第9章 钯催化CC键交叉偶联反应的机理
钯催化构建天然产物(1)
钯催化构筑天然产物【摘要】过渡金属钯在金属有机化学方面具有丰富的反应性, 用作催化剂具有高效率、用量少、选择性高等优点, 钯催化剂在有机合成中的应用有着举足轻重的地位, 由于钯催化剂的新应用, 有机合成领域出现了很多新的合成工艺、合成产物等[1]。
本文在查阅文献的基础上，对钯催化C-C, C-N键偶联构筑天然产物进行了概述。
【关键词】钯催化C-C, C-N键偶联1.钯催化C-C偶联构筑天然产物钯催化的交叉偶联反应金属钯催化的交叉偶联反应是最有效的形成C-C键的方法之一。
经过30多年来的发展，已经实现了各种卤代芳烃及酚类衍生物与各种有机金属试剂及不饱和烃类化合物的交叉偶联反应，如Heck偶联反应，Negishi偶联反应，Stille偶联反应，Kumada偶联反应，Ullmann 偶联反应，以及Suzuki-Miyaura偶联反应。
这类偶联反应已广泛应用于天然产物、生理活性化合物以及有机电子材料的合成中，并已实现了产业化应用。
基于该方法学在有机合成及材料合成领域的杰出贡献，Heck，Suzuki和Negish等三位科学家获得了2010年诺贝尔化学奖。
虽然金属钯催化的交叉偶联反应得到了蓬勃的发展，但在提高催化反应的催化活性、降低催化剂用量、实现温和的反应条件、扩大反应原料的适用性等方面仍是具有挑战性的研究课题。
1.1.1 Mizoroki-Heck反应Mizoroki和Heck分别于1971和1972年发现了一类重要的形成与不饱和双键相连新的C-C 键的反应，故称作Mizoroki-Heck反应。
此类反应在过去的40多年中已经逐渐发展成为一种应用日益广泛的有机合成方法，Heck反应机理如下(Scheme 1)。
Mizoroki-Heck反应是合成具有各种取代基的不饱和化合物最为有效的方法之一。
由于它具有广泛的底物适用性和对许多官能团有好的兼容性，因此，被广泛的应用于新药合成、染料以及有机发光料等领域。
钯催化的交叉偶联反应——2010诺贝尔化学奖简介
产治疗高血压 、 肾脏病等方 面的药 物 。 １本 医药 公司用 ３
铃木 反应生产 的 降压 药 ．０ ９年在 １本 国 内就有 １０ ２０ ３ ４０
亿 １ （ １０ ３ 约 ２ 亿人 民币 ） 元 的销售额。电子领域也开始瞩
目“ 钯催 化的交叉偶 联反应 ” 相关成 果不 断被推 出 ， ， 手
２１年 １ ００ ０月 ６１瑞典 皇家科学 院诺 贝尔颁奖委员 ３ 会把今 年 的诺贝尔化学 奖授予 美 国科学家 ７ ９岁的理 查 德一 赫克 （ ｉ ａ ｅｋ 、 Ｒｃ ｒ Ｈ ｃ ） １ ｈｄ ３本科学 家 ７ ５岁 的根岸英 一 （ ｉｉｈ Ｅ—ｃｉ ｅｉ ｉ Ｎ ｇ ｈ）和 １本科学家 ８ 的铃木 章（ ｋｒ ｓ ３ ０岁 Ａ ｉ ａ
铃木章 。 本公 民。９ ０ 出生于 １本北海道 。９ ９ ３ １ １３ 年 ３ １５ 年在北 海道大学获得博士学位 。１６ ９ ３年一 ９ ５ ， １６ 年 铃木 章在美 国普渡大学赫伯特 ・ 布朗教授指导下完成 博士后
研究 。 ９ ３ １７ 年起在北海道大学任教授。１７ 年 ， 明“ ９９ 发 铃 木反应” 。铃木教授 的论文数量不多 。 且大都 以 １文的形 ３ 式发表在 了 １本 的学术 刊物 上。但 是 ． ３ 他的研究非 常严 密 ， 出来的结果经得起反 复推 敲。为 了证实 自己的研 做 究结果具有可重复性 ． 铃木教授不 惜购买全套 的新实验
尔化学奖的赫伯特 ・ 布朗（ ｒｅ ｒｗ ） ９ ７ ， Ｈｅ ｒＢ ｏ ｎ 。１７ 年 发明 ｂｔ “ 根岸反应” 。根岸现为美 国普 渡大学化学教授。当根岸 教授在大教 室照常讲授他 的课程 “ 有机化合物 的性质 ”
一
者， 真可谓名师出高徒。
二、 有机合成 中的钯催化交叉偶联反应
钯催化交叉偶联反应
钯催化交叉偶联反应什么是钯催化交叉偶联反应？钯催化交叉偶联反应(Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reaction)是一种重要的有机合成反应。
它是一类碳-碳键构造的反应，是通过将两种不同的碳基官能团或碳碳键连接在一起，以形成新的C-C化合物。
反应机理在钯催化交叉偶联反应中，两个分子的有机基团进行偶联，然后由钯离子起催化作用，生成新的碳碳键。
催化剂形式上是Pd(0)配合物，反应机理如下：1.钯催化剂先通过脱对氢化学计量通常分配Pdcatalyst (I)。
2.钯催化剂进一步和配体形成配合物(PdL2)。
3.配合物和卤代烃发生交换生成过渡态PdL2(RX)。
过渡态中，钯离子与亲电吸引剂的卤素原子形成键；此过程中C-X钩体断裂，形成第一级碳中间体。
4.结合第二个有机基团生成PdL2(RY)介于新的物种。
5.最后的反应产物通常通过还原反应，将钯催化剂还原为Pd(0)。
应用钯催化交叉偶联反应已经成为有机合成中的重要反应之一，广泛应用于制药、化工、材料科学等领域。
其重要应用包括:•制备非对映选择性或对映选择性的C-C连接化合物。
•制备有机材料。
•合成复杂天然产物的合成方法研究。
反应类型钯催化交叉偶联反应可以根据反应物和类型进行分类。
最常用的交叉偶联反应类型是官能团反应 (Functional Group Coupling) 和碳-碳双键偶联反应 (Carbon-Carbon Double Bond Coupling)，这些反应分类包括下列:1.骨架化反应 (Fragmentation Reaction)2.偶联反应 (Cross-Coupling Reaction)3.代换反应 (Substitution Reaction)4.重排反应 (Rearrangement Reaction)反应优点由于钯催化交叉偶联反应具有高效性、选择性、重复性和收率高的特点，它已经成为有机化学领域极为重要的反应之一。
09-钯催化反应
4
Kumada交叉偶联反应
二、Kumada交叉偶联反应的特点（续） 4 、使用配体 dppf 会一定程度上减慢 -H 消除，加速还原消除， 因此，可以使仲烷基格氏试剂在反应中不发生异构化；
5、氯代芳香化合物反应很顺利，即使是氟苯也能碱性Ni催化 的交叉偶联反应；
6、偶联反应具有立体选择性，起始的烯基卤代物的立体化学 保持；
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Sonogashira交叉偶联反应
二、Sonogashira交叉偶联反应的特点
1、交叉偶联反应在室温或稍高于室温的温度下进行，这比 Castro-Stephens偶联的反应条件要温和得多，是一大优点；
2、使用催化量的Cu助催化剂，可以避免极易爆炸的炔铜(摇晃就 可能引起爆炸)的处置； 3 、 Cu(I) 化 合 物 可 以 用 市 售 的 CuI 或 CuBr ， 通 常 用 底 物 的 0.55mol%的助催化剂量； 4、最好的Pd催化剂是Pd(PPh3)2Cl2 or Pd(PPh3)4；
5、溶剂和试剂不需要严格干燥，然而，为了保持 Pd 催化剂的活 28 性，溶剂的脱氧是必需的；
Sonogashira交叉偶联反应
二、Sonogashira交叉偶联反应的特点（续）
6、通常碱也同时用作溶剂，偶尔也用一个助溶剂；
7、不论实验量的大小，反应总是进行得很好；
8、偶联反应是立体选择性的，底物的立体化学在产物中保持； 9、卤代物的反应活性顺序：I ≈ OTf > Br >> Cl； 10、碘和溴的活性差异相当大，因此在溴存在下，仍选择性地与 碘反应；
有机合成反应
第九章 钯催化反应中的人名反应
1
Kumada交叉偶联反应
Kumada cross-coupling reaction
有机合成钯催化交叉偶联反应
有机合成中钯的催化交叉偶联反应20102401046吴健华摘要：2010年诺贝尔化学奖授予给美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一和铃木章，以表彰其发现的钯催化交叉偶联反应，更有效的连接碳原子以构建复杂分子。
钯催化交叉偶联反应，用于碳碳键形成的重要化学反应，因其反应条件温和，化学选择性高，副产品少，在有机合成领域中应用广泛。
本文综合概述了钯催化交叉偶联反应机理与发展，并对其应用领域及发展前景作简单介绍。
关键词：钯催化；交叉偶联反应；反应机理；碳碳键；有机合成；引言:碳是构成生命体的重要组成物质，而这些物质是以C-C单键或双键为基础，形成各种形式的碳胳化合物，组成生命体的各个部分。
