Wnt-1或Wnt_beta-catenin信号通路在恶性肿瘤中研究进展

作者单位：２４１００１ 皖南医学院弋矶山医院
受体 ｒ 激动剂是经典的 Ｗｎｔ 信号通路抑制剂，对癌症有预防作 用［４］ 。 在 Ｗｎｔ－１ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信号被激活的肉瘤细胞系 Ａ－２０４， 采用 Ｗｎｔ－１ 单克隆抗体或 ｓｉＲＮＡ 阻断 Ｗｎｔ－１ 信号可导致下游因 子 ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 表达水平下调，细胞凋亡明显增加。 果蝇翅细胞中，Ｗｎｔ 信号通过减轻 Ｎｏｔｃｈ 的作用来促进 Ｇ１ ～Ｓ 期进展［９］ 。 Ｗｎｔ１ 和 Ｎｏｔｃｈ 信号通路在乳腺癌形成过程中起 协同作用［１０］ 。 在 乳 腺 癌 形 成 过 程 中， Ｗｎｔ－１ 靶 基 因 如 Ａｘｉｎ－２ ａｎｄ Ｌｅｆ－１ 和 Ｎｏｔｃｈ 如 Ｄｌｌ３ ａｎｄ Ｄｌｌ４ 表达同时上调，Ｗｎｔ 和 Ｎｏｔｃｈ 信号 通 路 在 这 一 过 程 中 起 协 同 作 用［１１］ ， 不 知 名 的 ｈｅｄｇｅｈｏｇ （Ｈｈ）信号通路在胚胎发育和肿瘤形成过程中起重要作用。 已 经确定其在食管癌，胃癌，胰腺癌，胃癌中激活。 该通路中 Ｇｌｉ 依赖 分 泌 性 卷 曲 相 关 蛋 白 １ （ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｆｒｉｚｚｌｅｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ－ ｓＦＲＰ－１），其表达与癌症发展有关，在表达 Ｇｌｉ１ 细胞系中，Ｗｎｔ－１ 介导的 ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 在细胞质中聚集消失，而阻止 ｓＦＲＰ－１ 的表 达则逆转这一现象。 表明 ｈｅｄｇｅｈｏｇ 和 Ｗｎｔ 信号通路之间存在 交叉［１２］ 。 Ｇｌｉ１ 是 Ｈｈ 信号通路的反式作用子，可阻止 Ｗｎｔ 信号 和抑制人类结肠癌细胞增生［１３］ 。 转化生长因子－β（ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａ，ＴＧＦ－ｂｅｔａ） 和 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信号通路在乳 腺癌形成过程中起协同作用［１４］ 。 ＷＮＴ，成纤维生长因子（ ｆｉｂｒｏ－ ｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＦＧＦ），Ｎｏｔｃｈ，Ｈｈ，和转化生长因子 ｂｅｔａ ／骨形 成蛋白信号网通过调节正常干细胞自我更新和前体细胞的增生 和分化来维持内稳态，如果破坏干细胞信号网则会导致肿瘤形 成［４］ 。 鼠乳腺癌病毒通过 Ｗｎｔ－１ 信号通路诱导干细胞形成乳腺 癌［１５］ 。 ｓｉＲＮＡ 沉默 Ｗｎｔ－１ 基因诱导鼠乳腺癌细胞系 ＭＣＦ－７ 凋 亡［１６］ 。
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实用癌症杂志 ２０１０ 年 ５ 月第 ２５ 卷第 ３ 期 Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍａｙ ２０１０，Ｖｏｌ ２５，Ｎｏ．３
Ｗｎｔ－１ 或 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信号通路在恶性肿瘤中研究进展
徐 东综述 杨小龙审校
关键词：Ｗｎｔ－１ 或 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信号通路；靶向治疗；恶 性肿瘤 中图分类号：Ｒ７３０．２３ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００１－５９３０（２０１０）０３－０３２６－ｍｂｓ ＧＳ，Ｃｏｖｅｙ ＴＭ，Ｖｉｒｓｈｕｐ ＤＭ．Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ 〔 Ｊ 〕 ．Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ， ２００８， ９ （７） ：５１３．
２ Ｗｎｔ 在各种人体肿瘤中的研究进展
２．１ 食管癌 Ｗｎｔ 信号通路的下游基因激活与食管鳞癌有关［１７］ 。 Ｗｎｔ 抑制因子－１ （ Ｗｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ －１，ＷＩＦ１） 是 Ｗｎｔ 信号通路的 分泌性拮抗剂。 在鼻咽癌和食管鳞癌中，因甲基化而失活，有助 于 Ｗｎｔ 通路的异常激活，促进肿瘤形成［１８］ 。 垂体瘤转化基因 （ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ｔｕｍｏｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｅｎｅ ，ＰＴＴＧ）在食管鳞癌形成过程中 起重要作用，由于 ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ ／ＴＣＦ 通路激活引起其过表达，促 进食管癌形成。 