制药用水系统风险及验证管理
制药用水和蒸汽系统的试运行和确认指南
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制药用水系统验证pdf
制药用水系统验证主要内容概述水系统验证在项目中的介入水系统验证的一些案例及注意事项概述制药用水系统的设计依据 GMP法规要求药典要求行业规范的要求药厂最终用户的要求概述基于工程领域的着眼点概念设计阶段-确定用户需求初步设计阶段-确定设计说明及功能说明详细设计阶段-设计细化及供应商的早期介入施工阶段-设计理念的贯彻和实现调试及验证阶段-确认设计输入和施工成果的一致性制药工程的特殊性药事法规及行业规范对工程的要求 药厂质量管理体系的早期介入工程理念和药厂理念的衔接严谨的复核及验收过程基于验证的考虑用户需求和设计规格/功能规格的衔接 验证规则的早期确定——验证主计划全过程的风险管理设计确认和工程设计的衔接安装确认和FAT/SAT的衔接运行确认和SAT/调试的衔接基于验证的考虑性能确认和用户需求的关系工艺验证和工艺确认清洁和清洁验证自控系统的确认和验证验证状态的维护初步设计阶段确定用户需求的法规依从性GMP设计审核的全过程参与确定项目验证管理体系的支持性 供应商验证能力的考虑设计确认的考虑详细设计阶段确认用户需求和设计规格/功能规格的符合性 GMP设计审核的全过程参与供应商的选择和确定完成设计确认施工阶段水系统各供应商之间的验证协调活动 FAT/SAT/调试方案的早期确定水机FAT的全程参与现场SAT的全程参与安装确认方案的确定运行确认方案的早期考虑调试及验证阶段完成安装确认运行确认方案的确定调试的全程参与完成运行确认性能确认方案的确定调试及验证阶段完成性能确认验证状态的维持水系统和工艺系统的联动验证工艺验证后的清洁验证自控系统的确认和验证（讨论）谢谢!。
制药厂纯化水系统GMP验证专项方案
目录1概述2目标3验证范围及依据4验证组织和职责5验证周期及验证进度安排6验证项目及方法6.1纯化水系统安装确定 6.2纯化水系统运行确定6.3纯化水系统性能确定7验证结果和评价8验证方案培训9验证统计1 概述我企业纯化水系统由原水罐、原水泵 、石英砂过滤器、活性炭过滤器、树脂软化器、保安过滤器(5µm)、一级反渗透装置、离子交换床 、保安精密过滤器(0.22µm)、纯化水罐、臭氧发生器、微孔膜过滤器（0.22µm ）、纯化水输送泵、紫外灭菌器等设备组成。
原水经原水罐、石英砂过虑器、活性炭过滤器、树脂软化器、一级反渗透装置、离子交换床、保安精密过滤器、进入纯水罐再经过微孔膜过滤器（0.22µm ）、紫外灯灭菌后供给车间。
现对纯化水系统进行验证。
1.1 纯化水系统工艺步骤正反清洗水排放正反清洗水排放1.2 系统各部分功效1.2.1 原水预处理设备及功效1.2.1.1 石英沙过滤器内充填精选石英砂和锰砂, 可过滤掉原水中颗粒杂质和悬浮物及部分重金属离子（比如: 铁等）, 控制进水浊度及淤泥污染。
1.2.1.2 活性炭过滤器内充填活性炭, 除污及吸附有机物、余氯；还可去除臭味, 降低色度和残留浊度等。
1.2.1.3 树脂软化器内充填阳树脂关键除钙镁离子, 预防反渗透膜上结垢, 尽可能避免污堵；提升膜组使用寿命。
稳定膜组工作性能。
1.2.2 纯化水制备装置及功效1.2.2.1 5μm保安过滤器去除阳树脂等大于5μm以上细微颗粒, 保护反渗透膜不受阻塞；1.2.2.2 一级反渗透系统对预处理后水进行一级脱盐处理, 降低水含盐量、脱盐率能达成99%。
1.2.2.3 离子交换床: 利用离子交换树脂原理来去掉溶解於水中无机离子。
1.2.2.3 0.22μm精密过滤器关键出去水中阴阳树脂等杂质细微颗粒。
1.2.2.4 微孔过滤器（0.22µm）预防纯化水残留有细微体积在0.2-1.0µm以上等污染水质。
制药用水系统验证
制药用水系统验证制药用水是制药工业中至关重要的一项资源，储存和供应高质量的水源对于药品生产的成功至关重要。
为了确保制药用水的安全和稳定性，制药企业需要建立一个有效的制药用水系统，并进行验证，以符合各种国际、国内标准的要求。
因此，本文将讨论制药用水系统验证的重要性、验证步骤及其实现方法。
制药用水系统验证的重要性制药用水是指用于制造药品的水，与饮用水和其他工业用水不同。
制药过程中，药品与制药用水接触会导致药物的变化和腐败，从而影响药品质量；同时，药品与制药用水接触还会引起细菌和微生物的滋生、污染和繁殖，从而有可能对人体造成伤害。
因此，制药用水的纯度和质量有着非常高的要求，需要对制药用水系统进行验证，保证药品的生产质量和安全性。
