肿瘤的微环境优秀课件
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肿瘤微环境 (2)
Dendreon
COMPLETE COURSE OF THERAPY: 3 CYCLES WEEKS 0, 2, and 4
Doctor’s Office
•# cells infused was the maximum # of cells that could be prepared from the leukapheresis product. Median # of nucleated cells per infusion = 3.65 x 109 and median # of CD54+ bright cells per infusion = 7.45 x 108. Patients premedicated 30 minutes before each infusion with Tylenol (650 mg) and Benadryl (50 mg). Sipuleucel-T or placebo administered IV over 30 minutes, and patients observed 30 minutes
生命科学大事记
公元1884年 俄国微生物学家И．И．梅契尼科夫发现吞噬细胞。 Strasburger E.描述了种子植物的受精过程。 公元1886年 发现“组织血红素”，即细胞色素。 德国微生物学家H.黑尔里格尔和H.维尔法特用实验证明豆科植物能固氮。 公元1887年 德国细胞学家T.H.博韦里确认生殖性细胞染色体减数现象的普遍性 公元1889年 西班牙神经组织学家S.拉蒙?伊卡哈尔发现神经细胞的树突和轴突。
Provenge - --Sipuleucel 治疗性肿瘤疫苗领域里程碑性产品
Provenge的设计策略
PAP： 前列腺 酸性磷酸酶( prostatic acid phosphatase) GM-CSF: 巨噬细胞集落刺激因子
肿瘤微环境
• 周细胞：
• 间充质细胞分化、纤维母细胞转分化 • 内皮细胞转分化 • 骨髓 Sca1+ 前体：表达 PDGFR-b ，可分化为 NG2+Desmin+ 周细胞
• ECM产生：胶原、fibronectin，形成组织的结构框架，即基 质stroma
• ECM重塑：
• ①产生张力和蛋白酶，形成 ECM 通道 Track ，使肿瘤细胞跟随 CAF沿 着这些 ECM 通道侵袭; • ② ECM 交联和成束，造成基质僵化（ stiffening ），进而通过浓缩 生长因子促进肿瘤细胞增殖、通过整合素信号激活 PI3K/AKT ，促使
• 产生更多 的炎性因 子，Fra bibliotek进 炎症• 致突变作用：产生NO • 促癌作用：表达生 、ROS，引起上皮细 长因子，突变的上 胞基因突变；突变细 皮细胞分裂，使基 胞基因组不稳定 因突变固化
（1）促进生长
1. 提供有丝分裂因子促进肿瘤细胞和其他基质细胞增殖，包 括EGF、TGF-b、FGF、TNF-a、IL、chemokine 、组胺、肝 素等； 2. 产生蛋白酶释放结合于ECM的生长因子。
• 表现型
• 细胞表面分子、分泌分子 ( 趋化因子、细胞因子、小分子
代谢物）、特定基因表达
• 功能后果
• 吞噬、杀灭、抗原提呈、免疫调节
极化与疾病的关系
• 炎症和免疫：I型 vs II型应答；炎症的消退 (resolution)
• 炎症小体的激活：尚不清楚
• 感染：细菌感染vs寄生虫感染
• 纤维化：M2？
• 招募巨噬细胞：
• 合成 CCL2 ，通过 CCR2 招募炎性单核细胞。
• • • • （ 1 ） CCL2 促进单核细胞项乳腺 CAF 球的侵润； （ 2 ）分泌 CCL2 的 CAF 促进巨噬细胞进入移植的乳腺癌、消除 CCL2 降低 乳腺癌转移； （ 3 ）在乳腺癌肺转移模型中，基质来源的 CCL2 促进炎性单核细胞招 募和转移，以及转移灶肿瘤生长； （ 4 ）肿瘤教育过的基质细胞招募单核细胞和巨噬细胞到肿瘤，促进 肿瘤生长，并依赖于 CCR2 。
肿瘤的生长与播散 ppt课件
淋巴结
PPT课件 31
淋巴道转移
PPT课件
32
淋 巴 管 内 癌 栓
淋巴结转移
转 移 的 肿 瘤 组 织
PPT课件
33
血道转移：
瘤细胞 静脉 肺和肝等（最多 见），形成边缘整齐、散在、多发 的球形结节，中央常发生坏死，近 脏器表面形成“癌脐”。
PPT课件
34
肝血道转移癌
PPT课件
35
PPT课件
PPT课件 19
三、肿瘤的演进与异质性
肿瘤的演进 肿瘤的异质性
PPT课件
20
肿瘤的演进
恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和 获得更大恶性潜能的现象，称之为肿瘤的演进 （progression） 包括生长加快、浸润周围组织和远处转移 这些生物学特性的出现与肿瘤的异质性 （heterogeneity）有关。
PPT课件
12
2、生长分数（growth fraction，GF）
增殖细胞群在肿瘤细胞中的比率。
生长迅速的肿瘤中，其生长分数增大，对抗肿瘤 药物较为敏感。 肿瘤早期，绝大多数细胞处于细胞周期中，生长 分数较高； 随着肿瘤的不断生长，处于G0期的肿瘤细胞越 来越多，生长分数降低。
PPT课件 13
3、肿瘤细胞的生成与丢失
PPT课件 38
1、早期原发瘤的生长
主要包括原位癌与早期浸润癌阶段。 原位癌未发生局部浸润，更没有发生远处转移。 原位癌的肿瘤细胞增殖非常缓慢。 肿瘤的大小没有明显改变，处于休眠状态。 早期浸润癌是指原位癌的癌细胞突破基底膜向下 发生较浅的浸润，不伴有淋巴道与血道转移。 早期浸润癌的形成不仅仅是肿瘤细胞数量的改变， 而且是质的变化。
肿瘤微环境
肿瘤血管的结构异常
51
肿瘤血管结构异常的功能后果
血管结构异常
血管分布不均匀，部 分区域血流停滞，加 重缺氧 EC-EC、PVC-EC以及 PVC-PVC连接松弛， 增加血管渗漏
27
• 实质细胞(上皮)与间质细胞(间充质、血管、免疫、ECM)之 间的相互作用是发育的正常调控方式 • 细胞间相互作用主要由旁分泌和细胞直接相互作用完成 • 作用分子及其信号途径极端复杂，并存在广泛串话
28
1. 血管细胞
2. 免疫细胞
3. 间充质细 胞和细胞外基 质
29
第二节、肿瘤的新生血管形成
3
Bad gene
Bad cell
Bad organ
持续增殖信号 逃避增殖抑制 免疫逃避 复制永生化 促肿瘤炎症 侵袭和转移 诱导血管形成 基因组不稳定和突变 对抗细胞死亡 能量代谢失控 4
肿瘤中除了肿瘤细胞以外的组织细胞和细胞外基质
组成：间质细胞
血管细胞：内皮细胞；周细胞 免疫细胞：天然免疫细胞；适应性免疫细胞 纤维母细胞：间充质细胞；肌纤维母细胞 细胞外基质
•在胞浆结合于talin 和a-actinin ，进而结合于 actin 微丝，使得细胞 可以通过收缩 actin 微丝而沿着固相的 ECM 迁移 •Outside-in：ECM 调控细胞增殖、分化、生存、凋亡 •Inside-out：胞内变化改变Integrin 构象和配体亲和力
26
• 缝隙连接：gap junction ，以6个Connexin分子为一组，形 成中空的跨膜通道；一个细胞的通道复合物再与另一个细 胞的通道复合物相接，形成细胞之间胞浆的沟通，细胞之 间有15~40nm空隙。传递离子和MW小于1500的分子
《肿瘤的微环境》课件
基于肿瘤微环境的免疫治疗策略
免疫检查点抑制剂
通过抑制肿瘤微环境中免疫细胞的抑制信号，激 活免疫细胞的攻击能力。
细胞免疫治疗
利用患者自身的免疫细胞，经过体外培养和扩增 后回输到患者体内，以攻击肿瘤细胞。
肿瘤疫苗
通过激发机体免疫系统对肿瘤抗原的免疫反应， 预防或延缓肿瘤的发生和发展。
THANKS
感谢观看
细胞学方法
细胞培养
将肿瘤细胞从组织中分离出来，在体外进行培养，用于研究肿瘤细胞的生长、增 殖和分化等特性。
细胞共培养
将肿瘤细胞与其他类型的细胞共同培养，模拟肿瘤细胞在体内的生长环境，研究 肿瘤细胞与周围细胞的相互作用。
分子生物学方法
基因表达分析
利用基因芯片或测序技术检测肿瘤组织中基因的表达水平，了解肿瘤细胞的基因组学特 征。
肿瘤微环境的信号转导途径
01
MAPK信号转导途径
MAPK信号转导途径是肿瘤微环境中 重要的信号转导途径之一，它可以影 响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
02
PI3K/Akt信号转导 途径
PI3K/Akt信号转导途径是肿瘤微环境 中重要的信号转导途径之一，它可以 影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
03
JAK/STAT信号转导 途径
营养物质供应与代谢产物排除
肿瘤微环境中的血管为肿瘤提供营养物质，同时排出代谢产物，对肿瘤的生长和扩散具有重要影响。
肿瘤发展对肿瘤微环境的影响
肿瘤细胞对周围组织的侵袭与重塑
肿瘤细胞通过分泌酶类等物质对周围组织进行侵袭，同时重塑微环境以利于自 身的生长和扩散。
血管生成与血液供应
肿瘤在生长过程中诱导新血管生成，以获取更多的营养物质，从而影响肿瘤微 环境的血液供应。
《肿瘤的微环境》课件
4 免疫系统
肿瘤微环境中的免疫细胞和分子调节肿瘤的 免疫应答，可能促进或抑制肿瘤的生长。
5 药物
药物可以通过改变肿瘤微环境来抑制肿瘤的 发展。
肿瘤微环境的研究进展
1
抗炎治疗
通过靶向炎症反应的药物来干预肿瘤微环境，抑制肿瘤的生长。
2