而经过多年来的探究与改进，美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一及铃木章在有机合成中取得重大贡献与研究进展，发现钯催化交叉偶联反应，有效地连接碳原子，为构造更复杂的分子提供反应方法。
因此于2010年，诺贝尔化学奖颁发给他们三位在有机合成中杰出并取得重大贡献的有机化学家，以表彰他们在有机合成领域中所取得的卓越成就。
钯催化交叉偶联反应，作为五个被授予诺贝尔化学奖反应之一，其重要性则不言而喻。
前四个反应分别是Grignard反应(格氏反应，1912年)，Diels-Alder反应(迪尔斯-阿尔德反应，1950年)，Wittig反应(叶立德、维蒂斯反应，1979年)和Olefinmetathesis反应(烯烃的转位反应，2005年)。
在钯催化的交叉偶联反应中，反应步骤缩短，所需条件温和，副产品少，且可使大量的官能团在进程中得以保留而不被破坏，是一种可靠、实用的工具，广泛应用于精细化学及制药工业中, 对有机合成具有长久和深远的影响力,得到合成化学者的普遍应用。
一、钯催化交叉偶联反应机理与发展1.格氏试剂——拉开钯催化交叉偶联反应的序幕有机合成化学所构造出来的物质大部分都是以碳胳为骨架所构建起来的，然而碳原子本身十分稳定，在化学反应中并不活泼。
钯催化剂催化交叉偶联反应形成P-C键和复杂含磷化合物的研究进展
钯催化剂催化交叉偶联反应形成P-C键和复杂含磷化合物的研究进展任铁钢;补朝阳;黎桂辉;李勇喆;何志鹏【摘要】综述了利用金属钯催化交叉偶联反应形成P-C键以合成各种复杂的含磷化合物特别是手性膦配体的研究进展;介绍了参加偶联反应的不同价态的P化合物亲核试剂,以及卤代烯烃、卤代芳烃、三氟甲磺酸烯基脂、三氟甲磺酸芳基脂、乙烯基硼酸脂等亲电试剂;探讨了相应的偶联反应的反应条件、反应机理及其在材料、医药、农药等领域的应用.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2014(025)006【总页数】7页(P641-647)【关键词】钯催化剂;交叉偶联反应;P-C键形成;磷化物【作者】任铁钢;补朝阳;黎桂辉;李勇喆;何志鹏【作者单位】河南大学化学化工学院,河南开封475004;新乡学院化学化工学院,河南新乡453000;河南大学特种功能材料教育部重点实验室,河南开封475004;河南大学化学化工学院,河南开封475004;河南大学化学化工学院,河南开封475004【正文语种】中文【中图分类】O643.3使用金属及金属配合物催化各种偶联反应如Suzuki反应、Heck反应、Stille 反应和Negishi反应等形成各种C-X键的方法已被广泛地应用于元素有机化合物的合成及研究中. 其中钯类催化剂体系催化交叉偶联反应是形成C-P键的一个非常重要的方法. 而含磷化合物尤其是含手性膦的化合物是开发特殊结构的药物、阻燃剂、催化剂和功能材料等的很普遍的方法.二十世纪八十年代，HIRAO[1]和XU[2-3]分别报道了利用钯配合物催化亚磷酸酯或二烷基亚磷酸酯与卤代芳烃(图1)或芳基三氟甲磺酸脂的交叉偶联来形成P-C键的方法. 此后，钯配合物催化交叉偶联反应形成P-C键的方法受到广泛的关注. 1987年，TUNNEY[4]等人用钯配合物催化芳基卤化物和三甲基甲硅烷二苯基膦的反应，随后IMAMOTO[5] 和LIVINGHOUSE[6]进一步发展了膦-硼烷芳基化反应，且都获得了很高的产率. 对钯类催化剂体系催化交叉偶联反应形成C-P键的研究虽然取得了很好的结果，但这种方法真正得到研究者的重视并应用到有机膦配体特别是手性膦配体的合成中却是在1990年，KURZ [7]报道了在钯催化下1,1′-联萘-二三氟甲磺酸脂和亚磷酸二乙酯或二苯基膦氧化物的P-C偶联反应之后. 此后，钯催化的磷化反应就被广泛地应用于各种膦配体的合成中.钯催化下的亚磷酸二烷基脂与芳基卤化物的偶联反应是合成芳基磷酸酯的一个非常重要以及行之有效的方法，三氟甲磺酸芳基脂也被用作亲电试剂来合成新的P-C 键.在通常的反应中，亚磷酸二烷基脂是过量的，碱一般为三乙胺.在反应过程中，如果底物亚磷酸二烷基脂具有手性，则磷手性中心的构型不发生改变. 而KURZ[7]的研究发现联萘酚双三氟甲磺酸酯与亚磷酸二乙酯反应时，即使亚磷酸二乙酯大大过量，也只生成单取代芳基膦酸酯，当用其他的亚磷酸二烷基脂代替亚磷酸二乙酯时这种情况一样存在. BRAVO-ALTAMIRANO[8]研究了钯催化直接形成H-芳基亚磷酸脂的反应，卤代的芳基、杂芳基、烯基、苄基和烯丙基均可得到较好的收率. 卤代烯基和卤代烯丙基是首次作为此类反应的底物被报道. 作者对底物的范围及可能的反应机理进行了讨论. 反应如图2所示.随后，KALEK等[9]对此类反应的机理进行了进一步的探究(图3)，探讨了不同类型的钯催化剂以及不同的配体对反应的影响. 他们发现当使用醋酸根离子与二价的钯形成的配合物作为催化剂时，可以使这类反应获得最大的反应速率. 同时作者采用 31P NMR光谱研究了不同催化剂体系间的差异. 这个发现为亚磷酸二乙酯与卤代的苯基在钯催化下的偶联反应的条件优化提供了理论依据.亚磷酸二烷基脂与乙烯基卤化物或三氟甲磺酸乙烯酯在钯催化下合成乙烯基磷酸酯反应的一个最大的特点是反应前后乙烯基双键的构型保持不变[10]. 反应条件与亚磷酸二烷基脂与芳基卤化物的偶联反应类似，Pd(PPh3)4为催化剂，碱一般为三乙胺，收率较高.反应如图4所示[1].ABBAS等人[11]利用钯催化偶联反应以廉价易得的商品化原料为前体，合成了天然磷酸酯的替代化合物，产物对酸碱敏感，用Pd催化偶联反应时，需要使用环氧丙烷作为缚酸剂来抑制副反应的发生. 该反应是外源合成寡聚核苷酸的重要步骤. 反应如图5所示.当然，手性膦配体的合成一直是研究者关注的重点，早在上世纪九十年代初，UOZUMI[12]就利用KURZ[7]的合成方法得到了手性单齿膦配体，而这些手性单齿膦配体的合成与应用又大大地推动了不对称催化化学的发展[13-14],在Pd催化的烯烃不对称硅烷化,烯丙基甲酸酯的不对称还原,烯丙基的不对称烷基化、氰化、羰基化,金属与烯的不对称反应,二茂锆酰氯对烯酮的不对称1,2-加成以及1,3-烯炔的1,4-不对称硼氢化反应中已经广泛地应用到手性单齿膦配体作为反应物或催化剂配体,并且这些反应产物的ee值均较高. HAYASHI[14]制备了两种手性单齿膦配体(MeO-MOP)与其双蒽基类似物(图6). 这类配体与Pd的配合物在多种不对称催化反应中表现出很强的催化活性和良好的选择性. 作者通过烯烃的不对称硅氢化反应考察了该催化剂的催化活性与选择性. 反应具有很高的收率(>90%)，同时选择性也很好(alkyl-substituted terminnal olefins: 92%～97%ee;bicyclo[2,2,1]heptene derivatives: 92%～96%ee; styrene derivatives: 89%～96%ee; cyclic 1,3-dienes: 80%ee). 所得的产物通过对C-Si键的氧化能够转化为手性醇类化合物.CAVAZZINI等[15]在HAYASHI合成方法的基础上，通过在配体尾基位置引入全氟烷基得到新的手性单齿膦配体，而这种全氟烷基的引入有利于配体的循坏使用. 在三氟甲苯溶剂中，这种手性单齿膦配体作为催化剂催化烯丙基的不对称烷基化反应，可以得到高达87%ee值的手性产物，反应后催化剂容易回收再使用.次膦酸酯中磷原子上直接连有两个氢原子，因此在与卤代烃反应的时候可以有选择的与一分子或两分子的卤代烃发生偶联反应进而生成单芳基或双芳基次膦酸酯. 为了抑制双芳基次膦酸脂的生成, 可以适当的提高次膦酸脂的加入量，使得到的单芳基膦酸脂的含量增高[16]. 如果增大反应底物中芳基卤化物的配比，则能够得到较高收率的对称双芳基次膦酸脂.2001年，MONTCHAMP等[17] 研究发现用次磷酸苯胺盐与芳基卤化物在烷氧基硅烷存在下反应，可以很容易地得到高产率的单取代次膦酸脂，避免了双芳基次膦酸脂的生成(图7). 当卤代烃为乙烯基溴代物或三氟甲磺酸乙烯酯时，就得到单乙烯基次膦酸脂. 反应中烯烃的双键在反应前后构型保持不变[18].三芳基或三烷基氧化膦经由二价的硅酸还原后可得到应用广泛的三芳基或三烷基膦. 而三芳基或三烷基氧化膦可以由二芳基或二烷基氧化膦经钯催化与芳基卤化物进行偶联反应得到(图8) [19]. 而由三氟甲磺酸芳基酯与二芳基氧化膦的钯催化的偶联反应则广泛应用于手性膦配体的合成中[19-20].为防止脱保护和五价膦的还原，通常采取直接由伯膦和仲膦与芳基卤代物的偶联反应得到仲膦和叔膦. 