多肽类抗生素

2
第一节 多肽类抗生素的特征和分类
一、特征： 多肽类抗生素与高等动植物中具有激素功能的多肽和蛋白质不同，具有以下特征： 1、分子量比一般蛋白质小得多。平均在1000左右，一般在300~3000之间。 分子量比一般蛋白质小得多。平均在1000左右，一般在300~3000之间。 2、动植物中常见的组、蛋氨酸，在本抗生素中很少见。而常常出现一些在结构和立体化 动植物中常见的组、蛋氨酸，在本抗生素中很少见。而常常出现一些在结构和立体化 学上不寻常的氨基酸（如含S的复杂杂环的不饱和的N 甲基化的亚胺或β 学上不寻常的氨基酸（如含S的复杂杂环的不饱和的N—甲基化的亚胺或β—氨基酸。特 别是脯氨酸衍生物。其最大特点是含有D 氨基酸。 别是脯氨酸衍生物。其最大特点是含有D—氨基酸。有时在同一分子中，含有同一氨基酸 的D—和L—两种构型）。 两种构型）。 3、常含类脂化合物。通常是脂肪酸，脂肪胺等。 常含类脂化合物。通常是脂肪酸，脂肪胺等。 4、含有一般肽类里罕见的结构（如由4~16个氨基酸构成大环结构，环孢菌素），异乎 、含有一般肽类里罕见的结构（如由4~16个氨基酸构成大环结构，环孢菌素），异乎 寻常的是却没有游离的氨基和羧基。 寻常的是却没有游离的氨基和羧基。在合适的氨基酸的残基之间有很大的成环倾向。从而 会出现大环中还有小环。 5、以一组紧密相关的化合物的复合物所构成。并已成为一个规律。差别仅一个或若干个 以一组紧密相关的化合物的复合物所构成。并已成为一个规律。差别仅一个或若干个 氨基酸不同，或仅非氨基酸组成部分有微小差异。 6、正是由于以上这些特点，肽类抗生素不易被来自动植物体内的酶所水解。 、正是由于以上这些特点，肽类抗生素不易被来自动植物体内的酶所水解。 7、在生物体内合成的性质相近的一组多肽类抗生素，分离相当困难。 在生物体内合成的性质相近的一组多肽类抗生素，分离相当困难。
10
糖肽类抗生素呈杀菌作用，但抗菌谱较窄，仅对金黄色葡萄球 菌、链球菌等G+细菌和梭菌一类厌氧菌有效，重点用于MRSA 感染，一般为三线用药。 这类抗生素口服不吸收，静脉点滴用于由MRSA引起的败血症， 但也可口服用于骨髓移植前的消化道杀菌、MRSA引起的肠炎 和艰难梭菌(Clostridium difficile)引起的伪膜性大肠炎。 糖肽类抗生素可发生红颈综合征、肾和第8对脑神经障碍、过 敏样症状等副作用。 目前临床上使用的糖肽类抗生素均为发酵产品，主要有万古霉 素(vancomycin)、去甲万古霉素(N-demethylvancomycin)、替考 拉宁(teicoplanin)和拉莫拉宁(ramoplanin)。
NHR HO HO Cl OH O HO HO H3C O HN O O HO HO OH HO O O OH OH OH
14
O HO O
O O
Cl
H O NH O H N H O H O H N H O N H H H N H O N H O NH2
OH
H3C O H
CH3
H O NH2 O
NH NH2 R
+
糖肽类抗生素 是由7个氨基 酸组成的环肽 母核与2~7个 糖以糖苷键相 连接的一类抗 生素的总称。 环肽N端的第2 个和第4个芳 香族氨基酸以 及第4个和第6 个芳香族氨基 酸的芳基以CO-C键相连接， 第5个和第7个 芳香族氨基酸 的芳基以C-C 键或C-O-C键 相连接。
5
第二节 环肽类抗生素
通用名 杆菌肽 (Bacitracin) 产生菌 Bacillus licheniformis 抗菌谱 作用机制 给药途径 副作用 发现年 1945 G(+)细菌， G(+)细菌， 与焦磷酰脂结 含片，外用 G(G(-)球菌， 合，抑制脱磷 软膏或散剂 钩端螺旋体 酸反应 G(+)和G(G(+)和G(-) 表面活性剂作 复方外用软 细菌 用，破坏细胞 膏 膜功能
Streptomyces 卷曲霉素 (Capreomycin) capreolus
抑制细菌蛋白 肌肉注射 质合成
Streptoverticillium G(+)和G(-) 与细菌核蛋白 肌注或静脉 肾和第 1968 恩维霉素** 恩维霉素** G(+)和G((Enviomycin) griseoverticillatus 细菌，结核 体50S和30S亚 点滴 50S和30S亚 8脑神 菌 基结合 经障碍 *又称多粘菌素E，**以前称作“结核放线菌素(Tuberactinomycin)”
第7章 多肽类抗生素
1
简介：自1939年发现第一个多肽类抗生素：短杆菌素以来，本类抗生素已经超过了 简介：自1939年发现第一个多肽类抗生素：短杆菌素以来，本类抗生素已经超过了 1000种。但投入临床上应用的仅几十种。产量有从100公斤至1000吨（如杆菌肽） 1000种。但投入临床上应用的仅几十种。产量有从100公斤至1000吨（如杆菌肽） 以上。 肽类抗生素包括所有的氨基酸型的、肽型的、蛋白质型的，以及它们的杂环化合物 （即含杂环结构的，或含衍生氨基酸的，经简单环化反应而得环状结构的化合物）。 事实上，随着抗生素研究的深化和发展，作为简单氨基酸衍生物的β 内酰胺类和多 事实上，随着抗生素研究的深化和发展，作为简单氨基酸衍生物的β—内酰胺类和多 肽内酯类的放线菌素等，都因各自拥有了众多的成员，且具有了自己的化学结构和生 肽内酯类的放线菌素等，都因各自拥有了众多的成员，且具有了自己的化学结构和生 物学性质（包括相似性和特征），习惯上已被单独归成大类。 