免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂能够激活免疫细胞，增强肿瘤的抗原呈递和识别。
影响治疗效果
肿瘤微环境可以改变肿瘤对药物和免疫治疗的反应。
肿瘤微环境的组成部分
肿瘤细胞
肿瘤细胞是肿瘤要。
血管
血管供应肿瘤细胞养分和氧气，并提供途径供肿 瘤扩散。
肿瘤周围的间质细胞
周围的间质细胞包括纤维细胞、免疫细胞和炎症 细胞等，它们与肿瘤细胞相互作用并影响肿瘤的 行为。
总结
肿瘤微环境对肿瘤发展和治疗效果有重要影响
了解和干预肿瘤微环境可以为肿瘤治疗提供新的策略和方向。
肿瘤的微环境
迷人的自然景观照片和引人入胜的肿瘤微环境主题将带您深入了解肿瘤微环 境的重要性和影响因素。
什么是肿瘤的微环境？
肿瘤的微环境是指肿瘤周围的细胞、细胞因子和血管等组成的复杂生态系统， 与肿瘤细胞相互作用并影响肿瘤的发展和治疗效果。
肿瘤微环境的重要性
影响肿瘤发展
微环境中的细胞和因子可能促进或抑制肿瘤的增殖和扩散。
3
细胞治疗
通过改变肿瘤微环境中的免疫细胞的活性来治疗肿瘤。
肿瘤微环境的治疗相关策略
靶向治疗
通过抑制肿瘤细胞中 特定的分子，干扰肿 瘤的生长和存活。
免疫治疗
通过激活免疫细胞来 攻击和清除肿瘤细胞。
组合治疗
将多种治疗方式组合 使用，以提高治疗效 果。
肿瘤微环境的异质性对疗效的影响ppt课件
-
10
针对肿瘤微环境的药物——成纤维细胞
目前有数种金属蛋白酶抑制剂药物正处于研发阶段当中，但是在研发过程中 发现此类药物对癌症的作用并不明显。对此可能的一个解释是虽然癌症组织 中都含有金属蛋白酶，但是癌症仅仅在早期阶段对金属蛋白酶存在依赖性。 与此同时，针对肿瘤间质的药物同样效果不太理想。
-
11
-
-
17
模拟肿瘤环境方法比较
体外肿瘤细胞培养：细胞易于 获取，可以通过添加生物因子 并评估对肿瘤的影响。但是无 法完全模拟肿瘤微环境，并且 缺失脉管系统、免疫细胞。
-
18
模拟肿瘤环境方法比较
人类肿瘤细胞系异种移植研究：可以较好的模拟体内的微环境，包括了成纤维 细胞和脉管系统。但是肿瘤细胞和微环境内其他细胞不同源，且微环境内没有 免疫细胞。更重要的是，细胞系无法体现肿瘤的异质性。
由于肿瘤内的脉管系统分布不均匀，导致药物难以对整个肿瘤组织发挥作用。 部分化疗药物可能会诱导内皮细胞产生白细胞介素-6、组织金属蛋白酶抑制剂 等物质以保护肿瘤细胞。此外，血管周围的细胞对于肿瘤组织也具有一定的 保护作用。
-
9
肿瘤间质的抗药性——免疫细胞
在抑制血管生成的疗法中，癌症相关巨噬细胞（TAMs）可以分泌出生物因子 来补充损失的血管内皮生长因子（VEGF）。在放疗后，检测到前列腺癌患者 血清中介导巨噬细胞转运的因子浓度上升，在乳腺癌患者中的研究发现，CD4 阳性T细胞、CD8阳性T细胞和巨噬细胞都与癌症的复发生有关。
-
2
微环境异质性的起源与影响——成纤维细胞
成纤维细胞位于细胞间质，维持组织的框架结构。成纤维细胞可以转化为癌 相关成纤维细胞（CAF）。癌相关成纤维细胞增殖更快、细胞分泌增多，可以 显著的促进癌症发生。细胞分泌出的蛋白水解酶可以导致组织的重塑；促血 管生成因子可以导致新血管形成、细胞外基质沉积。
肿瘤微环境ppt课件
• 前体细胞：从骨髓募集而来的EPC为angiogenic switch所必需
• 已经知道的关键分子：
• VEGF、MMP-9：内皮细胞的增殖和分化 • PDGF：周细胞的招募和增殖 • SDF-1：EPC的招募 • 其他分子
48
肿瘤新生血管的特点
• 多种形式血管发育：
• 血管形成 • 血管发生 • Intussusception （Splitting angiogenesis） • 血管拟态（mimicry，由肿瘤细胞和肿瘤干细胞转分化
• 基底膜：基底膜与EC结合疏松、厚度异常、间断形成孔洞和突 起、含有其他细胞外基质成分。有些位置无基底膜。
• 基因表达谱：基因表达谱混乱；正常EC、尤其是组织特异性EC 的特异基因表达丧失。
50
肿瘤血管的结构异常
51
肿瘤血管结构异常的功能后果
血管结构异常
血管分布不均匀，部 分区域血流停滞，加
重缺氧
6
第一节、发育中的细胞间相互作用 第二节、肿瘤的新生血管形成 第三节、肿瘤的免疫微环境 第四节、肿瘤的基质微环境
7
第一节、发育中的细胞间相互作用 一、细胞间相互作用的意义 二、细胞间相互作用的机制
8
肝
肝细胞：完成
实
肝脏功能的主
质
要细胞
细
胞
血管、淋巴管 相关细胞：营
肝
养、代谢
非
免疫细胞：
实
Kupffer细胞
1a
线粒体呼吸链(H2O2) ……
2a
41
VEGFVEGFR； Notch； CXCR4；
……
VEGF信号在血管形成中的作用
• 基因敲除结果：
• VEGF：杂合子突变即血管发育异常，E11.5胚胎致死 • R1：E8.5~E9.5死亡，angioblast过度增殖，不能形成血
• 已经知道的关键分子：