而在研究钯催化此类的反应时由于CAI等[21]在研究膦与芳基三氟甲磺酸脂的偶联反应时，认为在反应体系中存在着大量的膦，会导致钯催化剂的毒化而失活从而使得反应无法得到想要的产品，转而使用NiCl2/dppe催化体系来合成仲叔膦. 一段时间里钯催化体系催化此类反应的研究较少. 1996年，HERD等[22-23]发现在钯催化下膦与芳基卤化物的偶联反应能够高产率地合成一系列膦配体(图9)，钯催化此类反应的研究重新得到研究者的关注. HERD等合成了一系列的水溶性膦配体. 反应具有很好的官能团耐受性，该研究为制备功能化的三芳基膦提供了一条便利有效的途径. BRAUER等[24]发现钯催化下二苯基膦或苯基膦与溴代碘代苯发生选择性膦化反应,得到溴苯基二苯基膦或二(溴苯基)苯基膦. 产物很容易通过结构修饰后作为功能化的膦配体, 也可以作为起始原料继续和亚磷酸二乙酯发生偶联反应,得到新型的水溶性膦配体,即含有磷酸盐的三芳基膦.随后研究者利用Pd催化的P-C偶联反应制备了多种功能化的新型水溶性膦配体[25],包括分子中含有氨基酸结构的膦衍生物[26]. 此外，KANBARA等[27]以 1,3-二苯基膦丙烷和芳基二卤化物为原料，在 PdCl2催化下合成了主链含三价P原子的有机磷聚合物.当卤代烃为乙烯基卤化物或三氟甲磺酸乙烯酯时，与伯或仲膦通过Pd催化的P-C 偶联反应可以制备乙烯基叔膦化合物. 反应时C=C键的构型保持不变(图10)[28]. KAZANKOVA[29]以PdCl2(PPh3)2为催化剂，在三乙胺存在下，通过二苯基膦与卤代烯烃的偶联反应得到了产率高达97%的叔膦.除了常见的含有P-O键的化合物作为底物形成C-P键外，分子中含有P-Si, P-Sn, P-B键的化合物也被研究者尝试作为底物形成C-P键. 2003年，KABALKA[30]报道了Pd(OAc)2催化亚磷酸三烷基脂与乙烯基硼酸脂的偶联反应(图11)，收率为55%～84%，反应前后C=C键构型保持不变. 反应通入O2可提高产物的收率，因为O2的存在能够抑制底物的自身偶联. 当C=C键上连有其他取代基时，也能获得较好的收率. 此外，Ph2PSiMe3[29]、Ph2PSnR3[31]以及膦-硼烷复合物[32]作为底物应用于Pd催化的P-C偶联反应中，在手性膦配体的合成方面受到广泛的关注.经过近几十年的发展，Pd催化的P-C偶联反应在合成各种不同类型的有机膦配体中起到越来越重要的作用. 通过将C-P偶联反应与C-C偶联反应相结合，此类反应的使用范围得到了很大增加. 同时离子液体和超临界CO2[33]等新型反应介质的使用，使得此类反应的效率和选择性都大大提高，环境污染减小. Pd催化的P-C偶联反应在药物、生物农药、新型催化剂、新材料等领域的应用均具有非常广阔的前景.【相关文献】[1]HIRAO T, MASUNAGA T, YAMADA N， et al. Palladium-catalyzed new carbon-phosphorus bond formation [J]. Bull Chem Soc Jpn, 1982, 55(3): 909-913.[2]XU Y Y, LI Z, XIA J Z, et al. Palladium-catalysed synthesis of unsymmetrical alkyl aryl-phenylphosphinates [J]. Synthesis, 1983(5): 377-378.[3]XU Y, WEI H， ZHANG J， et al. An efficient synthesis of chiral, nonracemic isopropyl alkenylmethylphosphinates via palladium route [J]. Tetrahedron Lett, 1989, 30(8): 949-952.[4]TUNNEY S E, STILLE J K J. Palladium-catalyzed coupling of aryl halides with (trimethylstannyl) diphenylphosphine and (trimethylsilyl)diphenylphosphine [J]. J Org Chem, 1987, 52: 748-753.[5]IMAMOTO T, OSHIKI T, ONOZAWA T, et al. Synthesis and reactions of optically active phosphine-boranes [J]. Heteratom Chem,1992, 3(5/6): 563-575.[6]KMASUM M, LIVINGHOUSE T. Pd(0)-Cu(I) cocatalyzed coupling of methylphenylphosphine-borane with aryl halides and aryl nonaflates [J]. 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suzuki-miyaura交叉偶联反应机理
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浅议钯催化的偶联反应
图 3 Suzuki 偶联及其反应机理
由于 Suzuki 偶联反应条件温和，可以在水中进 行，原料低毒易得，区域选择性好等诸多优点，该反 应获得了广泛的认同和应用，随着水相反应、微波合 成、固相合成等绿色合成方法的发展，该反应在材料 合成及 天 然 产 物 的 合 成 中 获 得 了 更 为 广 泛 的 应 用［5］。 3 Negishi 偶联反应
参考文献
［1］ HeckR F ． Acylation ，methylation ，and carboxyalkylation of olefins by group VIII metal derivatives ［J ］． J Am Chem Soc，1968，90 （ 20） ： 5518 － 5526．
（ 本文文献格式： 何 林，杜广芬，顾承志，等． 浅议 钯催化的偶联反应［J］． 山东化工，2011，40（ 11） ： 55 － 58． ）
Heck 偶联、Suzuki 偶联、Negishi 偶联反应是有 机合成中最常用的碳 － 碳键形成反应，经过几十年 的发展，这类钯催化的偶联反应适用范围广，用途广 泛，将诺贝尔化学奖授予钯催化偶联反应的重要发 现者，也充分说明了这类反应的重要意义。当然，钯 催化的反应还有很多工作要做，比如活泼性差的羧 酸酯参与的偶联反应，最近北大施章杰小组已经取 得重要进展［10］，再如活泼性差的氯代烃参与的偶联 及不对称偶联反应，还需要做大量的工作。
图 4 Negishi 偶联反应
Negishi 偶联反应的机理与 Suzuki 偶联反应极 其类似，同样经过氧化加成、转金属化、还原消除三 个主要的步骤。与 Heck 偶联和 Suzuki 偶联不同的
偶联反应机理
偶联反应机理偶联反应是有机化学中一种常见而重要的反应类型，其机理是指通过两个有机分子中的不同原子间的化学键形成一个新的连接的反应过程。
偶联反应可以产生出具有复杂结构和功能的化合物，因此在医药、材料科学以及有机合成化学等领域具有非常广泛的应用。
在偶联反应中，过渡金属催化剂起着至关重要的作用。
催化剂可以促进反应的进行，降低反应的能垒，并且可以选择性地催化某些原子之间的键合成反应。
常见的催化剂包括钯、铜、镍等金属。
偶联反应的机理可以分为两种类型：酸催化和金属催化。
酸催化的偶联反应主要包括交叉烷基化反应、烷基芳基化反应和交叉烷基芳基化反应等。
在这些反应中，酸催化剂可以通过质子化作用来催化反应的进行，使得反应物之间的键合成反应更容易发生。
而金属催化的偶联反应则主要包括钯催化的交叉偶联反应和铜催化的烷基炔基化反应。
钯催化的交叉偶联反应是一种非常重要的偶联反应，其机理是通过钯催化剂促进芳基和烷基化合物之间的键合成反应，形成新的芳基-烷基化合物。
在反应过程中，钯催化剂首先与芳基化合物发生配位，形成钯芳基配合物。
然后，烷基化合物与钯芳基配合物进行交叉反应，形成新的芳基-烷基化合物，并释放出钯催化剂。
铜催化的烷基炔基化反应是一种典型的烯烃合成反应，其机理是通过铜催化剂促进烷基和炔烃之间的键合成反应，形成烯烃。
在反应过程中，铜催化剂首先与炔烃形成铜炔基配合物。
然后，烷基化合物与铜炔基配合物进行交叉反应，形成新的烯烃，并释放出铜催化剂。