制药用水系统的验证步骤制药用水系统的验证主要包括三个步骤：确定验证范围、制订验证计划和实施验证。
1. 确定验证范围在制药用水系统验证发展过程中，首先需要明确验证范围。
验证范围包括验证目标、被测对象和验证方法。
需要给出验证计划，明确了每种验证环节（如净化、消毒、过滤等）的验证内容和方法，以及每个验证环节需要满足的参数要求。
这样做可以确保对整个验证范围的覆盖度且使验证过程更明确和准确。
2. 制订验证计划验证计划是对制药用水系统验证的详细计划和步骤的描述。
验证计划应包括以下主要内容：验证目标、验证方法、验证时间，验证人员、验证步骤、验证依据、验证限制、验证设备和设备纪录。
验证目标：指制药用水的质量标准和质量控制目标，如纯度、浓度、细菌和微生物的数目等。
验证方法：包括对设备的操作和检验、细菌或微生物的检测方法等。
验证时间：指验证过程的时间计划，包括开始验证、各种参数的检测阶段、结束验证等时间。
验证人员：指参与验证过程的人员，包括验证人员、测试人员、记录人员等。
验证步骤：需要详细说明所验证的每一个参数，包括不同参数的要求和测试方法等。
验证依据：对所使用的条款和标准进行明确和总结。
验证限制：标识和概述验证过程中的限制，可能造成错误或者错误的因素。
制药用水验证方案计划
验证方案目录1．引言1.1概述1.2验证目的1.3验证职责1.4制药用水系统描述1.5验证文件2. 验证合格标准3．制药用水系统监测计划4. 验证的实施及结果评价4.1生活饮用水的验证4.2纯化水的验证4.3注射用水的验证5．制药用水的验证总结及建议1．引言1.1 概述：1.1.1公司药品（注射剂）生产所使用的制药用水是由B区一层水处理间的水系统生产，此水系统包括纯化水系统和注射用水及纯蒸汽系统。
1.1.2水系统是完成安装及IQ、OQ、PQ后，为针剂车间常年提供制药用水，每年按规定的监测计划进行监测及验证计划进行再验证工作，证明了该系统运行是稳定的，能够提供质量合格的制药用水。
1.1.3此次水系统的验证是为生产车间长期供水情况下而提出的长期考察方案。
在注射剂生产的同时，按预定的监测计划对水系统各使用点进行监测，确认符合标准要求。
1.2验证目的：确认纯化水系统、注射用水及纯蒸汽系统是否符合GMP要求，考察系统的生产运行及质量监测状况，对增加的警戒限度、纠偏限度进行确认，保证系统可以长期稳定的按照工艺要求提供合格制药用水。
1.3验证职责：验证负责人员起草验证方案。
验证小组负责验证的实施。
质量管理部验证管理负责审核验证方案，并对验证结果进行评价。
1.4制药用水系统描述：生产厂家：安装位置：1.4.1纯化水系统：概述：xxxxxxxxxx水处理系统，它的核心是RO反渗透和EDI电除盐设备以及前预处理系统，淡水产出能力为3吨/小时，主要为制水间的蒸馏水机制备注射用水和纯蒸汽提供原料水，也为生产车间、质检化验室、动物室和科研实验室等提供清洗和实验用纯化水，生产车间采用循环供水。
本设备采用西门子PLC控制，HITECK触摸屏操作，正常情况下运行自动操作程序，也可以手动操作。
1）纯化水系统主要流程为：加盐饮用水→多介质过滤器→活性炭过滤器→软化器→5µm精密过滤器→RO反渗透→NaOH加药装置EDI电除盐→纯化水储罐→254nm紫外灯照射杀菌→0.22ｕm过滤器→各使用点→纯化水储罐2)纯化水制备工艺管理控制要点：A.纯化水制备辅助系统要求：压缩空气压力：不小于0.5Mpa；饮用水压力：3ba r～4 ba r。
制药用水的风险评估和质量控制
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012制药用水系统的风险评估与质量控制张功臣2012-09-25September 24-25 2012 Beijing分类•制药用水系统是制药厂房设施的重要组成部分，从风险评估角度因其介质与药品直接接触其从风险评估角度，因其介质与药品直接接触，其对药品的质量有着直接的影响，属于直接影响质量的关键系统。
制药用水系统需要调试和确认！纯化水高纯蒸汽无菌氮气液态高纯水气态无菌压缩空气注射用水无菌二氧化碳无菌氧气系统的“质量”要求一满足药典与法规的“质量”要求二满足生产与工艺的“质量”要求三满足投资与运行的“质量”要求系统的“质量”要求一满足药典与法规的“质量”要求二满足生产与工艺的“质量”要求三满足投资与运行的“质量”要求系统的“质量”要求一满足药典与法规的“质量”要求•药典与法规的质量要求是什么？药典对于制药用水的规定•制药用水的分类：制药用水的分类原料水--制药生产工艺过程中使用的水。