• VEGF、MMP-9：内皮细胞的增殖和分化 • PDGF：周细胞的招募和增殖 • SDF-1：EPC的招募 • 其他分子
48
肿瘤新生血管的特点
• 多种形式血管发育：
• 血管形成 • 血管发生 • Intussusception （Splitting angiogenesis） • 血管拟态（mimicry，由肿瘤细胞和肿瘤干细胞转分化
• 基底膜：基底膜与EC结合疏松、厚度异常、间断形成孔洞和突 起、含有其他细胞外基质成分。有些位置无基底膜。
• 基因表达谱：基因表达谱混乱；正常EC、尤其是组织特异性EC 的特异基因表达丧失。
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肿瘤血管的结构异常
51
肿瘤血管结构异常的功能后果
血管结构异常
血管分布不均匀，部 分区域血流停滞，加
重缺氧
6
第一节、发育中的细胞间相互作用 第二节、肿瘤的新生血管形成 第三节、肿瘤的免疫微环境 第四节、肿瘤的基质微环境
7
第一节、发育中的细胞间相互作用 一、细胞间相互作用的意义 二、细胞间相互作用的机制
8
肝
肝细胞：完成
实
肝脏功能的主
质
要细胞
细
胞
血管、淋巴管 相关细胞：营
肝
养、代谢
非
免疫细胞：
实
Kupffer细胞
1a
线粒体呼吸链(H2O2) ……
2a
41
VEGFVEGFR； Notch； CXCR4；
……
VEGF信号在血管形成中的作用
• 基因敲除结果：
• VEGF：杂合子突变即血管发育异常，E11.5胚胎致死 • R1：E8.5~E9.5死亡，angioblast过度增殖，不能形成血
肿瘤微环境与转移瘤
免疫调节
1.通过免疫检查点抑制剂或其他免疫调节药物，激活患者自身 的免疫系统，攻击肿瘤细胞。 2.免疫调节可以针对性地杀伤肿瘤细胞，减少对传统治疗的抵 抗和复发。 3.需要考虑免疫治疗的安全性和副作用，以及与其他治疗方法 的联合应用。
针对肿瘤微环境的治疗策略
▪ 细胞信号通路抑制
1.通过抑制肿瘤细胞内的关键信号通路，阻断肿瘤细胞的增殖 、生长和转移。 2.针对不同的信号通路，选择特异性的抑制剂，可以提高治疗 的精准度和效果。 3.需要关注信号通路抑制对正常细胞的影响，以及耐药性的发 生和发展。
1.肿瘤微环境中的基质成分包括胶原蛋白、蛋白多糖、纤维连 接蛋白等，为肿瘤细胞提供生长和侵袭的支架。 2.基质的成分和结构会影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移能力 。 3.通过调节基质成分的结构和功能，可以影响肿瘤细胞的行为 ，为治疗提供新思路。
肿瘤微环境与转移瘤的关系
1.肿瘤微环境对转移瘤的形成和发展起着关键作用，可以为肿 瘤细胞提供适宜的生长和侵袭环境。 2.转移瘤的形成和发展也需要与宿主微环境相互作用，因此需 要综合考虑肿瘤和宿主的因素，研发有效的治疗策略。 3.通过理解肿瘤微环境与转移瘤的关系，可以为研发新的治疗 方法和提高治疗效果提供重要的思路。
肿瘤微环境与转移瘤
转移瘤的形成与发展
转移瘤的形成与发展
▪ 转移瘤的形成
1.原发肿瘤的侵袭：原发肿瘤通过增殖和侵袭周围组织开始形成转移瘤。这一过程 受到多种基因的调控，其中包括一些致癌基因和抑癌基因。 2.血管生成：为了获取足够的营养和氧气，原发肿瘤会诱导周围的血管生成，为其 生长提供条件，同时也为转移瘤的形成提供了途径。 3.肿瘤细胞进入血流：肿瘤细胞通过侵袭血管进入血流，随后被运输到全身各处。 在这个过程中，肿瘤细胞需要适应血流的剪切力和压力，以保持其活性和增殖能力 。
肿瘤免疫微环境与放射治疗PPT学习课件
Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425
11
放疗对免疫功能的主要影响－－双向
免疫原性细胞死亡和免疫耐受
免疫 原性 细胞 死亡
放疗引起肿瘤细胞损伤并 导致细胞应激
导致损伤相关模式分子 （DAMP）反应
DAMP激活多种模式识别受 体（PRR）
激活DC/NK/巨噬细胞/ T细 胞，杀伤肿瘤细胞
免 疫
耐受
Treg通过释放CTLA4抑制 CD8+细胞激活
Barker et al., Nature Reviews Cancer. 2015 ,15:409-425 12
放疗诱导免疫原性细胞死亡的可能机制
免疫原性细胞死亡（ICD）：特定化学药物或放射治疗时，肿瘤细胞释放 DAMPs，由非免疫原性细胞转变为免疫原性细胞，在体内激发CTLs介导 的肿瘤细胞杀伤效应
阻碍T细胞致敏：TME常降低CTL浸润能力，抑制CTL活性，导致肿 瘤免疫赦免
Joyce JA, et al. Science, 2015,348:74-80
9
肿瘤特异性T细胞在肿瘤形成早期即功能异常？
动物实验提示：
肿瘤特异性T细胞在肿瘤形成前 期和早期就已功能异常