偶联反应是有机化学中一种非常重要的反应类型，其机理主要是通过催化剂的作用促进两个有机分子之间的键合成反应。
偶联反应具有广泛的应用价值，可以产生出具有复杂结构和功能的化合物，对于医药、材料科学和有机合成化学等领域具有非常重要的意义。
钯催化的交叉偶联反应_2010年诺贝尔化学奖简介
1 早期研究
有机合成化学制 造出的这几 千万种新的 物质绝大 多数都是以碳原子为 主来构建的。为了制 备结构更复 杂、 功能更强大的新型材料, 就要想办法通过各种化学 反应将碳原子连接在 一起。然而碳原子本 身是十分稳 定的, 在化学反应中并不活 泼, 所以就得想办法来激活 碳原子, 让它 更容易 参与反 应并 与其 他碳 原子连 接起 来, 逐步 形成 更 高层 次 的碳 基 骨架。1912 年, 法 国人 Grignard 因发明有机镁试剂( 格 氏试剂) 而 荣获诺贝尔 化学奖, 可以说是碳基活化史上的第一个里程碑。随着 时代的发展, 人们对碳基的研究愈加深入。在研究的前 期, 要么无法活化碳基, 化合物难于参加反应; 要么使碳 原子过于活 跃, 虽然 能有效 地制 造出 很多 简单的 有机 物, 但要是合成复杂分子却有大量的副产物生成。正如 大家所知, 在有机合成操 作中提纯是一项繁琐的工 作。 H eck, Negish i 和 Suzuki 等人 通过实验 发现, 当 碳原子 和钯原子连接在一 起, 会形成一种∃ 温和% 的碳钯键, 在 这里钯既活跃了碳基, 又使 其不至于过于活泼, 然后又 可以把别的碳原子吸引过来, 这样使得两个碳原子距离 拉近, 容易成 键而 偶联 起来。在 这里 钯原 子就相 当于 ∃ 媒人%的作用, 只需使用 催化剂就行。所以∃ 钯催化交 叉偶联反应%就 是一款精致 的工具, 让化学 家得以像艺 术家一样来雕刻和拼接类似积木的模块( 小的基团) , 构 筑令人叹为观 止的艺术品 ( 有机复杂 分子) 。与此同时 还避免了过多不必要副产物的生成。 H eck 1931 年出生于美国麻省斯普林菲尔 德( Spri
的交叉偶联反应 在全球的科研、 医药生产、 电子 工业和 先进材料等领域 都有广泛应用。以在 此领域有卓 越贡 献的科学家名 字命名的有 机反应对于 从事化学的 人来 说是耳熟能详的, 如 H eck 反应、 N egishi 反应、 Suzuki 反 应、 Stille 反 应、 Kum ada 反 应、 Sonogashira 反 应 以 及 H iyam a 反应等等。 众所周知, 有机合成化学以其强大的生命力制造出 了几千万种新 的物质, 并且这个数目仍在迅 速的膨胀, 而有机合成化学的基础核心是新型、 高效三次与 有 机合成方法学 相关的诺贝 尔化学奖授 予情况可以 看出 这一领域的重要性: 2001 年 W. S. K now les, R. Noyori 和 K. B. Sharpless 因在发展催化不对称合成研究方面 获奖; 2005 年 Y. Ch auvin , R. H . G rubbs 和 R . R . Sch rock 因在发展 烯烃 复分解 反应所 作出 的贡 献而 获 奖; 最后 就是 2010 年的 钯催化 交叉偶 联反 应的获 奖。 下面对钯催化交叉偶联反应的早期研究、 反应机理以及 发展应用等 做一 个粗浅 的介 绍, 以期 达到 抛砖 引玉 之 作用。
Heck反应演示文稿
反应及其机理 卤代芳烃或烯烃与乙烯基化合物在过渡金属催化下形成碳 碳键的偶联反应称为Heck反应。
Lett,2004,7,959
反应及其机理
Chem Rev,2000,100,3011
反应及其机理 首先是零价钯或二价钯的催化剂前体被活化，生成能
直接催化反应的配位数少的零价钯。实验室常用易保存的、 较为稳定的零价钯配合物Pd(PPh3)4或二价醋酸钯和三苯基 膦的混合物。
反应及其机理
烯烃的迁移插入，决定了反应的区域选择性和立体选择性。
区域选择性：RX中的R基团一般加到碳碳双键取代基少的一 端，区域选择性一定程度上取决于电子因素、立体因素等。 一些典型的Heck反应的区域选择性列于下图。
反应及其机理
立体选择性：顺式共面的迁移插入以及β-H消除，决定了 新生成双键高度的立体选择性。例如，钯催化的溴苯与1-
可以高效催化苯乙烯与卤代芳烃的Heck反应,能有效克服 富电子的苯基膦导致的在大规模制备中存在的价格昂贵、 低反应速度、空气敏感等缺点。
J. Inorg. Organomet. Polym. ,2003, 13, 223
条件改进研究 新型金属催化剂研究 鉴于Cu盐具有廉价、稳定及低毒的优点，Cu催化的偶联 反应逐渐在医药及日用化工品等的合成中得到广泛的应用。
碳原子之间的反应条件要 求很苛刻，如需要高温和 高压等，增加了实际操作 的难度，并且可能伴随的 许多副反应大大降低了反 应效率。
·相关背景介绍
Richard F. Heck
1931年 生于美国马萨诸塞州 1952年 加州大学洛杉矶分校理学学士 1954年 加州大学洛杉矶分校博士学位 1971年 特拉华州大学化学与生物化学系 2010年 诺贝尔化学奖
钯催化交叉偶联反应的发展历程简介_但世辉
图6 似蛇霉毒结构简式（R=CH3或C2H5）（椭圆内化学键即为偶联处）
成路线。 但纵观所有的钯催化交叉偶联反应的实例， 它 们的应用还是十分有限的， 例如， 现在参与钯催化交叉 偶联反应的底物主要是卤代烃， 而很多卤代物难以制 备、 价格高昂， 且制备过程中产生大量酸， 对环境不友 好； 此外， 如何扩大偶联反应的应用范围、 提高催化效 率也是需要长期探索的课题。 因此， 钯催化交叉偶联反 应还要在将来的发展中不断得以改进和创新， 才能让 实际的生产和生活受益更大。 参考文献：
·76·
弄醒碳原子， 使它变得勤快起来， 愿意与其他碳原子反 应。 1901 年， 法国科学家格林纳发明了一种试剂， 他将 镁屑放在无水乙醚中， 滴加卤代烷， 卤代烷与镁作用生 成有机镁化合物， 这种有机镁化合物称为格林纳试剂， 简称格氏试剂， 一般用 RMgX 表示。 实际上， 格林纳是 将一个镁原子接在了一个他希望使之活性增强的碳原 子上。 由于镁最外层有 2 个电子且极想失去， 因此在和 碳原子相遇时它便强行将电子塞给了碳原子， 使碳原子 核的正电荷与核外电子云的负电荷数不均， 活性大大增 强， 可以与很多的碳原子相互反应以合成新物质。 格氏试剂的发明将有机合成技术向前推进了一大 步， 使得合成烷烃、 醇、 醛、 羧酸等有机物变得十分简单。 为此， 格林纳也获得了 1912 年的诺贝尔化学奖。 格氏 试剂的另一重大用途是将碳原子进行偶联以增长碳链， 为大分子的合成拉开了序幕。 但是， 格林纳的方法让碳 原子变得太活泼了 ， 反应无法控制， 在制造大分子的过 们曾这样赞誉福井所走过的化学求索之路： 他用心灵去拥抱大自然， 他以锲而不舍的精神和勤劳向大自然求索； 他凭借学习与思考， 双翼起飞， 终于走上了一条化学创新之路， 获取了丰收的硕果！ 参考文献：
偶联反应机理
偶联反应机理
在有机化学领域中，偶联反应是一种重要的合成方法，可以将两个或多个分子通过形成新的键而结合在一起。
这种反应通常由一个催化剂引发，可以在不同的底物之间形成碳-碳、碳-氮、碳-氧等键。
偶联反应机理的研究对于设计和优化合成路线至关重要。
一种常见的偶联反应是钯催化的Suzuki偶联反应。
在这种反应中，芳基溴化物和芳基硼酸酯经过交替的反应步骤，在钯催化下发生偶联，生成一个新的碳-碳键。
这种反应的机理经过多年的研究已经比较清楚：首先，芳基溴化物在钯催化下发生还原消除反应，生成一个活性的芳基钯中间体；同时，芳基硼酸酯在碱的作用下与钯生成的芳基钯中间体发生反应，形成新的碳-碳键。
另一种常见的偶联反应是钯催化的Heck偶联反应。
在Heck偶联中，烯烃和芳基卤化物在钯的催化下发生偶联反应，生成一个新的碳-碳键。
这种反应的机理也得到了广泛的研究：首先，烯烃与钯催化剂形成配合物，然后与芳基卤化物发生反应，生成一个新的碳-碳键。
这种反应通常在惰性气氛下进行，以防止氧化或还原反应的竞争。
除了钯催化的偶联反应，还有许多其他的偶联反应，如铜催化的Ullmann偶联、铂催化的Sonogashira偶联等。
每种偶联反应都有其独特的机理和反应条件，需要仔细设计和优化才能实现高效合成。
总的来说，偶联反应是有机合成中一种重要的反应类型，通过形成
新的键来构建复杂的分子结构。
对偶联反应机理的深入研究可以帮助化学家设计更高效、更环保的合成路线，为药物、材料等领域的研究提供重要支持。
