肝癌的靶向治疗-251医院

表皮生长受体抑制剂
表皮生长因子受体（EGFR）是具有配体依赖 性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多 种肿瘤中都存在过表达，而且往往与肿瘤的侵 袭性高、进展快和预后不良相关。EGFR与相 应配体如表皮生长因子、转化生长因子-α等结 合后连接很多参与信号转导的细胞内蛋白质， 使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增 殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤血管 及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。
贝代单抗（Avastin）
贝代单抗：是一种针对VEGF的149KD的重组重组人单克隆IgG1 抗体，由93%人源和7%的鼠源部分组成。贝代单抗能选择性地抑 制VEFR，从阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活 下游信号，抑制新生血管形成。VEGF是体内一强效力的促血管 生成因子，能直接或间接参与血管生成，在各种肿瘤包括肝癌的 发生、发展及预后中具有极其重要的地位，与肝癌合并门静脉癌 栓、肿瘤大小和TNM分期密切相关，VEGF过表达的肝癌患者有 更差的生和预后。VEGF参与调节的肿瘤血管新生对肿瘤的生长 和转移都是必须的，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长，因此针 对VEGF的抗血管生成治疗是肝癌靶向治疗的一个重要方向。经 临床研究表明联合化疗要比单用化疗或单用抗体效果好。Ⅱ期临 床研究：33例贝代单代10mg/Kg,连用14天，后28天为一周期， 第1，15天给药一次，联合健择与草酸铂治疗，RR20%，PFS5.3 月。
表皮生长受体抑制剂
目前作用于EGFR靶向药物主要有两大类：一 类是单克隆抗体如：IMC225（爱必妥）、 ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外区，通 过竟争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失 去活性；另一类是小分的化合物（易瑞沙、特 罗凯）能进入细胞内，直接作用于EGFR的细 胞内区，干扰三磷酸腺苷结合，抑制酪氨酸激 酶的海性。研究表明，肝癌中存在EGFR的高 表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切相关， 因此，EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。
沙利度胺（反应停）
该具有抑制血管生成等作用，并具有抗肿瘤的 潜能。对多发性骨髓瘤单药有明显疗效，联合 地塞米松效果更佳，另外对于恶性黑色素瘤、 急性髓性白血病、结直肠癌以及爱滋病相关的 卡波西肉瘤都有一定的抗肿瘤活性。Ⅱ期临床 实验19例肝癌患者单药治疗半年PFS为41%。 该药对早期肿瘤较小的肝癌有良好效果，对合 并肝硬化基础疾病首推200mg/天的剂量长期维 持治疗。
其他分子靶向治疗药物
硼替佐米（万珂）：是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体 的可逆抑制剂，体外试验对肝癌细胞具有细胞毒性。 Ⅱ期临床实验：15例肝癌，7例SD，无CR、PR。 CCI779s：是哺乳动物雷帕霉靶体（mTOR）信号通 路抑制剂。P13K/AKT-mTOR信号通路在多种肿瘤细 胞中有异常的表达，在肿瘤的发生发展中扮演了重要 的角色，阻断该信号通路，特别是抑制了mTOR活性， 就有可能特异地抑制肿瘤生长，该信号转导通路已成 为一个希望的抗肿瘤治疗靶点。对晚期肾癌有较好的 疗效果。Ⅱ期临床实验：11例肝癌，1例PR，4例SD， MTS7月。
肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变 和细胞信号传导通路密切相关。包括：异常的 生长因子激活，细胞分裂信号途经持续活化 （如Raf/MEK/ERK, P13K/AKP/mTOR和 Wnt/β-catentin通路），抗细胞凋亡信号途经 失调（如p53和PTEN基因）和新生血管异常增 生等。上述复杂的分子发病机理提示：其中可 能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分 子靶向治疗的理论基础。
恩度（YH-16）
重组人血内皮抑素是一种内部源性最强 血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有 广谱、低毒、不产生耐药性等特点。首 先用联合NP方案治疗非小细胞肺癌。目 前用于治疗肝癌苗头可喜。
多激酶抑制剂