这种功能异常初始可逆，后期 不可逆
抑制肿瘤抗原的递呈
免疫细胞活性异常调节
分泌免疫抑制因子
募集免疫抑制细胞
Pennock GK. et al. The Oncologist ，2015;20:812–822. 5
肿瘤抑制免疫系统的机制－－代谢改变
糖代谢
谷氨酰胺 代谢
脂质代谢
W内作脂（节aM的为质脂rAb最氧主代肪Gu谷Lr终化要谢酸）g氨效引磷产增代，酰应起酸能强谢促胺：包化方：网进代即括（式肿络脂谢使T瘤促O肪细增X供细进P分胞强H氧胞癌O解发在：S充高症成）生内肿足表的甘供重的瘤，达发油能塑所的肿单生和，有“瘤酰脂而免必细基肪选疫需胞甘酸择细氨不油的糖胞基依脂水酵的酸赖肪解代”线酶酶途谢粒，径体调
第五章 肿瘤pptppt课件
2. 增生是有限制的，原因消除后不再增生。
3. 机体所需要的，对刺激或损伤的防御性、修复 反应，对机体有利。
-
4
二、肿瘤的一般形态和结构
（一）肿瘤的肉眼观形态 1. 数目和大小： 数 目：
通常一个，称单发瘤；也可为多个，称多发瘤（同步性或不同步性多发瘤）
-
5
大小：最小（镜下可见——原位癌、微癌，很难发现 如甲状腺的隐匿癌)。 最大（可达数十公斤）
2. 一旦变为瘤细胞就异常增生→肿块，生长旺盛，呈相对主性。致瘤因 素不存在时仍能持续性生长。
3. 与整个机体不协调，不是机体所需要的，而且有害。 提示肿瘤细胞的遗传异常可传给子代细胞。
-
3
非肿瘤性增生（生理性、炎症、修复反应性增生） ：
1. 一般是多克隆性的。增生的细胞具有正常的形 态、代谢、功能，能分化成熟。
*有的肿瘤细胞浆内可见提示肿瘤来源的细胞器 ，如神经内分泌颗粒，（神经内分泌瘤）张力原纤维 和桥粒（鳞癌），微丝和密体（平滑肌来源肿瘤）。
-
26
第三节 肿 瘤 的 生 长 与 扩 散
一、肿瘤生长的生物学
典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分成几个 阶段：
度高低的主要形态学依据。
分化（differentiation）：指幼稚或者原始的细胞 发育成为成熟的细胞的过程。在肿瘤中是指肿瘤细胞 和组织与其来源的细胞和组织在形态和功能上的相似 程度。
间变(anaplasia)：指恶性肿瘤细胞缺乏分化，异 型性显著。
间变细胞：指未分化细胞
间变性肿瘤：主要由未分化细胞构成的恶性肿瘤 。
与大小有关的因素： 1. 性质: 良性——生长缓慢、 体积 大 恶性——生长迅速、 体积 较小 2. 部位: 体表、体腔—— 大 颅腔、椎管—— 小 3. 生长时间: 长——大 短——小 生长突然加快———恶性变、瘤内出血
3. 机体所需要的，对刺激或损伤的防御性、修复 反应，对机体有利。
-
4
二、肿瘤的一般形态和结构
（一）肿瘤的肉眼观形态 1. 数目和大小： 数 目：
通常一个，称单发瘤；也可为多个，称多发瘤（同步性或不同步性多发瘤）
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5
大小：最小（镜下可见——原位癌、微癌，很难发现 如甲状腺的隐匿癌)。 最大（可达数十公斤）
2. 一旦变为瘤细胞就异常增生→肿块，生长旺盛，呈相对主性。致瘤因 素不存在时仍能持续性生长。
3. 与整个机体不协调，不是机体所需要的，而且有害。 提示肿瘤细胞的遗传异常可传给子代细胞。
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3
非肿瘤性增生（生理性、炎症、修复反应性增生） ：
1. 一般是多克隆性的。增生的细胞具有正常的形 态、代谢、功能，能分化成熟。
*有的肿瘤细胞浆内可见提示肿瘤来源的细胞器 ，如神经内分泌颗粒，（神经内分泌瘤）张力原纤维 和桥粒（鳞癌），微丝和密体（平滑肌来源肿瘤）。
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第三节 肿 瘤 的 生 长 与 扩 散
一、肿瘤生长的生物学
典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分成几个 阶段：
度高低的主要形态学依据。
分化（differentiation）：指幼稚或者原始的细胞 发育成为成熟的细胞的过程。在肿瘤中是指肿瘤细胞 和组织与其来源的细胞和组织在形态和功能上的相似 程度。
间变(anaplasia)：指恶性肿瘤细胞缺乏分化，异 型性显著。
间变细胞：指未分化细胞
间变性肿瘤：主要由未分化细胞构成的恶性肿瘤 。
与大小有关的因素： 1. 性质: 良性——生长缓慢、 体积 大 恶性——生长迅速、 体积 较小 2. 部位: 体表、体腔—— 大 颅腔、椎管—— 小 3. 生长时间: 长——大 短——小 生长突然加快———恶性变、瘤内出血
肿瘤微环境--PPT文档资料
2 肿瘤微环境