希望随着技术的进步，偶联反应可以在更广泛的领域得到应用，为人类社会带来更多福祉。
钯催化反应及其机理
钯催化反应及其机理研究摘要：目前过渡金属催化的有机反应研究一直是一个比较热的话题，其中由于钯催化的反应活性和稳定性等原因，使其在有机反应中得到了广泛的使用，被全球广泛关注。
本文主要列举了钯催化的交叉偶联反应的机理，及与偶联反应相关的钯催化的碳氢键活化反应、钯催化的脂肪醇的芳基化反应等的机理。
关键词：过渡金属催化偶联反应钯催化机理1.引言进入二十一世纪以后，钯催化的偶联反应已经建立了比较完整的理论体系，研究的侧重点也和以前有所不同化学键的断裂和形成是有机化学的核心问题之一。
在众多化学键的断裂和形成方式中，过渡金属催化的有机反应有着独特的优势：这类反应通常具有温和的反应条件，产率很高并有很好的选择性（包含立体、化学、区域选择性）。
很多常规方法根本无法实现的化学反应，采用了过渡金属催化后可以很容易地得到实现。
在众多过渡金属中，金属钯是目前研究得最深入的一个。
自上世纪七十年代以来，随着Kumada，Heck，Suzuki，Negishi [1]等偶联反应的陆续发现，钯催化的有机反应发展十分迅速，时至今日，钯催化的偶联反应作为形成碳-碳、碳-杂键最简洁有效的方法之一，已经得到了广泛应用。
2.钯催化各反应机理的研究2.1.钯催化的交叉偶联反应自上世纪七十年代以来，随着Kumada，Heck，Suzuki，Negishi 等偶联反应的陆续发现[1]，钯催化的有机反应发展十分迅速，时至今日，钯催化的偶联反应作为形成碳-碳、碳-杂键最简洁有效的方法之一，已经得到了广泛应用[2]。
交叉偶联，就是两个不同的有机分子通过反应连在了一起（英文中交叉偶联为crosscoupling，同种分子偶联为homo coupling）。
2.1.1Heck反应Heck 反应是不饱和卤代烃和烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的反应，是一类形成与不饱和双键相连的新C—C 键的重要反应[3]。
反应物主要为卤代芳烃（碘、溴）与含有α－吸电子基团的烯烃，生成物为芳香代烯烃。
钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍
2011年第31卷 有 机 化 学V ol. 31, 2011 * E-ma i l: nxwang@ma i l.iReceived December 9, 2010; revised and accepted March 10, 2011.·学术动态·钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍王乃兴(中国科学院理化技术研究所 北京 100190)摘要 钯催化的交叉偶联反应是非常实用的合成新方法. 文章给出了Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应的概念, 对其反应机理作了详细的说明, 并对其在复杂化合物和天然产物全合成中的应用作了评价. 关键词 钯催化; Heck 反应; Negishi 反应; Suzuki 反应Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions —Introduction of Nobel Prize in Chemistry in 2010Wang, Naixing(Technical Institute of Physics and Chemistry , Chinese Academy of Sciences , Beijing 100190)Abstract Palladium-catalyzed cross-coupling reactions provide chemists with a more precise and efficient new methodologies. The concepts of the Heck reaction and Negishi reaction as well as Suzuki reaction are given, the reaction mechanisms are proposed, and applications of these reactions in the total synthesis of natural products are commented.Keywords palladium-catalyzed; Heck reaction; Negishi reaction; Suzuki reaction2009年10月6日, 瑞典皇家科学院宣布, 美国科学家Richard F. Heck(理查德 赫克)、日本科学家Ei-ichi Negishi(根岸英一)和Akira Suzuki(铃木章)共同获得今年的诺贝尔化学奖. 美国教授Richard F. Heck, 1931年出生于美国的斯普林菲尔德, 1954年在美国加利福尼亚大学洛杉矶分校获得博士学位. 随后他进入瑞士苏黎世联邦工学院从事博士后研究, 后在美国特拉华大学任教, 于1989年退休. Richard F. Heck 现为特拉华大学名誉教授. Ei-ichi Negishi 教授是日本人, 1935年出生于中国长春, 1958年从东京大学毕业后进入帝人公司, 1963年在美国宾夕法尼亚大学获得博士学位, 现任美国普渡大学教授. Akira Suzuki 也是日本人, 1930年出生于日本北海道鹉川町, 1959年在北海道大学获得博士学位, 随后留校工作了一段时间. 1963年到1965年, Akira Suzuki 在美国普渡大学从事了两年的博士后研究工作. Akira Suzuki 于1973年任北海道大学工学系教授, 现在是北海道大学名誉教授.钯催化的交叉偶联反应是一种可靠而又实用的工具, 对有机合成具有长久和深远的影响力, 该反应得到了合成化学工作者的普遍应用.笔者于2004年在《有机反应——多氮化物的反应及有关理论问题(第二版)》的第4.13节中列举了5个较新的人名反应[1], 其中有Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应. 对其定义分别为: Heck 反应是钯催化下, 不饱和有机卤化物或三氟磺酸酯与烯烃进行的偶联反应. Negishi 反应是钯催化下的不饱和有机锌试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应. Suzuki 反应是钯催化下不饱和有机硼试剂和芳基或乙烯基卤化物等进行偶联的反应. 这是钯催化的交叉偶联反应的基本概念. 最初的Suzuki 反应还需要在无氧无水的条件下来进行, 后来发展的一些反应条件已经无需无氧无水操作了.这几种钯催化的交叉偶联反应机理不尽相同, 对机1320有 机 化 学 V ol. 31, 2011理的说明也不止一种, 一些可能的机理对研究生也较难接受. 如Heck 反应, 即使一些已经出版的专门论述人名反应的专著也较为简略[2,3] Heck 本人最先提出的Heck 反应机理是应该接受的.1 反应机理1.1 Heck 反应机理目前关于Heck 反应机理描述较多, 但一些机理过于简单, 一些机理的描述很难让有机化学家接受. 笔者认为Jutand 等[4]最近在Heck 反应的专门著作中总结的Heck 反应机理最为贴切和容易接受(Scheme 1). 这个详细的反应过程实际上是Heck 首先建议的.Scheme 1理解各步过程并不困难. 关键是整个机理中左下角画箭头处, 表示出一个负氢迁移过程, 双键上的电子是由钯直接提供的.Heck 反应的机理主要分为四个步骤:(1)氧化加成. 上式催化循环的第一步是芳基卤和Pd(0)的氧化加成, Titton 报道的芳基卤和Pd 0(PPh 3)4的作用支持了氧化加成步骤的机理, Titton 还报道了芳基卤活性次序: ArI ＞ArBr ＞＞ArCl.(2)烯烃插入. 氧化加成给出反式的σ芳基Pd(II)卤化物ArPdXL 2, 脱去一个PPh 3配体后与烯烃配位, 再经过烯的顺式插入, 得到σ烷基Pa(II)卤化物[5,6], 读者可以参照上述催化循环机理图.(3) β负氢消除. 上述催化循环机理图中的σ烷基Pa(II)卤化物有一个C —C 键内旋转, 结果使得β氢原子(与sp 3碳原子相连)和Pd 原子处于顺式位置, 接着产生了顺式的β负氢消除. 