制药生产艺过程中使用的水例如饮用水；化水；高水；注射用水；例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水；9工程上的制药用水特指“原料水”。
产品水--按制药工艺生产的包装成品水。
例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；原料纯化水的药典要求中国药典EP 70USP 34项目2010年版EP 7.0欧盟药典7.0版USP 34美国药典34版制备方法纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他纯化水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采适宜的方法制备的制药用水适宜的方法制备的制药用水；用适当的工艺制备性状无色澄明液体、无臭、无味-----------PH/酸碱度酸碱度符合要求------------氨≤0.3μg/ml ------------不挥发物≤1mg/100ml ------------硝酸盐≤0.06μg/ml ≤0.2μg/ml ------亚硝酸盐≤0.02μg/ml ------------0101重金属≤0.1μg/ml ≤0.1μg/ml------铝盐------不高于10ppb用于生产渗析液时需控制此项目-----易氧化物符合规定(1)符合规定(1)------总有机炭≤0.5mg/l (1)≤0.5mg/l (1)≤0.5mg/l 电导率符合规定符合规定符合规定（三步法测定）<0.25IU/ml细菌内毒素------用于生产渗析液时需控制此项目------微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml好氧菌总数≤100CFU/ml菌落总数≤100CFU/ml原料注射用水的药典要求项目中国药典2010年版EP 7.0欧盟药典7.0版USP 34美国药典34版注射用水为纯化水经蒸馏所得的注射用水通过符合官方标准的饮用水制备或者通过纯化水蒸馏注射用水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用制备方法水用水制备，或者通过纯化水蒸馏制备适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证性状无色澄明液体、无臭、无味无色澄明液体------PH/pH 5.0～7.0------------酸碱度p氨≤0.2μg/ml ------------不挥发物≤1mg/100ml ------------硝酸盐≤0.06μg/ml ≤0.2μg/ml------002/l 亚硝酸盐≤0.02μg/ml ------重金属≤0.1μg/ml ≤0.1μg/ml------铝盐------最高10ppb用于生产渗析液时需控制此项目-----易氧化物------------------总有机炭≤0.5mg/l ≤0.5mg/l ≤0.5mg/l 电导率符合规定符合规定符合规定（三步法测定）（三步法测定）（三步法测定）细菌内毒素<0.25EU/ml<0.25IU/ml 0.25E.U./ml (1)微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CFU/100ml好氧菌总数≤10CFU/100ml菌落总数≤10CFU/100ml中国GMP对于制药用水系统的要求•2010版GMP 《第六节制药用水》•第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
纯化水系统风险控制技术
纯化水系统风险控制技术引言纯化水系统在许多领域中都扮演着重要的角色，如制药、电子、化学等工业领域以及实验室和医疗行业。
纯化水系统的主要目的是提供高质量、纯净的水源来满足各种应用的需求。
然而，由于纯化水系统涉及多个工艺步骤和复杂的设备，所以存在一定的风险。
为了确保纯化水系统的稳定性和安全性，需要采取适当的风险控制技术。
风险识别在设计纯化水系统之前，必须对潜在的风险进行彻底的识别。
以下是一些可能存在的风险：1.水源污染：若水源受到污染，纯化水系统将无法提供高质量的纯净水。
水源可能受到化学物质、微生物或其他污染物的污染。
2.设备故障：任何一个环节的设备故障可能导致整个系统停止工作，并使得纯净水供应中断。
3.清洗和消毒不当：清洗和消毒纯化水系统的过程必须正确执行，否则可能导致细菌、病毒或其他污染物的滋生。