2 肿瘤微环境
2.2.3 间质高压
2 肿瘤微环境
2.2.4 肿瘤血管高渗透
肿瘤血管就是当肿瘤生长到1mm3时，分泌大量 VEGF，诱使形成专属的肿瘤血管。 这些血管呈奇特的螺旋状且不规则，与人体正常血 管不同，如内皮细胞不完整或缺失、基底膜中断或缺失、 血管分布不均匀、毛细血管间距增大、动静脉短路、间 质内液增多以及血管黏度增加等。
3 研究主要集中方向
3.1.3干细胞：
肿瘤干细胞来源： 1.肿瘤突变的定居在正常组织的干细胞 2.肿瘤突变的无法进入后续有丝分裂的正常体细胞 3.从血液循环或邻近组织招募。 间质干细胞： 肿瘤的浸润和MSCs的招募有关，但在微环境中它的作 用尚不是很清楚。
3 研究主要集中方向
3.1.4血管内皮细胞：
2 肿瘤微环境
2.2.5 炎症性反应
3 研究主要集中方向
3.1 肿瘤细胞与肿瘤基质的信息交流
从宏观上来讲，个体与社会、器官与机体都 存在“cross talk”（交互对话）。 从微观层面来看，细胞与其所处的环境也存在信息 的交流。 同样作为机体的异物--肿瘤细胞与周围细胞（肿瘤 微环境）之间也有着密切的信号交互。
3 研究主要集中方向
3.2 针对肿瘤微环境的肿瘤治疗
近年大量研究发现： 肿瘤微环境中的基质细胞或是基质细胞所分泌的生 物细胞因子对肿瘤转移以及耐药的形成是一大“帮凶”。
3 研究主要集中方向
3.2 针对肿瘤微环境的治疗策略
3 研究主要集中方向
肿瘤微环境与肿瘤治疗
4 肿瘤微环境研究最新报道
4.1微环境与肿瘤的发生与转移
hematological malignancies
2 肿瘤微环境
肿瘤微环境~
• “血管生成之父”Folkman认为，当肿瘤直 径长至1~2mm时，肿瘤组织会诱导血管生 成以满足自身无限增殖的营养需求。目前 研究表明，不管是肿瘤增殖的营养和代谢 条件，还是作用于血管生成的重要因子都 存在于肿瘤微环境中。研究较多的因子是 HIF-1，它不仅可以作用于VEGF，而且对 PDGF、白介素-8等均有作用。
肿瘤 组织 增长 迅速
肿瘤组织对氧气 以及其他葡萄糖 等能量物质的需 求量增加 一部分 肿瘤组 织逐渐 远离具 有丰富 营养来 源的血 管
肿瘤 体积 高度 膨胀
肿瘤 组织 血供 不足
肿 瘤 组 织 缺 氧
肿瘤组织缺氧区域中的缺氧诱导因子--1α,HIF-1α)处于高 度表达状态。研究发现HIF-1α表达与肿瘤的 恶性程度及其相关，已成为重要的抗肿瘤 转移的靶标。
Definition
• Tumor cells • Distinct cell types: –Endothelial cells –Fibroblasts –Immune cells • Extracellular matrix molecules
Hypoxia
hypoxia
• 早在1955年，Thomlinson等就发现许多恶 性肿瘤组织中存在低氧状态。
The tumor microenvironment
Catalogue
•
Introduction Definition Characteristic
The theory of “soil and seeds”
• The interplay between tumor cells and their microenvironment plays a pivotal role in tumor development and progression.
肿瘤 组织 增长 迅速
肿瘤组织对氧气 以及其他葡萄糖 等能量物质的需 求量增加 一部分 肿瘤组 织逐渐 远离具 有丰富 营养来 源的血 管
肿瘤 体积 高度 膨胀
肿瘤 组织 血供 不足
肿 瘤 组 织 缺 氧
肿瘤组织缺氧区域中的缺氧诱导因子--1α,HIF-1α)处于高 度表达状态。研究发现HIF-1α表达与肿瘤的 恶性程度及其相关，已成为重要的抗肿瘤 转移的靶标。
Definition
• Tumor cells • Distinct cell types: –Endothelial cells –Fibroblasts –Immune cells • Extracellular matrix molecules
Hypoxia
hypoxia
• 早在1955年，Thomlinson等就发现许多恶 性肿瘤组织中存在低氧状态。
The tumor microenvironment
Catalogue
•
Introduction Definition Characteristic
The theory of “soil and seeds”
• The interplay between tumor cells and their microenvironment plays a pivotal role in tumor development and progression.