这个顺式的β负氢消除反应会是一个可逆的过程.(4)还原消除. 钯催化的偶联反应产物(与芳基直接相连的烯烃衍生物)游离产生以后, H —Pd(II)的卤化物再经过一个可逆还原消除过程, 再生出具有催化活性的Pd(0)的络合物. 碱性的辅助催化剂通过粗灭产生的卤化氢, 促使还原消除过程向Pd(0)络合物催化剂方向移动.Heck 不仅发现了这个钯催化的偶联反应, 而且对其机理做出了透彻的阐述. Heck 提出的氧化加成、烯烃插入、β负氢消除、还原消除这四个主要步骤在实验中都得到了证实. β负氢消除是一个重要过程, 钯提供了一对电子形成了双键. 最近认为β负氢消除通过一个顺式消除过程. 实际上Heck 反应不能仅看作交叉偶联反应, 它只是偶联反应一种.机理中涉及一些不同的Pd(0)和Pd(II)的中间体, 这些中间体的结构和活性依靠实验条件, 钯催化剂可以是Pd(0)的络合物, 如Pd(PPh 3)4, 可以是Pd(OAc)2等. 当Pd(OAc)2作为催化剂时, 需要加入1,3-二(二苯基膦基)丙基(dppp), 首先形成Pd(OAc)2(dppp), 再得到离子型络合物Pd 0(dppp)(OAc)－ [7], Pd 0(dppp)(OAc)－分解得到Pd(0)络合物Pd(dppp). 1.2 Suzuki 反应机理笔者[8]曾研究过Suzuki 反应, 利用苯硼酸和2,2'-二溴-5,5'-二噻吩通过催化量的金属钯络合物Pd(PPh 3)4进行交叉偶联反应(Eq. 1).当时采用的反应条件还是无氧无水操作[8], 产物熔点是145 ℃, 产率为51%.笔者在文献的基础上[9～11], 提出了一个离子型的反应机理, 该论文发表在一个国外化学期刊上[8]. 该反应可能的机理由三个主要步骤完成的: (a)氧化加成; (b)硼试剂参与; (c)还原消除.(1)氧化加成. 反应过程中, Pd(0)被加到有机卤化物中间, 有机卤化物中的碳原子通过极性转换由原来荷正电变为荷负电, 钯原子被氧化为Pd(II) (Scheme 2). 氧化加成的过程是速率决定步骤, 反应中, 有机卤化物的活性按卤原子如下次序递减: I ＞Br ＞＞C.N o. 8王乃兴：钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍1321Scheme 2(2)硼试剂参与. 接着, 硼试剂中的C —B 键异裂, 碳原子荷负电, 形成的芳基负离子与钯正离子结合为ArPdAr', 而游离出来的卤离子(X －)与硼正离子配位得到XB(OH)2 (Eq. 2).(3)消除反应. 最后是还原消除过程, 钯有机物分解, 形成新的C —C 键, 金属钯游离出来, 再与PPh 3络合, 再生出活性钯催化剂Pd(PPh 3)4, 完成了催化过程.Scheme 3笔者在当时研究苯硼酸和2,2'-二溴-5,5'-二噻吩通过Pd(PPh 3)4催化进行的交叉偶联反应, 发现该反应采用弱碱Ba(OH)2作为辅助催化剂比其它强碱反应快, 收率高, 甚至用碳酸钾代替Ba(OH)2也往往引起副产物增加. 笔者采用了甲醇和甲苯(V ∶V ＝1∶1)的混合溶剂. 就溶剂效应而言, 甲醇溶剂对反应有利. 在反应过程中的氧化加成阶段, 甲醇产生的烷氧基负离子MeO －能够置换配位在钯上的卤负离子, 容易生成ArPdOR 中间体(Scheme 4).Scheme 4RPdOMe 的形成被认为是一个重要的中间体, 曾被分离得到过[12,13]. 1.3 Negishi 反应机理笔者曾制备了有机锌试剂[8], 采用一锅反应方法, 利用溴锌苯和2,5-二溴噻吩通过催化量的金属钯络合物Pd(PPh 3)4进行交叉偶联反应(Scheme 5).Scheme 5与Suzuki 反应相比, 利用Negishi 反应合成目标化合物, 产率没有Suzuki 反应高[8,14].Negishi 反应的机理与Suzuki 反应非常类似, 也是通过氧化加成、有机锌试剂(亲核试剂)参与和还原消除的三个主要步骤进行的, 下面用离子反应历程作以描述(Eq. 3, Schemes 6, 7):(1)氧化加成Scheme 6(2)有机锌试剂参与(3)消除反应Scheme 7Pd(0)游离出来, 再与PPh 3络合再生出催化剂Pd(PPh 3)4, 完成了催化循环.另外需要说明的是, 交叉偶联反应有许多种, 一些虽然没有得到诺贝尔化学奖, 但应用价值还是比较高, 例如Songashira 反应. Sonogashira 反应是钯配合物催化的卤代芳烃或者卤代烯烃与末端炔烃的交叉偶联反应, 它是一种合成芳炔、烯炔和炔酮等化合物的有效方法. 其反应如Eq. 4.Sonogashira 反应的本质是PdCl 2与CuI 复合催化剂催化末端炔烃与碘、溴代芳或者烯烃的交叉偶联反应. 2007年发表在Chem. Rev.上的Sonogashira 反应机理, 说明了铜盐作为助催化剂的过程, 是一个容易接受的机理(Scheme 8)[15].铜盐作为助催化剂的作用一些文献也作了报道[16]. 近年来Sonogashira 反应的应用报道较多, 读者可以参考相关文献[17～19].2 结束语Heck 反应、Negishi 反应和Suzuki 反应, 代表了钯催化的交叉偶联反应的最高成就, 反应非常新颖独特,1322有机化学V ol. 31, 2011Scheme 8确实在有机合成方法学的最前沿取得了重大突破, 这些原创性的成就卓有建树, 这些新方法首先在有机合成领域得到了普遍应用, 对发展有机合成的策略和技巧产生了长久和深远的影响.人类健康对特效新药的发展不断提出更高的要求, 天然产物作为先导药, 在这方面寄托了人们的无限期望[20]. 近年来, 海洋天然产物的生物医学活性引起了人们的高度重视. 海绵、珊瑚以及海洋微生物的次生代谢的天然产物, 结构新颖而活性显著, 已经成为人们挖掘具有自主知识产权的创新先导抗肿瘤等新药的战略新领域. 人工全合成这类复杂的化合物和天然产物对人类来说是一种艰难的挑战, Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应的新方法无疑在这方面会发挥出巨大的作用.近年来, 围绕Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应, 化学家发展了一些新的反应方法和条件, 如Ni代替Pd进行催化的交叉偶联反应. Iyer等[21]报道了Cu催化(CuI催化剂)的Heck反应, 相对Pd和Ni催化剂更为经济. 最近, Darcel等[22]报道了Fe催化的Suzuki反应, 产率较高. Nakamura等[23]不久前报道了Fe催化的Negishi 反应, 产物收率高且有立体专一性. 反应条件已经从开始需要无氧无水操作到现在可以在水相反应体系中进行. Chao等[24]报道了在水合溶剂中进行Suzuki反应的研究结果, 产物能够获得中等以上的收率. Bach等[25]在Tetrahedron的一篇文章中(其参考文41), 对笔者关于Suzuki反应和Negishi反应的报道作了一些介绍. 相信以后还会有一些新的关于催化的交叉偶联反应的研究论文不断发表出来.Heck不仅开创了著名的Heck反应, 而且他提出的有机化学反应机理也非常之透彻和精到, 可见他的有机化学之功底和对该方法的深刻的理解. 可是, Heck在完成Heck反应研究之后, 一度连科研经费都没有, 甚至不得不离开科学界. 笔者刚在德国应用化学刊物(Angew. Chem. Int. Ed. 2010,49, 2092)看到一篇关于德国合成化学教授H. Kunz的作者介绍, H. Kunz教授列出了他的五篇文章, 其中第二篇文章发表在Tetrahedron 上, 第三篇发表在Synthesis上. 笔者在中国科学院研究生院为硕博连读生讲授“有机反应”专业课, 学生对Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应的兴趣非常浓厚. 希望年青一代的学者, 通过研究和借鉴Heck反应、Negishi反应和Suzuki反应, 提升我国在有机合成方法学方面的整体水平.在这篇简介文章结束时, 笔者再介绍几篇关于钯催化的交叉偶联反应的代表性综述文章. 一篇是Suzuki本人1995年在Chem. Rev.上的综述[26], 希望有兴趣的读者参阅. 另外3篇对相关钯催化的交叉偶联反应最新进展作了详细综述[27～29], 希望读者特别是青年学者能够继续深入学习和掌握这一研究领域. 