寡核苷酸点阵表达数据分析方法得出：干扰素 诱导跨膜蛋白 １（ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ １，ＩＦ－ ＩＴＭ１）是 Ｗｎｔ 通路的关键基因，与对顺铂（ ｃｉｓ－ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏ－ ｐｌａｔｉｎｕｍ，ＣＤＤＰ） 的细胞敏感高度相关，有助于食管癌根治术后， 高效预测对 ＣＤＤＰ 敏感的无瘤生存期［１９］ 。 ２．２ 胃癌 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信 号， 参 与 胃 癌 的 形 成［２０］ 。 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ ｃａｔｅｎｉｎ 信号通 路在 大 多数 胃 癌中 被激 活。 高 迁移 率 组 Ａ －１
［２］ Ｙｏｕ Ｌ，Ｋｉｍ Ｊ，Ｈｅ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｗｎｔ－１ ｓｉｇｎａｌ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａ－ ｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ〔 Ｊ〕 ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００６，１９（１） ：２７．
［３］ Ｋｏｒｚｈ Ｖ．Ｗｉｎｄｉｎｇ ｒｏｏｔｓ ｏｆ Ｗｎｔｓ〔 Ｊ〕 ．Ｚｅｂｒａｆｉｓｈ，２００８，５（３） ：１５９． ［４］ Ｋａｔｏｈ Ｍ，Ｋａｔｏｈ Ｍ．ＷＮＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ
１ Ｗｎｔ 概述
１．１ 起源 １９７３ 年，最初无翅基因（ｗｉｎｇｌｅｓｓ，ｗｇ） 产物是在果蝇中发现 的［１］ 。 １９８２ 年，在鼠乳腺癌病毒诱导的乳腺癌中，无翅有关的 鼠乳腺肿瘤病毒整合位点 １ （ ｗｉｎｇｌｅｓｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ＭＭＴＶ ｉｎｔ－ｅｇｒａｔｉｏｎ ｓｉｔｅ １，Ｗｎｔ－１） 基因，也叫 ｉｎｔ－１，首次作为原癌基因被发现的，位 于（１２ｑ１３），Ｗｎｔ－１ 信号是在胚胎发育和肿瘤形成过程中起重要 作用的分泌性糖蛋白［２］ 。 １９８７ 年发现 ｉｎｔ－１ 和 ｗｇ 是同源物，因 此他们一起命名为 Ｗｎｔ 基因家族［３］ 。 在儿童黏液瘤中发现 ｉｎｔ－ １ 基因 ｔ（１２；１６）（ｑ１３；ｐ１１）易位，提示该基因可能参与了肿瘤形 成。 １．２ 通路与功能 Ｗｎｔ 糖蛋白通过结合到卷曲蛋白－低密度脂蛋白受体相关 蛋白 （ Ｆｒｉｚｚｌｅｄ－ｌｏｗ ｄｅ－ｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｆｒｉｚｚｌｅｄ－ＬＲＰ）５ ／６ 复合物来调节内稳态和发育。 经典的 Ｗｎｔ 信 号途径：诱导参与细胞质 ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 稳定、核转位和基因调节 充当 Ｔ 细胞因子（Ｔ－ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ，ＴＣＦ） 辅助激活因子，经典的 Ｗｎｔ 信号靶基因包括如 ＦＧＦ２０，ＤＫ－Ｋ１，ＷＩＳＰ１，ＭＹＣ，ＣＣＮＤ１，和 Ｇｌｕ－ ｃａｇｏｎ （ＧＣＧ）等，经典的 Ｗｎｔ 信号决定细胞命运；而非经典的 Ｗｎｔ 信号途径：激活 Ｒｈｏ、Ｒａｃ、ＪＮＫ、ＰＫＣ 或 Ｃａ２ ＋、编码结合到 ＬＲＰ５ ／６ 的 Ｗｎｔ 信号分泌拮抗剂 ＤＩＣＫＫＯＰＦ－１ （ ＤＫＫ－１） 并诱导 其吞噬，导致经典的 Ｗｎｔ 信号途径的抑制，与经典的 Ｗｎｔ 信号 途径形成负反馈环路，非经典的 ＷＮＴ 信号控制细胞移动［４］ 。 Ｗｎｔ 信号调节正常上皮干细胞更新， 但其异常有助于肿瘤生 长［５］ 。 体外实验中，Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 和 Ｗｎｔ ／Ｃａ（ ＋＋） 信号在 内皮细胞新生血管形成方面作用相反［６］ 。 １．３ Ｗｎｔ 在鼠乳腺癌中的作用机制 在 Ｗｎｔ－１ 转基因鼠的肿瘤模型中，减弱 Ｗｎｔ－１ 信号导致的 乳腺原发癌和肺转移灶消失，Ｗｎｔ－１ 信号的激活与乳腺癌进展 密切相关。 体内实验中 Ｗｎｔ－１ 小干扰 ＲＮＡ （ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒ－ｅｎｃｅ， ｓｉＲＮＡ） 或抗 Ｗｎｔ－１ 抗体诱导细 胞 凋 亡， 阻 止 其 生 长。 因此， Ｗｎｔ－１ 信号可作为癌症治疗的新的靶点［２］ 。 体内实验中，免疫 抑制剂雷帕霉素具有直接抗 Ｗｎｔ－１ 诱导的乳腺癌作用［７］ 。 Ｄｐｒ１ 穿梭蛋白在细胞质和细胞核之间穿梭负性调节经典的 Ｗｎｔ ／ｂｅ－ ｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信号［８］ 。 非甾类抗炎药物和过氧化物酶增殖体活化