肿瘤微环境
• 6）细胞死亡通路
17
Wnt信号途径
18
sHH信号途径
19
TGF-b信号途径
20
TKR信号途径
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• 来自诱导细胞的蛋白质不经扩散直接与相邻细胞上的受体 蛋白相互作用
• 诱导分子与其受体都是膜表面蛋白 • 细胞外基质ECM • 诱导细胞的胞浆信号直接作用于应答细胞的胞浆, Gap junction
质
间充质细胞：
细
纤维母细胞
胞
8
9
神经嵴 间 充 质 细 胞
中胚层
10
11
12
• 交互诱导（reciprocal）和序贯（sequential）诱导：
– 交互诱导：A诱导B的同时，B也会诱导A – 序惯诱导：即A诱导B形成C后，进一步诱导周围的其他细胞
• 指导性（instructive）诱导和许可性（permissive）诱导：
EC-EC、PVC-EC以 及PVC-PVC连接松 弛，增加血管渗漏
促使肿瘤中的各种细胞产生细胞 因子和生长因子，加重促血管因
子的表达和炎症应答
①肿瘤细胞的表观遗传改变，加 重恶性表型、筛选恶性细胞； ②降低免疫细胞的杀伤活性； ③降低药物进入、降低活性氧产 生，造成化疗和放疗抵抗
血液成分外漏使组织间液渗透压 增加，进而加重液体外漏，引起 肿瘤组织间隙静水压（IFP）增加
• 细胞间相互作用主要由旁分泌和细胞直接相互作用完成 • 作用分子及其信号途径极端复杂，并存在广泛串话
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1. 血管细胞 2. 免疫细胞 3. 间充质细胞 和细胞外基质
28
第二节、肿瘤的新生血管形成
一、血管发育和功能 二、肿瘤血管的特征和作用 三、血管靶向治疗
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肿瘤的微畸胎瘤
母鼠子宫
正常胚胎
结论：微环境对肿瘤的产生至关重要！
肿瘤的微环境
the Tumor Microenvironment
临八1305班 冯昊
1.肿瘤微环境 简介
1.肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境， 主要是由多种不同的细胞外基质和基质细胞组成
2.肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺 激作用，从而促进肿瘤进展和肿瘤细胞的转移
血管内皮细胞
2.基质细胞 血管内皮细胞
倒推：
VEGF因子
肿瘤生长 氧气和营养 肿瘤血管 内皮细胞激活
恶性循环！
抑制血管生成基因被沉默
2.基质细胞 血管内皮细胞
细胞外基质（ECM)
2.细胞外基质 分类
细胞外基质
基质金属蛋白酶
基质蛋白
氧气含量
3.细胞外基质 基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（MMP）
4.总结
总结
4.总结
肿瘤细胞微环境的组成：
肿瘤微环境
基质细胞
细胞外基质
成纤维细胞 炎症免疫细胞
脂肪细胞 内皮细胞
基质金属蛋白酶
基质蛋白
4.总结
微环境对肿瘤 产生和转移的影响
图示：
细胞外基质 基质细胞
肿瘤发生
细胞外基质 基质细胞
肿瘤转移
5.参考文献
参考文献
癌症相关成纤维细胞（CAFs）
图示：
CAF促进 肿瘤发生
CAF促进 肿瘤转移
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
炎症相关免疫细胞
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
巨 噬 细 胞
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
炎症相关免疫细胞
1.慢性炎症能够通过多种机制导致肿瘤进 展，其中包括能够造DNA 损伤的活性氧 和活性氮的释放 2.巨噬细胞通过抑制肿瘤基质中炎性T 细 胞的肿瘤抑制活性和释放细胞因子来加速 肿瘤进展
2.基质细胞 脂肪细胞
脂肪细胞
2.基质细胞 脂肪细胞
2.基质细胞 脂肪细胞 实例：乳腺癌
癌变 乳腺
转移 癌变 骨髓
异常 脂肪细胞
2.基质细胞 脂肪细胞
肿瘤相关脂肪细胞（ CAAs）可
以促进肿瘤细胞的生存、增殖、分化 和转移
分泌：促炎因子、生长因子、血管生 成因子、转录因子、脂肪因子
2.基质细胞 血管内皮细胞
2.整合素：有异二聚体构成，介 导细胞和细胞外基质的粘附
肿瘤迁移时表达弱 肿瘤着陆后表达强
3.细胞外基质 缺氧对肿瘤的影响 缺氧对肿瘤的影响
3.细胞外基质 缺氧对肿瘤的影响
原因：随着肿瘤的生长，肿瘤部分区域由
于血液供应的不足会出现营养不足和缺氧
正常细胞：缺氧 抑制生长
癌细胞 缺氧
糖酵解 基因不稳定 逃避免疫攻击
1.肿瘤微环境 简介 肿瘤微环境
细胞外基质 基质细胞
1.肿瘤微环境 简介
微环境的作用
支撑细胞 分泌生长因子 分泌细胞因子
基质细胞
2.基质细胞 分类 基质细胞
比例最大 成纤维细胞
炎症免疫细胞
脂肪细胞 内皮细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs）
2.基质细胞 成纤维细胞