最近, Suzuki和Negishi[30～31]还分别发表了他们的诺贝尔化学奖获奖演说. 就在这篇文章付印之际，作者又读到了一篇最新的关于非对映选择性的Negishi反应的论文, 该方法为此类反应的立体控制开拓了又一个新生面[32]. References1 Wang,N.-X. Organic Reac tions—The Reac tion of Polyni-trogen Compounds and Some Theoretic Questions, 2nd ed., Chemical Industry Press, Beijing, 2004, pp. 165～171 (in Chinese).(王乃兴, 有机反应—多氮化物的反应及有关理论问题(第二版), 化学工业出版社, 北京, 2004, pp. 165～171.)2 Li, J. J. Name Reactions, Springer, New York, 2006, p. 285.3 Kürti, L.; Czakó, B. Strategic Applications of Named Reac-tions in Organic Synthesis, Elsevier Academic Press, 2005, p. 196.4 Jutand, A. In The Mizoroki-Hec k Reac tion, Ed.: Oestreich,M., Wiley, United Kingdom, 1999, pp. 1～5.5 Dieck, H. A.; Heck, R. F. J. Am. Chem. Soc.1974, 96, 1133.6 Ziegler, C. B.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1978, 43, 2941.7 Kozuch, S.; Shaik, S.; Jutand, A.; Amatore, C. Chem. Eur. J.2004, 10, 3072.8 Wang,N.-X. Synth. Commun. 2003, 33, 2119.9 Anderson, C. B.; Burreson, B. J.; Michalowski, J. T. J. Org.Chem. 1976, 41, 1990.10 Zask, A.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1978, 43, 1619.11 Aliprantis, A. O.; Canary, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 6985.12 Yoshida, T.; Okano, T.; Otsuka, S. J. Chem. Soc., DaltonTrans. 1976, 993.13 Grushin, V. V.; Alper, H. Orgnometallics1993, 12, 1890.14 Wang,N.-X. Chin. . Chem. 2004, 24, 350 (in Chi-N o. 8 王乃兴：钯催化的交叉偶联反应——2010年诺贝尔化学奖获奖工作介绍1323nese).(王乃兴, 有机化学, 2004, 24, 350.)15 Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874.16 Doucet, H.; Hierso, J. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46,834.17 Gelman, D.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 2003,42, 5993.18 Saha, D.; Dey, R.; Ranu, B. C. Eur. J. Org. Chem. 2010,6067.19 Karpov, A. S.; Merkul, E.; Rominger, F.; Müller, T. J. J.Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 6951.20 Harmata, M. Strategies and Tac tic s in Organic Synthesis,Elsevier, Oxford, 2010.21 Iyer, S.; Ramesh, C.; Sarkar, A.; Wadgaonkar, P. P. Tetrahe-dron Lett. 1997, 38, 8113.22 Bźziera, D.; Darcela, C. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1732.23 Hatakeyama, T.; N akagawa, N.; N akamura, M. Org. Lett.2009, 11, 4496.24 Cho, S. Y.; Kang, S. K.; Ahn, J. H.; Ha, J. D.; Choi, J. K.Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5237.25 Schröter, S.; Stock, C.; Bach, T. Tetrahedron2005, 61,2245.26 Norio Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.27 Roglans, A.; Pla-Quintana, A.; Moreno-Mañas, M. Chem.Rev. 2006, 106, 4622.28 Martin, R.; Buchwald, S. L. Acc. Chem. Res. 2008, 41,1461.29 Denmark, S. E.; Regens, C. S. Acc. Chem. Res. 2008, 41,1486.30 Suzuki, A. Angew. Chem., Int. Ed.2011, 50, 6723.31Negishi, E. Angew. Chem., Int. Ed.2011, 50, 6738.32 Seel, S.; Thaler, T.; Takatsu, K.; Zhang, C.; Zipse, H.;Bernd, F.; Straub, B. F.; Mayer, P.; Knochel, P. J. Am. Chem.Soc. 2011, 133, 4774.(Y1012093 Li, L.)。
第9章 钯催化C-C键交叉偶联反应的机理
Negishi couplings
1 反式（trans）过渡态比顺式（cis）的更容易生成 2 两者是相互竞争的反应 3 只有顺式过渡态可以转化为最终产物 4 顺反式不会直接相互转换
Sonogashira couplings
1 Cu(I)可以活化炔烃生成炔基铜
2 根据脱质子和配体交换的顺序，可以将机理分为阳离子 型机理和阴离子型机理。 3 离子型机理与前两种机理存在竞争关系，可以有效提高 反应速率。 4 离子型机理中碱有两个作用：结合质子和卤素（吸电基 有利于反应进行）
有机反应机理
3 过渡态能垒大小：vinyl < Ph < ethynyl < Me， 马来酰胺 < “empty” < ethylene < PMe3 ≈ MeCN
4 能垒大小与π电子接受能力成反比，因此π电子接受能力差的配体（PMe3）会在还原消除过程前解 离。
3. 结论
计算化学 Computational Chemistry 实验化学 Experimental Chemistry
C-H活化芳基化反应
1 转移金属化过程是反应的决速步 2 钯不与氢原子直接作用，碱与质子结合后形成卡宾可以 与钯结合形成稳定的环状过渡态 3 Concerted metalation deprotonation (CMD)机理
2.3 还原消除
trans
cis
cis
1 只有顺式产物会进行还原消除 2 还原消除过理： 1 构型保持 2 气相反应 3 某些极性溶剂
SN2机理： 1 构型反转 2 液相反应
1 位阻小的磷配体，按SN2机理进行，在烷基位置反应。 2 位阻大的磷配体，按协同机理进行，在芳基位置反应。
Chem. Eur. J. 2010, 16, 13390-13397.