4.操作错误：操作员操作不当可能引起系统故障或造成纯净水质量下降。
风险控制技术为了控制纯化水系统的风险，下面介绍一些常用的风险控制技术。
1. 水源管理•定期测试水源：对水源进行定期的化学和微生物测试，以确保水源的纯净度。
如果发现水源污染，应及时采取相应的措施，如寻找替代的水源或使用适当的预处理方法。
•安装适当的过滤器：根据水源的特点选择适当的过滤器，并保证过滤器的正常运行和维护。
2. 设备维护•定期维护和保养设备：对纯化水系统中的设备进行定期维护和保养，确保其正常运行。
定期检查设备的各个部件，并根据需要更换零件。
•准备备用设备：准备备用设备以备不时之需。
备用设备可以减少因设备故障而导致的停工时间。
3. 清洗和消毒程序•制定清洗和消毒程序：制定清洗和消毒纯化水系统的准确步骤和程序，并确保操作员正确执行。
•验证清洗和消毒效果：对清洗和消毒过程进行验证，确保系统得到彻底的清洁和消毒。
4. 培训和操作指南•培训操作员：对操作员进行培训，使其了解纯化水系统的操作原理、常见故障排除方法以及操作规程。
•提供操作指南：为操作员提供详细的操作指南，包括系统启动和关闭、设备维护、清洗和消毒程序等内容。
制药企业水系统存在问题分析
制药企业 水系统存在 问题 分析
王树 民 王立峰 金 磊
（ 春 金赛 药 业 有 限责 任 公 司 ， 长 吉林 长 春 １０ １ ） ３０２
摘
要 ： 对制 药企 业水 系统 设 计 、 针 验证 以及 Ｇ 认证 过程 中 常 出现 的一 些 问题 进行 初步 分析 ， 出 了水 系 统设 计 ＭＰ 提
机 电信 息 ２ １ 年第 １ 期 总第 ２ ３ ０１ １ ９期 ９
－ 程 艺 设 ◆ｏ ｃ九Ｇ ｇｙｓ ｂ 工 工 与 备 Ｇｎｈｇｏｙｕｈ ｅ ｇｅ ｎｉ ｅ ｉ
２ 制 备 系统 方 面
吸 回储 罐 对 系 统 产 生 污染 Ⅲ， 并且 排 水 口与 下 水 道 之 间有 一定 的物理 隔 断。
方 法制 得 的制 药用 水 ， 不含 任何 附加 剂 。 因此 ， 明确 有４ 。 水角 度 ， 免泵 内出现气 室和 死角 ， 图２ ５排 避 如
阻垢剂成 分 并且进 行相 关 的检测 是必要 的 。
２２ 紫 外 灭菌 问题 ．
所 示 。泵 的最低 点有下 排水 口， 材质 为３ ６ 变 频控 １Ｌ， 制 ， 必要 的保 护 ， 送 泵 能够 耐 受 高 温 ， 带 输 并选 择 机
下排 口 下 排 口
图２ 卫 生 级 泵 的安 装 角度
１７ ．７＋
ｆ
如 下 ， 大家 参考 。 供
１ 系统 设 计 方 面
２ Ｄ示 意 图
图 １ 死 角 示 意 图
１ １ 系统 死 角 问题 ．
时才 能够 得 到稳 定 的湍 流 ， 目的是 防 止在 工 艺用 水
制药用水系统验证
制药用水系统验证制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行出产和可靠操作的过程。
验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。
通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。
1 验证的筹办在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的筹办工作，包罗下述使用文件所规定的有关内容。
使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。
要求这些文件必需以适宜的形式组织起来，更便于接受药政办理部分(SDA、FDA等)的查抄和批准。
系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。
使用文件包罗以下六个方面。
(1)文件清单①系统内设备，包罗设备出厂标签号、出产厂商、样品序号和设备尺寸大小；②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告；③阀门，包罗标签号、位置、类型、尺寸；④关镀的和非关键的设施，包罗标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期；⑤管道，包罗节段号、类型、尺寸和完成情况；⑥滤膜，包罗标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、出产商、型号和孔径大小；⑦工艺过程和配套公用工程，包罗系统名、提供压力、温度和所需电力；⑧采购、安装合同中所需的原材料；⑨零部件清单；⑩尺度操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行办理)。