索拉非尼（多吉美）是一种口服的多激酶抑制剂，靶 向作用于肿瘤细胞及肿瘤 血管上的丝氨酸/苏氨酸激栈 及受体酪氨酸激酶抑制剂。可以抑制受体酪氨酸激酶 KIT和FIL-3以及Raf/Mek/ERK途经中丝氨酸/苏氨酸激 酶，抑制肿瘤增生，同时也可上游抑制受体酪氨酸激 酶VEGFR和PDGFR及下游抑制Raf/Mek/ERK途经中 VEGFR PDGFR Raf/Mek/ERK 丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此同时起 到抗血生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。临床上用 于治疗晚期肾癌效果明显。Ⅱ期临床实验结果：65例 肝癌口服索拉非尼400mg,2/日，TTP4.2月，OS9.2 月,3例PR,5例SD。有研究发现索拉非尼与阿霉素治疗 肝癌具有协同作用。
西妥昔单抗（爱必妥）
IMC-225：是一种IgG1单克隆抗体，由鼠抗 EGFR抗体和人IgG1的重键与轻键的恒定区域 组成。西妥昔单抗可以竟争性抑EGFR及其配 体的结合，阻断细胞内信号转导途经，从而干 扰肿瘤的生长侵袭和转移，抑制细胞修复和血 管发生，诱导癌细胞的凋亡。 Ⅱ期临床实验结果： 30例肝癌病人，口服西妥昔单抗首次400mg/m2，以
拉帕替尼
是一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能够同时有效地抑 制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用机理为抑制 细胞内的EGFR（ErbB1）和HER2（ErbB2）的ATP 位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR （ErbB1）和HER2（ErbB2）的同质和异质二聚体阻 断下调信号，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。Ⅱ期临 床实验：49例肝癌拉帕替尼1500mg，1/日口服，2例PR， 8例SD，PFS1.4月。
厄洛替尼（特罗凯）
Tarceva:也是一种小分子喹唑啉家族复合物，通过在 细胞内与ATP竟争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催 化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号 传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-1/EGFR的活性， 达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。临床研究提示多种实 体肿瘤，如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具 有一定疗效。Huether通过研究发现厄洛替尼可以抑制 细胞系Huh7和HepC2的细胞生长，诱导细胞凋亡和细 胞周期停滞，并且能增加化疗药物如阿霉素、依立替 康和多西紫杉醇的细胞毒效应。Ⅱ期临床实验结果： 40例肝癌病人，口服厄洛替尼150mg/d，无CR、PR， SD17例，中位1医院 赵增虎
原发性肝癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一， 其中90%为肝细胞癌，在世界范围内发病率呈现上升 趋势，在我国发病率98.9/10万人，仅次于肺癌居第二 位。在导致HCC的多项危险中，HBV、HCV感染和酒 精分别依次位前三位。我国发病人数占全球55%，死 亡人数占45%。 肝癌起病隐袭，早期诊断困难，大多数患者确诊时 已中晚期，晚期肝癌治疗棘手，死亡率高，中位生存 期仅3-6个月，素有“癌中之王”称号，虽然介入栓塞 化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应 用于临床，但对患者生存期改善还很有限，且远期疗 效较差，目前尚无标准的治疗方法。
迈入21世纪后，肿瘤的治疗已进入分子靶 向治疗新时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿 瘤发生、发展过程中的关键大分子包括参与肿 瘤发生发展过程中的关键传导和其他生物学途 径的重要靶点（参与肿瘤细胞分化、周期调控、 凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋白、 酶水平的任亚细胞分子），通过特异性阻断肿 瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变 生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成， 从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗 肿瘤作用。
后每周250mg/m2，连用6周为一周期 。Ⅱ期临床试验： 16例患者，5例SD，PFS1.4月，MST9.6月。治疗效 果不理想，但安全性较好。西妥昔单抗联合健择与
草酸铂治疗44例肝癌，RR23%，DCR65%.