c-c交叉偶联反应
c-c交叉偶联反应
C-C交叉偶联反应是有机合成领域中的一种重要反应类型，它通常用于构建碳-碳键的新方法。
这种反应可以将两个不同的碳原子上的基团连接起来，从而形成新的碳-碳键。
C-C交叉偶联反应通常由过渡金属催化剂促进，常见的催化剂包括钯、镍、铜等。
这种反应在有机合成中具有广泛的应用，可以用于合成天然产物、药物分子、功能材料等化合物。
C-C交叉偶联反应的优势在于可以构建复杂的有机分子结构，提高合成效率，减少中间步骤，从而降低合成成本。
C-C交叉偶联反应的机理通常涉及过渡金属催化剂与反应物分子之间的配位结合和还原消除等步骤，具体机理因反应类型和催化剂而异。
常见的C-C交叉偶联反应包括Suzuki偶联、Heck反应、Stille偶联、Negishi偶联等，它们在构建碳-碳键方面各具特点。
总的来说，C-C交叉偶联反应是有机合成中一种重要的反应类型，具有广泛的应用前景和研究价值。
通过深入研究反应机理和催化剂设计，可以进一步拓展其应用范围，为有机化学领域的发展做出贡献。
钯催化的碳—碳偶联反应研究简介
钯催化的碳—碳偶联反应研究简介在有机化学中，C-C键的形成是有机合成研究的重要内容，而过渡金属钯催化的偶联反应则是形成C-C键的一种有效手段。
目前钯催化的偶联反应已在科研、医药生产等领域得到广泛应用。
偶联反应的种类较多，文章主要内容是简单介绍过渡金属钯在以下几种碳碳偶联反应以及合成中的应用。
标签：钯催化；碳-碳键；偶联反应前言与一般催化剂相同，过渡金属催化的有机反应也只是改变了化学反应的速度，降低了反应的活化能，使原来难于发生的反应变得容易进行。
过渡金属催化的有机反应常常具有很高的选择性，这种选择性决定了其在未来的偶联反应中具有更广阔的发展空间，概括其选择性主要有以下几点：包括化学选择性、区域选择性和立体选择性。
文章以下便针对常用的几种偶联反应进行简要分析。
1 常用偶联反应简介1.1 Stille偶联反应Stille偶联反应是有机锡化合物和不含β-氢的卤代烃（或三氟甲磺酸酯）在钯催化下发生的交叉偶联反应。
其机理最初就是由Stille根据转金属复合物的决速步骤而提出的四步循环机理。
四（三苯基膦）合钯（0）是最常用的钯催化剂。
对于Stille交叉偶联反应还有一个有趣的现象就是添加物对这个反应有很大的影响，尤其是铜的添加物，对反应起着很大的作用，在反应过程中Cu与反应媒介生成了更加活泼的铜媒介，使得反应更易发生。
1.2 Negishi偶联反应Negishi交叉偶联反应有机锌试剂与卤代烃在钯配合物的催化下发生偶联反应，生成新的碳-碳键。
最早的报道见于1977年，这个反应可以进行Csp3-Csp2，也可以进行Csp3-Csp3之间进行的碳-碳键偶联。
反应整体上经过了卤代烃对金属的氧化加成、金属转移与还原消除这三步。
这个反应的卤代物的活性顺序为Zn>Mg>>Li。
对于锌试剂在温和条件下就能发生反应。
与格式试剂相比，锌试剂在官能团容忍度上更胜一筹。
用含钯催化剂时，通常产率较高，对官能团的耐受性也比较好。
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3. 结论
计算化学 Computational
Chemistry
实验化学 Experimental
Chemistry
有机反应机理
Suzuki couplings
1 Pathway 0: 没有碱反应不能进行。
2 Pathway A: 主要的反应途径，碱首先活化 硼酸。
3 Pathway B: 与Pathway A属于竞争反应，碱 首先活化钯中间体。
Stille couplings
1 环合机理 A：钯过渡态上只有一个配体配位 B：有利于配体离去的特性（大位阻的磷配体） C：环合步骤为决速步（F取代Cl降低能垒，Au降低环合过 渡态的位阻）
Sonogashira couplings
1 Cu(I)可以活化炔烃生成炔基铜 2 根据脱质子和配体交换的顺序，可以将机理分为阳离子 型机理和阴离子型机理。 3 离子型机理与前两种机理存在竞争关系，可以有效提高 反应速率。 4 离子型机理中碱有两个作用：结合质子和卤素（吸电基 有利于反应进行）
C-H活化芳基化反应
2.1 氧化加成
协同机理：
1 构型保持 2 气相反应 3 某些极性溶剂
SN2机理： 1 构型反转 2 液相反应
1 位阻小的磷配体，按SN2机理进行，在烷基位置反应。 2 位阻大的磷配体，按协同机理进行，在芳基位置反应。
Chem. Eur. J. 2010, 16, 13390-13397.
2.2 转移金属化
1 转移金属化过程是反应的决速步 2 钯不与氢原子直接作用，碱与质子结合后形成卡宾可以 与钯结合形成稳定的环状过渡态 3 Concerted metalation deprotonation (CMD)机理
2.3 还原消除
trans
cis cis
1 只有顺式产物会进行还原消除 2 还原消除过程不可逆 3 过渡态能垒大小：vinyl < Ph < ethynyl < Me， 马来酰胺 < “empty” < ethylene < PMe3 ≈ MeCN 4 能垒大小与π电子接受能力成反比，因此π电子接受能力差的配体（PMe3）会在还原消除过程前解 离。
钯催化C-C键交叉偶联反应及其机理
Acc. Chem. Res. 2013, 46, 2626-2634.
1. 钯催化C-C键交叉偶联反应
Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062-5085.
2. 反应机理
1 氧化加成
2 转移金属化
3 还原消除Biblioteka 存在问题：1 缺乏更为具体深入的理论和验证研究。 2 对于具体的因素和条件对于反应的影响缺乏明确 和系统解释和依据，如配体、金属和底物的类型 对于反应的影响。
2 线性机理 A：钯过渡态上有两个配体配位 B：有利于X基团离去的特征（极性溶剂、三氟磺酸基） C：锡试剂取代X基团是最高能垒
Negishi couplings
1 反式（trans）过渡态比顺式（cis）的更容易生成 2 两者是相互竞争的反应 3 只有顺式过渡态可以转化为最终产物 4 顺反式不会直接相互转换