绝大多数肽类抗生素由细菌和放线菌产生，少数由真菌产生。特别重要的是芽孢杆菌 绝大多数肽类抗生素由细菌和放线菌产生，少数由真菌产生。特别重要的是芽孢杆菌 （Bacillus），能极为专一地产生肽类抗生素。而在真菌中，常常产生被修饰了的氨 Bacillus），能极为专一地产生肽类抗生素。而在真菌中，常常产生被修饰了的氨 基酸（如β 内酰胺等）。每株产生菌往往都能同时产生(合成) 基酸（如β—内酰胺等）。每株产生菌往往都能同时产生(合成)出一系列紧密相关的 肽抗生素。 天然来源的肽类抗生素还含有未见于一般蛋白质的新氨基酸。如D 氨基酸，β 天然来源的肽类抗生素还含有未见于一般蛋白质的新氨基酸。如D—氨基酸，β—氨 基酸，新型氨基酸和鸟氨酸等。 在化学结构上，仅一小部分肽抗生素呈线状的。其余大多是环状化合物（环肽），具 在化学结构上，仅一小部分肽抗生素呈线状的。其余大多是环状化合物（环肽），具 有抗G 有抗G+、G-和肿瘤作用。
替考拉宁A 系列：A 替考拉宁A2系列：A2-1，R=(Z)-4-癸酸； A2-2，R=8-甲基壬酸； R=(Z)R=8A2-3，R=正癸酸；A2-4，R=8-甲基癸酸；A2-5，R=9-甲基癸酸 R=正癸酸；A R=8-甲基癸酸；A R=9(由科罗拉多拟无枝酸菌Amycolatopsis coloradensis发酵生产) 由科罗拉多拟无枝酸菌Amycolatopsis coloradensis发酵生产)
6
多粘菌素和粘杆菌素的化学结构 多粘菌素和粘杆菌素的化学结构
7
卷曲霉素的化学结构 卷曲霉素的化学结构
O H2N NH O NH H O O H HN NH NH
8
R O HN HN NH H O NH O
NH2 NH2
NH2
卷曲霉素IA (R=OH) 和卷曲霉素IB (R=H)
恩维霉素的化学结构 恩维霉素的化学结构
12
OH HO OH
OH NH2 CH3 HO H3C O OH O O O O HO O
万古霉素
6
HO H O
H Cl O N H H H N
a Cl
OH H H N H NH
O N H
H3C O H
CH3
5
O O
H
3
O NH2 OH源自1NH2 R+
HN H
7
O
-
4
2
OH HO OH
糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与2~7个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。 环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相 13 连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。
3
二、分类
4
三、重要的肽类抗生素介绍
1、线状 a.短杆菌肽(Gramicidin)：包括A、B、C等由15个氨基酸组成。 a.短杆菌肽(Gramicidin)：包括A 等由15个氨基酸组成。 b.博来霉素(Bleomycin)：抗肿瘤抗生素。1966年日本梅泽等从轮枝链霉菌发酵液里提取出的 b.博来霉素(Bleomycin)：抗肿瘤抗生素。1966年日本梅泽等从轮枝链霉菌发酵液里提取出的 碱性水溶性糖、肽复合物。我国70年代试制成功。71年投产，当时定名为争光霉素。78年 碱性水溶性糖、肽复合物。我国70年代试制成功。71年投产，当时定名为争光霉素。78年 通过技术鉴定，改名为盐酸平阳霉素（分A 通过技术鉴定，改名为盐酸平阳霉素（分A、B两组共13个组分）。 两组共13个组分）。 2、短杆菌酪肽 (环状)。有三种组分，分为A、B、C。环状多肽类抗生素主要为抗G+菌，若游 环状)。有三种组分，分为A 。环状多肽类抗生素主要为抗G 离—NH2增加时，抗G - 效力增强。杆菌肽作为饲料添加剂，世界年产量超过1000吨。 增加时，抗G 效力增强。杆菌肽作为饲料添加剂，世界年产量超过1000吨。 3、放线菌素（actinomycins）属仅由氨基酸组成的抗生素，分子中除酰胺键外，还有内酯键 、放线菌素（actinomycins actinomycins）属仅由氨基酸组成的抗生素，分子中除酰胺键外，还有内酯键 （有20多种）。由2个多肽链+ （有20多种）。由2个多肽链+发色团（吩嗪），具抗癌作用，又称更生霉素 4、缬氨霉素（valinomycin）属酯肽化合物，由α—氨基酸和α—羟基酸交替组成。是生化研究 、缬氨霉素（valinomycin）属酯肽化合物，由α 氨基酸和α 用的产品，成为生化研究工具。 5、环孢菌素（Cyclosporin A）由11个氨基酸残基组成的抗生素。有抗霉菌作用，但主要是作 、环孢菌素（Cyclosporin A）由11个氨基酸残基组成的抗生素。有抗霉菌作用，但主要是作 为机体免疫抑制剂，是目前器官移植的首选药物。 总之，多肽类抗生素毒性一般较大，主要会引起神经毒性和肾毒性。比较典型的要算多粘菌 素。在生产技术上具有代表性。因此列为工艺介绍的代表。