诺氟沙星的合成工艺路线改进

诺氟沙星的合成工艺路线改进

学生姓名梁蕾蕾

班级化药903班

专业名称化学制药技术

系部名称制药工程系

指导教师张静

提交日期 2011/12/20

答辩日期 2011/12/26

河北化工医药职业技术学院

2011年12月

目录

摘要 (4)

1 前言 (4)

1.1喹诺酮类药物 (4)

1.1.1喹诺酮简介 (5)

1.1.2抗菌作用机制 (5)

1.1.3喹诺酮类的共性 (5)

1.1.4作用 (6)

1.2诺氟沙星概述 (6)

1.2.1背景介绍 (6)

1.2.2物理性质 (6)

1.2.3药理毒理 (6)

1.3发展状况 (7)

2 制备工艺的优化 (8)

2.1环合反应的优化 (8)

2.2乙基化反应的优化 (10)

2.3哌嗪化反应的优化 (11)

3 反应中溶剂的优化 (12)

4 反应过程中杂质的检测与定量 (13)

5 其他诺氟沙星合成工艺 (14)

5.1以 A-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为起始原料 (14)

5.2以3-乙氧基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料 (15)

6 总结 (17)

参考文献 (18)

致谢 (20)

摘要

诺氟沙星是第3 代喹诺酮类优秀的抗菌药物之一，在医疗领域有着重要的意义。本文主要对诺氟沙星的合成工艺做了相应的总结，对其中一些典型的合成路线进行了优劣势的分析，并提供了相应的优化方案。

诺氟沙星合成工艺路线大致有两大类型：一、经分子内亲桉取代或Deckmann环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。

目前，国内外较多地采用第一类型合成路线：即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与EMME (乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。

本文以 3- 氯- 4- 氟苯胺为起始原料, 经与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合、Gould- Jacobs环化、乙基化、硼酸酯络合及与无水哌嗪缩合等五步反应合成了诺氟沙星,总收率为 66.3%。

关键字：诺氟沙星，合成，工艺改进

1 前言

1.1喹诺酮类药物

1.1.1喹诺酮简介

80年代合成的4-氟喹诺酮类如环丙沙星、氧氟沙星等由于具有广谱、口服有效、副作用较少、耐药性还未大量产生等优点，发展迅速，临床广为使用，代表了特别重要的治疗进展。随着喹诺酮类药物的广泛应用，细菌对这类药物的耐药性也迅速产生与传播。

1.1.2抗菌作用机制

喹诺酮类药物作用的靶酶为细菌的DNA回旋酶（gyrase）及拓扑异构酶Ⅳ。对大多数革兰阴性细菌，DNA回旋酶是喹诺酮类药物的主要靶酶，而对于大多数革兰阳性细菌，喹诺酮类药物主要抑制细菌的拓扑异构酶Ⅳ，拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。

1.1.3喹诺酮类的共性

1.抗菌谱广尤其对需氧的革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用。某些品种对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。

2.口服吸收良好，体内分布广。血浆蛋白结合率低，血浆半衰期相对较长。部分以原形经肾排泄，尿药浓度高，部分经由肝脏代谢。

3.不良反应少，耐受良好。常见恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐等精神症状，停药可消退。所有氟喹诺酮类由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。

4.适用于敏感病原菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠道革兰阴性杆菌、弯曲菌属和淋病奈氏菌等）所知泌尿感染、前列腺感染、淋病、呼吸道感染、胃肠道感染及骨、关节、软组织感染。

能作用于细菌的脱氧核糖核酸(DNA)而对细菌染色体造成不可逆损害的一类药物。因该类药物结构和作用机制不同，故与抗生素之间无交叉耐药性。主要作用于阴性菌，阳性菌除金黄色葡萄球菌外，对其他菌株作用较弱。常用品种有吡哌酸、氟哌酸、氟嗪酸及环丙氟哌酸等。不良反应有：①胃肠反应有恶心和其他不适。②中枢反应可致精神症状，还可诱发癫痫。③可影响软骨发育，故孕妇及未成年儿童慎用。④有时有皮疹等过敏反应。⑤长期大量使用可致肝损害。

1.1.4作用

吡哌酸（PPA）对多种阴性菌有较好的抑制作用，对绿脓杆菌及金黄色葡萄球菌要较高浓度才有抑制作用。成人口服，疗程一般为10日。注意事项参见喹诺酮类药物。

氟哌酸（诺氟沙星）作用强于吡哌酸，对革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌等均有较强作用，抑菌浓度低于其他抗菌药物，对金黄色葡萄球菌的作用强于庆大霉素，用于治疗各科多种感染。治疗慢性泌尿系感染时，开始可按常量服2周，以后减量可持续数月。注意事项参见喹诺酮类，一般反应程度较轻。

1.2诺氟沙星概述

1.2.1背景介绍

诺氟沙星( Norfloxacin) 是第3 代喹诺酮类抗菌药物，具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及口服吸收快等特点，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、枸橼酸杆菌属及沙雷氏菌属等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。临床用于敏感菌所致泌尿系统、肠道、呼吸系统、外科、妇科、五官科及皮肤科等感染性疾病。

1.2.2物理性质

诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1，4-dihrdro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid)。诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点218~224℃。

1.2.3药理毒理

诺氟沙星为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