尼妥珠单抗（泰欣生）
尼妥珠单抗：系针对EGFR的特异性人源化单克隆抗 体。通过EGFR细胞外功能域的3A表位结合封闭配体 与EGFR的结合，抑制受体蛋白酪氨酸激酶活性，从 而有效地阻断经EGFR介导的信号传递和细胞反应进 而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞的凋亡和抑制新生 血管的生成，并能介导CDC（补体依赖的细胞毒效应） 和ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应）作用。 临床研究主要集中于头颈部鳞癌和脑质细胞瘤，在我 国已批准用于晚期鼻咽癌。 Ⅱ期临床试验：动脉介入 加尼妥珠单抗治疗肝癌5例，均存活5年以上。
吉非替尼（易瑞沙）
Iressa是小分子苯胺喹唑唑化合物，选择性地抑制 EGFR酪氨酸激酶，可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、 ERK及细胞增殖标志Ki-67的表达，并可通过上调p27 表达起促凋亡作有用，临床上主要用非小细胞肺癌治 疗。Hopfner等发现吉非替尼可以抑制肝癌细脆性系 Huh7和HepC2生长，并在研究中观察到吉非替尼可以 减少MAPK/ERK蛋白磷酸化，使肝癌细胞停滞在G1/S 期，抑制Bcl-2和Bcl-X（L）的表达从而诱导肝癌细胞 的凋亡。Ⅱ期临床实验：31名患者口服吉非替尼 250mg/d,3周为1周期，每6周评价，结果PFS2.8月， MST6.5月，CR0例，PR1例，SD7例。由于第一阶段 没有过到预期目的，已停止发进一步的研究。
其他分子靶向治疗药物
伊马替尼（格列卫）：是一种选择性的 酪氨酸激酶小分子抑制剂，其作用靶点 主要包括c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR以及 KIT受体。主要用于胃肠间质瘤、慢性粒 细胞白血病治疗。 Ⅱ期临床实验：11例肝
癌，1例CR，2例SD。
小结与展望
肿瘤信号传导是一个复杂、多因素、多途经和交叉对 话的蛋白网络系统，因此针对某一个单一靶点往往不 足以遏制肿瘤的进展，应用多靶点抑制剂或联合不同 作用途径和机制的药物效果较好，并将是未来研究方 向。业已证实：多激酶抑制剂索拉非尼对于晚期癌疗 效明显，安全性好，贝代单代单药治疗肝癌有效，联 合化疗药物或其他分子靶向药物治疗的结果令人鼓舞， 舒尼替尼和拉帕替尼也显示良示的苗头，有待于进一 步大规模Ⅲ期临床研究。分子靶向治疗肝癌新时代才 刚开始，对药物的最佳使用方法、时机、毒副作用和 恰当的评价体系等方面，都还有许多空白等待开拓或 填补。
舒尼替尼（Sutent)
舒尼替尼也是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受 体小分子抑制剂，靶点包括PDGF-α、 PDGFβ、VEGFR、VEGFR2、VEGFR3、KIT、 FLT3、集落刺激因子受体1型和RET，通过干 扰信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长作 用。主要用于胃肠间质瘤和晚期肾癌。Ⅱ期临 床实验：19例肝癌舒尼替尼37.5mg，1/日口服， 1例PR，8例SD，初步研究结果有一定的抗癌 活性，值得进一步研究。
抗血管生成制剂
血管生成，即新生血和管形成的过程，被认为是肿瘤 生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是 肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。1971年， Folman教授就提出肿瘤生长依赖于血管形成学说，并 认为肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。 肝癌是典型的富血管肿瘤，肝内丰富的血管及血分支 为肝癌细胞产生的肿瘤 血管生成促进因子发挥诱导血 管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良 好的基础。同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤 化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多，因此抗肿瘤 血管生成对于分子靶向治疗具有很大的实用性。