(2)工厂测试程序①设备测试程序，测定程序和数据表；②压力测试，PLC／PC测试；③安然查抄，制动设备的操作测试步调。
(3)焊接文件①焊接管道材料的质量包管书，材料成分陈述书；②焊工证书确认，焊接质量的查抄记录；③焊接设备合格证书，焊接口抽样查抄的百分比；④焊接记录，焊接查抄百分比；⑤焊接程序，焊接查抄证书和仓储。
制药用水系统验证及日常监控-葛均友1
生活饮用水卫生标准-GB5749
• 饮用水为天然水经净化处理所 得的水，其质量必须符合现行 中华人民共和国国家标准《生 活饮用水卫生标准》
纯化水药典标准概要比较
项目
来源
2010版药典附录ⅩⅥ 制 药 用 水 • 水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用 于生产过程及药物制剂的制备。 • 本版药典中所收载的制药用水，因其使用的范围 不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注 射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要 求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制 药用水的质量符合预期用途的要求。 • 制药用水的原水通常为饮用水。
•
•
新版GMP的要求 • 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无 毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的 疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、 盲管。 • 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有 相应的记录。 • 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止 微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温 循环。 • 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道，必 要时包含其它供水管道，并有相关记录。操作规 程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、 纠偏限度和应采取的措施。
欧盟关于制药用水的法规
• 法规(药典)
纯化水 高纯水 注射用水
• 法规 (EMEA)
确定需求：何处使用何种水
USP制药用水指南
• USP《1231》
– Water is widely used as a raw material, ingredient, and solvent in the processing, formulation, and manufacture of pharmaceutical products, active pharmaceutical ingredients (APIs) and intermediates, compendial articles, and analytical reagents • USP《1231》
药品生产技术《制药用水系统的污染及控制》
制药用水系统的污染及控制一、制药用水系统的污染制药用水系统的污染可分为外源性污染和内源性污染两种。
〔一〕水系统的外源性污染外源性污染主要是指源水及系统外部原因所致的污染。
源水的污染是制药用水最主要的外源性污染源。
美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的源水至少要到达饮用水的质量标准。
制药用水系统存在假设干外源性污染源，诸如贮罐的排气无保护措施或使用了劣质气体过滤器，用于混和床阴阳离子树脂的压缩空气中存在污染菌，地漏的缺陷以及更换活性炭和去离子树脂带来的外源性污染等。
〔二〕水系统的内源性污染内源性污染是指制药用水系统运行过程中所致的污染。
它与制水系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等因素息息相关；与外源性污染也有十分密切的相关性。
