢浓度的影响，γ-乙 酰正丙醇：NaBr：浓硫酸 = 1:1.3:1.76 浓硫酸的加入速度 反应温度：温度过高，将会发生脱水反应
二. 间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的制备
1. 工艺原理 第一阶段：单分子亲核取代反应（SN1）
三氟化硼是路易斯酸，对反应具有催化作用
酸性水解：双分子亲核取代反应，可逆 质子氢进攻羰基氧，（R）位阻较大，酸性水解不易进行
2.反应条件及影响因素 生产中一般采用酸水解，因为碱水解完毕后，需加酸中和才 能分离出喹啉酸，劳动强度大，设备较多。 酸水解:酸的浓度增大，反应速率增快；但酸的浓度太大， 会发生逆反应（酯化反应)，必须控制酸的浓度。
2. 乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75~78%
位阻大
分步收率高，无异构体产生，但原料（Ⅰ）难得，使本法应用受到限制
wenku.baidu.com
3.改进的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75%
二. N-(4-氨基戊基）-二乙胺的合成
关键中间体 O
CH3 C CH2CH2CH2N(C2H5)2 5,5'-二乙胺基戊酮
第九章 磷酸氯喹的生产工艺原理
主要内容
• 第一节 概述 • 第二节 合成路线及其选择 • 第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程 • 第四节 N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原
理及其过程 • 第五节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程
第一节 概述
理化性质 本品白色结晶粉末，无嗅，味苦；遇日光渐变色。熔点 192~195℃.在水中易溶，乙醇、乙醚、氯仿或苯中几乎不溶。 用途
3.工艺过程
三.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯的制备
1.工艺原理：加成消除过程
若进攻这个位置，位阻太大，因此生成的副产物较少， 几乎分离不出来
副产物
2. 反应条件及影响因素 反应温度： 反应时间： 导热介质的用量： 3. 工艺过程
四.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸的制备 1.工艺原理 碱性水解：双分子亲核反应，不可逆
3.工艺过程
三. 二乙胺基-2-戊酮的制备 1.工艺原理：胺化反应，SN2
2.反应条件和影响因素 配料比：5-溴代-2-戊酮：二乙胺 1:2 反应温度：放热反应，严格控制反应温度 温度过高导致可能发生的副反应（消除反应）
水分的影响：严格控制水分
3.工艺过程
4.使用5-氯代2-戊酮代替5-溴代-2-戊酮的条件 氯原子的化学活性不如溴原子，反应速率较慢，
2.反应条件及影响因素
卤化剂的选择：氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷（液体， 加料方便，良好溶剂）
投料比：7-氯-4-羟基喹啉：POCl3 = 1 :1.01 溶剂：氯仿，甲苯，苯，石蜡油等 反应温度：95~100℃ 水分：水会和三氯氧磷发生作用，并其能是产物分解，应 避免水的引入
第四节 N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程 一.γ-乙酰正丙醇的制备 1.工艺原理
需加压或者提高反应温度
四. N-（4-氨基戊基）-二乙胺的制备 1.工艺原理
2.反应条件及影响因素 催化剂：雷尼镍 溶液 反应温度 3.工艺过程
第四节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程
一、氯喹的制备 1. 工艺原理 ： 二氯喹啉与侧链N-（4-氨基戊基）-二乙胺发生SN2反
应，需 要消耗大量的侧链原料，且得到的产品质量也差； 解决方法：添加酚为催化剂，活化二氯喹啉
主要抗疟药之一，对各种疟原虫红细胞型的裂殖体有抑制作 用。
副作用 有轻度皮肤瘙痒、胃肠不适、耳鸣、头晕等反应
第二节 合成路线及其选择 逆合成分析
•哪一条路线比较合适？
亲电试剂Ⅰ和Ⅳ强弱比较：电子云密度低的亲电性 较强
Ⅰ中的N原子和4-Cl都使C4的电子云密度降低，Ⅰ 比Ⅳ的亲电性强
• 亲核试剂Ⅱ和Ⅲ的强弱比较：电子云密度较高的活泼（NH2）
再一次单分子亲核取代反应（SN1）
第二阶段：单分子消除（E1）
第三阶段：亚胺基亲核加成反应（AN）
2.反应条件及影响因素 配料比：原甲酸三乙酯稍微过量5%，保证收率提高；丙二 酸二乙酯过量20%，保证反应速率 催化剂：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（P168，表9-1） 含水量：反应的进行水分影响SN1和AN 反应温度和时间：
生成的7-氯-4-苯氧基喹啉盐酸盐的共轭效应（吸电子）比 二氯喹啉强，活性也比二氯喹啉大，反应更易进行
2. 反应条件及影响因素 投料比： 二氯喹啉：侧链：酚=1: 1.22：1 反应温度： 水分：水的存在是二氯喹啉水解成4-氯羟基喹啉 搅拌： 3. 工艺过程
二. 磷酸氯喹的制备 1.工艺原理 氯喹与磷酸反应，氯喹分子中有三个氮原子，如何作用？
1.糠醛-氢氧化法
2.糠醛-肟氧化法 羟胺价格较贵
3.乙酰乙酸乙酯-二卤乙烷法
4.乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法
第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程
一.原甲酸三乙酯的制备 1.工艺原理
2.反应条件及影响因素 配料比：氯仿：乙醇钠 = 1:3
（1）二氯卡宾易和水反应，生成CO、HCOOH、HCl，反应应 控制氯仿的含水量
• Ⅲ中是喹啉环上N原子的吸电子效应，降低氨基上N原子的 电子云密度；Ⅱ中烃基的给电子效应，增加氨基上N的电 子云密度，Ⅱ比Ⅲ的亲核性强
• 综上所述，选用第一条合成路线
一、二氯喹啉的合成路线
副反应，通过增加酯 的空间位阻来避免该 位点的反应
1.丁酮二酸二乙酯法 ：总收率28.9%，
位阻小
工艺过程繁杂，原辅材料 较贵，有多量的5-氯异构 体生成，分离麻烦
3.工艺过程
五.7-氯-4-羟基喹啉的制备
1.工艺原理：芳环上的脱羧反应，亲电取代反应
羧基附近有强吸电子基时，反应更易于进行
7-氯-4-羟基喹啉的脱羧反应：
2.反应条件和影响因素 温度：影响脱羧反应的速度 传热介质的用量： 搅拌 3.工艺过程
六. 二氯喹啉的制备 1.工艺原理：双分子亲核取代反应（SN2)
三个N原子的碱性强弱：N1>N3>N2（为什么？），N1和N3 与磷酸反应，磷酸以一元酸的形式存在；N2与磷酸反应较 难，需要较多的磷酸，不适合药用
2.反应条件及影响因素 氯喹与磷酸的质量比：氯喹：磷酸=1:2 产品的重结晶：甲醇，乙醇（70~75%) 3.工艺过程
副反应
2.反应条件合影响因素 催化剂：种类及用量 酸的用量： 通氢速率： 反应时间： 3.工艺过程
二. 5-溴代-2-戊酮的制备
2.反应条件及影响因素 投料比：反应速率受γ-乙酰正丙醇和溴化氢浓度的影响，γ-乙 酰正丙醇：NaBr：浓硫酸 = 1:1.3:1.76 浓硫酸的加入速度 反应温度：温度过高，将会发生脱水反应