实用癌症杂志 ２０１０ 年 ５ 月第 ２５ 卷第 ３ 期 Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍａｙ ２０１０，Ｖｏｌ ２５，Ｎｏ．３
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（ｈｉｇｈ－ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ Ａ－１，ＨＭＧＡ－１） 蛋白是致癌染色质因子，不 仅在未分化组织中而且在各种肿瘤组织中表达。 ＨＭＧＡ－１ 是 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 下游基因，其活性是由 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信号 诱导的并维持胃癌增殖。 敲除 ＨＭＧＡ－１ 基因导致细胞增殖显 著降低。 ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 及其下游基因 ｃ－ｍｙｃ 表达缺失导致 ＨＭ－ ＧＡ－１ 表达下降［２１］ 。 ２．３ 结肠癌 最近，研究者经常发现在结肠癌中，Ｗｎｔ 启动子超甲基化导 致分泌卷曲相关蛋白（ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｆｒｉｚｚｌｅｄ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，ｓＦＲＰ） 沉 默，在结肠直肠癌演变过程中起重要作用，Ｗｎｔ－１ 抗体、ｓｉＲＮＡ 和多西紫杉醇在减弱 Ｗｎｔ 信号过程中起协调作用，结果癌细胞 凋亡显著增加。 这一发现表明：在治疗结肠直肠癌中，阻断 Ｗｎｔ 信号通路具有治疗作用。 在结肠癌中，ＤＫＫ－１ 作为肿瘤抑制因 子，诱导 ＤＫＫ－１ 表达， Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 表达下调。 Ｗｎｔ１ 抑制 因子 Ｓｏｘ１７ 在肿瘤形成早期阶段阻止胃和结肠良性肿瘤恶变， 它表达下调促进胃和结肠恶性肿瘤进展［２２］ 。 ２．４ 肝癌 丙型肝炎病毒核心蛋白刺激肝细胞增生与 Ｗｎｔ－１ 表达上调 有关。 Ｗｎｔ－１ 可作为乙型与丙型肝炎相关性肝癌术后的预测复 发的生物标记［２３］ 。 ２．５ 黑色素瘤与唾液腺癌 Ｗｎｔ－１ 信号在鼠胚胎黑色素瘤分化和增长中发挥重要作 用。 Ｗｎｔ－１ 信号在干扰口腔鳞状细胞癌（ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒ－ ｃｉｎｏｍａ，ＯＳＣＣ）分化和增生方面起重要作用。 唾液腺癌形成过 程中，Ｗｎｔ β信号抑制因子 １ （Ｗｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ １，ＷＩＦ１）表达 下调，Ｗｎｔ 信号激动剂 Ｗｎｔ－１ 表达上调，Ｗｎｔ－１ 下游基因 ｂｅｔａ－ Ｃａｔｅｎｉｎ 转录增加［２４］ 。 ２．６ 其他 Ｗｎｔ－１ 过 表 达 与 非 小 细 胞 肺 癌 增 生、 进 展 和 预 后 差 有 关 。 ［２５，２６］ Ｗｎｔ１ 在卵巢癌中表达率较卵巢良性肿瘤或正常组织 增加［２７］ 。 间质金属蛋白酶（ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ） 在 Ｗｎｔ－１ 诱导的乳腺癌形成过程中起重要作用［２８］ 。 综上所述，Ｗｎｔ－１ 或 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信号通路从鼠乳腺癌 到在人类各种肿瘤的研究经历了漫长的过程，从发现该通路异 常导致各种肿瘤到采用 ｓｉＲＮＡ 或抗 Ｗｎｔ－１ 抗体诱导细胞凋亡， 阻止其生长；在体内实验中，免疫抑制剂雷帕霉素具有直接抗 Ｗｎｔ－１ 诱导的乳癌作用；到 Ｄｐｒ１ 穿梭蛋白在细胞质和细胞核之 间穿梭负性调节经典的 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 信号；到非甾类抗炎药 物，在基础实验研究中起到抑制各恶性肿瘤细胞增殖、促进细胞 凋亡等作用，显示出抗肿瘤效应。 提示：Ｗｎｔ－１ 或 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅ－ ｎｉｎ 信号异常具有致癌作用，以 Ｗｎｔ－１ 或 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 为靶 向的抗肿瘤治疗，值得进一步研究。 但由于在特定的细胞类型、不同时间、不同空间和 Ｗｎｔ－１ 或 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 有关的信号传导途径的复杂性以及肿瘤的发 生发展的复杂病理生理过程，目前仍有许多问题有待阐明。 相 信随着对该信号通路调节认识的不断深入，有效而副作用少的 Ｗｎｔ－１ 或 Ｗｎｔ ／ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ 靶向药物开发和临床应用将揭开 １ 个