饮用水系统的微生物污染有可能导致纯化水细菌内毒素的增加，使制药用水的质量发生波动，饮用水带来的外源性污染物还有可能使树脂床中毒，使反渗透膜受损甚至失效，而影响到整个水系统的处理能力。
内源性污染物包括微生物、细菌内毒素、有机物和微粒。
水系统的组成单元均可能成为微生物内源性污染源，源水中的微生物被吸附或滞留于活性炭、离子树脂、过滤膜和其他设备的外表上，并开始形成生物膜，一般的消毒剂难以将它杀灭。
如果其中某些微生物从生物膜脱落并被冲往水系统的其他区域时，那么在它的下游就能形成了菌落。
另一个内源性污染源存在于分配系统，当管路中用水量严重偏离设计参数时，在实际使用中管道的某些部位流量很低，甚至可能出现间歇性停水现象时，此时微生物易在这些部位的管道外表、阀门和其他区域生成菌落并在那里大量繁殖，从而成为污染源。
〔三〕特殊污染物——细菌内毒素药剂学上的“热原〞通常是指细菌产生的热原，指那些能致热的微生物代谢产物。
药典以“细菌内毒素〞工程对其加以监控。
大多数细菌和许多霉菌都能产生热原。
致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物。
微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反响的最主要因素。
二、制药用水系统污染的警戒和纠偏为了有效地控制制药用水系统的运行状态，作为系统运行状态的控制依据，可制定出“警戒水平〞和“纠偏限度〞。
制药用水系统质量管理要点探讨
制药用水必须符合质量标准要求——其参与了制药的整个生产工艺过程，包括配制、清洗及消毒等过程。
因此，制药用水是制药生产过程中的重要组成部分，必须保障制药用水在制备、储存与分配系统的设计污染风险得到控制，并保持制药用水系统能够提供符合质量要求的制药用水与制药用蒸汽。
►►►制药用水系统的组成制药用水系统主要由制备单元和储备与分配系统两部分组成，制药用蒸汽系统则主要由制备单元和分配系统两部分组成，这两部分系统是相似的。
其中，制备单元主要包括软化水机、纯化水机、高纯水机、蒸馏水机及纯蒸汽发生器，其主要功能为连续且稳定地将原水进行处理，使其符合药典要求或企业内控标准。
储备与分配系统主要包括储备单元、分配单元和用水点管网单元。
►►►制药用水的分类从标准的角度分类，制药用水可分为符合药典要求的药典水与非药典水。
其中，非药典水是指未被药典收录，但可以用于生产的制药用水，例如，饮用水、软化水、蒸馏水、反渗透水、超滤水、去离子水、实验室用水等。
非药典水需要至少符合饮用水的要求，如有必要，非药典水也可以用于制药的生产操作过程，如用于生产设备的清洗，作为原料药生产的原料及实验室应用等，但是药典里规定制剂的配制必须用注射用水，所以无论是药典水还是非药典水，都必须符合规定的微生物限度标准。
从使用的角度分类，制药用水主要分为散装水与包装水两大类。
散装水也称原料水，是指制药生产工艺过程中使用的水，包装水也称成品水，是指按照制药工艺生产的包装成品水。
《中国药典》认可的散装水包括纯化水和注射用水，认可的包装水包括灭菌注射用水。
《欧洲药典》认可的散装水包括散装纯化水、高纯水及注射用水，认可的包装水包括包装纯化水和灭菌注射用水。
《美国药典》认可的散装水包括纯化水、血液透析用水及注射用水，认可的包装水包括抑菌注射用水、灭菌吸入用水、灭菌注射用水、灭菌冲洗用水及灭菌纯化水。
►►►制水过程管理常用的工艺用水有：原水，指进入水处理工序前的水；纯化水，是由自来水经过多介质过滤、活性碳过滤、软化器过滤、保安过滤器、反渗透和EDI加工处理后生产的制药用水；注射用水，是由纯化水经高温加热蒸馏而制成，因此又被称为蒸馏水；纯蒸汽，是由纯化水经高温加热而产生的蒸汽。
新版GMP对制药用水系统的要求及验证-葛均友
7.储罐
• 储罐的顶部空间是一个高风险的区域，小水滴和 空气利于耐热性微生物繁殖。水系统设置应该确 保储罐的顶部空间能够有效地用水流淋洗；
• 使用喷淋球或分配器，避免形成能藏匿微生物的 死角；
• 在储罐上安装疏水性呼吸过滤器，能进行离线或 在线完整性检测。（为了防止因过滤器内水的冷 凝而引起过滤器堵塞或微生物生长，建议使用加 热式呼吸过滤器。可以通过电或蒸汽加热滤壳， 或可定期灭菌）。
制药用水系统的设计、验证和日常监控
科伦药业 葛均友
Contents
1
制药用水法规要求
2
制药用水系统设计考虑
3
制药用水系统微生物控制
4
制药用水系统验证要点
5
制药用水系统日常监控
6
制药用水风险分析举例
