微生物药物学课件第8章-糖肽类抗生素

万古霉素的作用机制
同时，研究发现有两种作用机制加强万古霉素中 肽骨架与细菌细胞壁合成过程中的D-Ala-D-Ala的 结合作用。
（1）两个万古霉素分子间糖苷结构通过氢键的作 用形成二聚体，万古霉素以这种聚合体形式存在 增强了结构的稳定性，同时锁定了万古霉素中与 D-Ala-D-Ala结合域（binding pocket）呈正确 的构象（图）；
第八章 糖肽类抗生素的作用机制和细菌耐药性 第一节 糖肽类抗生素的结构特征和临床应用
一、糖肽类抗生素的结构特征
VM B：万古霉素；MDCV 1、2：单脱氯万古霉素；DDCV：双脱 氯万古霉素；DESV：单糖万古霉素；AGLUV：无糖万古霉素； CDPM、CDPm：万古霉素结晶型降解物异构体
替考拉宁的化学结构
二、糖肽类抗生素的临床应用
后来随着β-内酰胺类抗生素的大量使用， 由甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）所引起的 感染逐渐流行，耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌目前被认为是最顽固的耐药菌，它对几 乎所有的β-内酰胺类抗生素包括第三代头 孢菌素具有耐药性；对大部分四环类抗生 素和氨基糖苷类等其它抗生素也产生耐药 性。
（一）万古霉素耐药肠球菌
VRE 的发展很快，有报道数据显示：1987在医院 临床分离株中为0.4％，而到1993年高达16％；
VRE能引起危及生命的感染，病死率高达30%。其 பைடு நூலகம்所以危险，是因为控制这种感染的措施容易失 败，且目前临床上尚无一种或几种抗生素联合使 用，使治疗有效的办法。
第二节 糖肽类抗生素的作用机制
糖肽类抗生素的作用机制
糖肽类抗生素的抗菌作用虽与－内酰胺类抗生素 的相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的铰链， 从而使细菌细胞发生溶解。
革兰阳性菌的细胞壁是由一厚厚的肽聚糖层构成， 其位于细胞质膜（内膜的外侧）；而革兰阴性菌 在一薄薄的肽聚糖层外面还有一完整的细胞外膜， 其阻止万古霉素和替考拉宁等糖肽类抗生素渗透 到肽聚糖。
因此，这类抗生素仅对革兰氏阳性菌有效。
革兰阴性菌和革兰阳性菌的细胞表面结构
肽聚糖的生物合成过程
万古霉素的作用机制
就细胞水平而言万古霉素通过干扰细菌细胞壁的 合成最终使细菌细胞发生溶解。
从分子水平上讲，万古霉素抑制细胞壁合成第二 阶段(类脂结合)中一个关键的转化反应，即具有 刚性交叉连接的7肽骨架识别未交叉连接肽聚糖链 中N-酰基－D-Ala4-D-Ala5中末端D,D-二肽，并在 脂II分子中通过五个氢键形成具有高度亲和力的 复合物，这些氢键从糖肽类抗生素分子的下表面 与肽聚糖末端的酰胺基和羧基结合，如图所示。
二、糖肽类抗生素的临床应用
随着近年来多重耐药肠球菌如粪肠球菌的出现， 恢复了人们对万古霉素的强烈兴趣，一度被打入 冷宫的万古霉素重见天日，并愈发体现了它的作 用。
万古霉素是一个非常有价值的抗生素。不过在临 床上通常被用作经－内酰胺类抗生素或其它抗菌 药物治疗失败后才使用的最后手段，故也常被认 为是抗菌药物的最后一道防线。
微生物来源的其他一些糖肽类抗生素的化学结构
其他一些糖肽类抗生素的化学结构
微生物来源的其他一些糖肽类抗生素的化学结构
二、糖肽类抗生素的临床应用
万古霉素是由Micormick等于1956年从一株东 方拟无枝酸菌的发酵液中分离得到的一种糖肽 类抗生素。万古霉素问世后的前20年，由于青 霉素和头孢菌素类抗生素的上市使用，万古霉 素仅作为保留药物，治疗由少数金黄色葡萄球 菌引起的严重感染性疾病，临床使用很少。
化合物
万古霉素 氯二苯基万古霉素 结构破坏的万古霉
素 结构破坏的氯二苯
MIC（μg/ml） 敏感菌 1 0.03 无活性
10
耐药菌 2048 16 无活性
40
糖肽类抗生素的二种作用机制模式
直接抑制转葡基酶——第二种作用机制
Kahne等在研究万古霉素类的作用机制时，首先 将破坏万古霉素结构类似物分子中的肽结合袋被 （即去除甙元分子中的N-甲基亮氨酸部分，其既 能通过氢键与D-Ala-D-Ala结合，也能通过静电与 之接触），让其不能与N-乙酰D-Ala-D-Ala结合， 然后测定这种化合物对敏感菌和万古霉素耐药菌 的抗菌活性。结果发现，结构破坏的氯二苯基万 古霉素正如预期的那样，对敏感菌的活性大幅下 降（下降330多倍），但对耐药菌的抗菌活性几 乎没有影响.
（2）万古霉素结构中的亲脂部分使得抗生素位于 细菌的表面上从而接近细胞壁合成前体 。
万古霉素与N-Acyl-D-Ala-D-Ala 生交互作用时的氢键
万古霉素在细胞壁上作用位点及细胞壁中间体发生交 互作用时的氢键
万古霉素与N2,6－二（酰基）－L－Lys-L-Ala-D-Ala 结合的分子结构实体模型
第三节 细菌对糖肽类抗生素产生耐药性的作用机制
一、万古霉素耐药肠球菌 和金黄色葡萄球菌的发展
随着上世纪80年代细菌耐药性的传播和扩散，特别 是甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的爆发，万古霉素 被广泛使用，成为拯救革兰氏阳性细菌感染危重病 人的救命药物。
但是，随着万古霉素的广泛使用，已经出现了万古 霉素耐药的革兰氏阳性细菌，特别是万古霉素耐药 肠球菌，以及万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌，使 人类的生命健康又受到了严重的威胁。
二、糖肽类抗生素的临床应用
至1982年，有报道称在美国大医院中， MRSA引起的感染已由原来的2%上升到20%。 国内的研究表明，2019～2000年耐甲氧西 林金葡菌和敏感金葡菌的比例高达30%以上。
二、糖肽类抗生素的临床应用
在这种情况下，万古霉素愈来愈引起人们 的重视，是目前临床上用于治疗由MRSA引 起的严重感染疾病的首选药物，并被国际 抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌 株的最后一道防线”和“王牌抗生素”。
二、糖肽类抗生素的临床应用
万古霉素（结构如图所示，国内生产的为N-去甲 基万古霉素）是一个极为重要的糖肽类抗生素， 其抗菌谱很窄，基本上局限于很小一部分的革兰 氏阳性菌和一些螺旋体。在万古霉素发现的前20 年，并未引起人们的重视，因为当时新出现的－ 内酰胺类抗生素基本上能够控制临床出现的各种 感染。