2.基质细胞 成纤维细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs） 来源： 1.局部基质成纤维细胞的活化
3.细胞外基质 基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（MMP）是一种蛋
白水解酶，在肿瘤的微环境中表达很高 作用： 肿瘤发生：1.可以产生促生长信号
2.促进肿瘤血管的生成 肿瘤转移：水解细胞外基质和基底膜
组织 血管或淋巴管 组织
3.细胞外基质 基质蛋白
基质蛋白
3.细胞外基质 基质蛋白
对肿瘤有影响的基质蛋白有很多种 最主要两种 1.E-钙黏蛋白：调节同型细胞间 的粘附作用
2.上皮—间充质转化（EMT） 3.来源于血管床 4.正常成纤维细胞的固有功能缺失
2.基质细胞 成纤维细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs） 作用： 肿瘤发生:1.激活促炎性反应基因表达
2.促进肿瘤血管的形成 3.增强肿瘤干细胞潜能
肿瘤转移:1.分泌生长因子 2.细胞外基质降解酶
2.基质细胞 成纤维细胞
母鼠子宫
正常胚胎
结论：微环境对肿瘤的产生至关重要！
肿瘤的微环境
the Tumor Microenvironment
临八1305班 冯昊
1.肿瘤微环境 简介
1.肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境， 主要是由多种不同的细胞外基质和基质细胞组成
2.肿瘤微环境的成分与肿瘤细胞之间存在相互刺 激作用，从而促进肿瘤进展和肿瘤细胞的转移
血管内皮细胞
2.基质细胞 血管内皮细胞
倒推：
VEGF因子
肿瘤生长 氧气和营养 肿瘤血管 内皮细胞激活
恶性循环！
抑制血管生成基因被沉默
2.基质细胞 血管内皮细胞
细胞外基质（ECM)
2.细胞外基质 分类
细胞外基质
基质金属蛋白酶
基质蛋白
氧气含量
3.细胞外基质 基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（MMP）
4.总结
总结
4.总结
肿瘤细胞微环境的组成：
肿瘤微环境
基质细胞
细胞外基质
成纤维细胞 炎症免疫细胞
脂肪细胞 内皮细胞
基质金属蛋白酶
基质蛋白
4.总结
微环境对肿瘤 产生和转移的影响
图示：
细胞外基质 基质细胞
肿瘤发生
细胞外基质 基质细胞
肿瘤转移
5.参考文献
参考文献
癌症相关成纤维细胞（CAFs）
图示：
CAF促进 肿瘤发生
CAF促进 肿瘤转移
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
炎症相关免疫细胞
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
巨 噬 细 胞
2.基质细胞 炎症相关免疫细胞
炎症相关免疫细胞
1.慢性炎症能够通过多种机制导致肿瘤进 展，其中包括能够造DNA 损伤的活性氧 和活性氮的释放 2.巨噬细胞通过抑制肿瘤基质中炎性T 细 胞的肿瘤抑制活性和释放细胞因子来加速 肿瘤进展
2.基质细胞 脂肪细胞
脂肪细胞
2.基质细胞 脂肪细胞
2.基质细胞 脂肪细胞 实例：乳腺癌
癌变 乳腺
转移 癌变 骨髓
异常 脂肪细胞
2.基质细胞 脂肪细胞
肿瘤相关脂肪细胞（ CAAs）可
以促进肿瘤细胞的生存、增殖、分化 和转移
分泌：促炎因子、生长因子、血管生 成因子、转录因子、脂肪因子
2.基质细胞 血管内皮细胞
2.整合素：有异二聚体构成，介 导细胞和细胞外基质的粘附
肿瘤迁移时表达弱 肿瘤着陆后表达强
3.细胞外基质 缺氧对肿瘤的影响 缺氧对肿瘤的影响
3.细胞外基质 缺氧对肿瘤的影响
原因：随着肿瘤的生长，肿瘤部分区域由
于血液供应的不足会出现营养不足和缺氧
正常细胞：缺氧 抑制生长
癌细胞 缺氧
糖酵解 基因不稳定 逃避免疫攻击
1.肿瘤微环境 简介 肿瘤微环境
细胞外基质 基质细胞
1.肿瘤微环境 简介
微环境的作用
支撑细胞 分泌生长因子 分泌细胞因子
基质细胞
2.基质细胞 分类 基质细胞
比例最大 成纤维细胞
炎症免疫细胞
脂肪细胞 内皮细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs）
2.基质细胞 成纤维细胞
2.基质细胞 成纤维细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs） 来源： 1.局部基质成纤维细胞的活化
3.细胞外基质 基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（MMP）是一种蛋
白水解酶，在肿瘤的微环境中表达很高 作用： 肿瘤发生：1.可以产生促生长信号
2.促进肿瘤血管的生成 肿瘤转移：水解细胞外基质和基底膜
组织 血管或淋巴管 组织
3.细胞外基质 基质蛋白
基质蛋白
3.细胞外基质 基质蛋白
对肿瘤有影响的基质蛋白有很多种 最主要两种 1.E-钙黏蛋白：调节同型细胞间 的粘附作用
2.上皮—间充质转化（EMT） 3.来源于血管床 4.正常成纤维细胞的固有功能缺失
2.基质细胞 成纤维细胞
癌症相关成纤维细胞（CAFs） 作用： 肿瘤发生:1.激活促炎性反应基因表达
2.促进肿瘤血管的形成 3.增强肿瘤干细胞潜能
肿瘤转移:1.分泌生长因子 2.细胞外基质降解酶
2.基质细胞 成纤维细胞