一、制药用水系统法规要求
新版GMP的要求
• 第六节 制药用水
• 药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用 水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用 水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。
• 起点在哪里？
– 地表水 – 井水 – 城市供水－“自来水” – 公司内部预处理系统
原水污染物调查
影响因素 降雨 腐蚀 污染 溶解物 蒸发 沉淀 分解
矿物质污染
钙盐和镁盐 铁盐和锰盐
硅酸盐 二氧化碳
氢化硫 磷酸盐/硝酸盐 铜/铝/铅/砷汞
微生物污染
藻类 原生动物
细菌 假单胞菌属 革兰氏阴性/非发酵菌 埃希氏大肠杆菌/大肠群菌
/
≤0.00003%
/
符合规定
/
≤0.000006% ≤0.00001%
/ ≤0.5 mg/L（注） 4.3（20摄氏度） / ≤100CFU/ml
制药用水的质量保证与控制
制药用水的质量保证与控制药品生产用水的质量直接影响药品的质量。
药品生产用水的质量直接影响药品的质量。
因此，制药用水的质量控制，因此，制药用水的质量控制，特别是其微生物学指标的控制是极其重要的。
控制是极其重要的。
合理的操作规程、合理的操作规程、水系统的日常监测策略以进一步降低系统的风险指数。
系统的风险指数。
定义制药用水是药物生产用量大，制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用于生产过程及药物制剂的制备。
于生产过程及药物制剂的制备。
分类2022版药典收载的制药用水，根据使用的范围不同版药典收载的制药用水，版药典收载的制药用水分为饮用水、注射用水及灭菌注射用水。
分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。
制药用水的原水通常为饮用水。
制药用水的原水通常为饮用水。
饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合为天然水经净化处理所得的水，现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水》现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水》用途⒈制备纯化水的水源。
制备纯化水的水源。
⒉药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。
药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。
除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。
除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。
⒊设备、容器的初洗。
设备、容器的初洗。
制药用水的用途为饮用水经蒸馏法、离子交换法、纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。
不含任何附加剂，其质量应符合《法制备的制药用水。
不含任何附加剂，其质量应符合《中国药典2022年版》二部纯化水项下的规定。
年版》年版二部纯化水项下的规定。
用途制备注射用水的水源。
⒈制备注射用水的水源。
配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。
⒉配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。
中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。
⒊中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。
口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。
⒋口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。
非灭菌制剂用器具的精洗。
制药用水系统验证操作规程
6.1.2.4 用户需求应定义需要，不是如何满足要求，应独立于设计制药用水系统验证操作规程目的：建立制药用水系统验证操作规程， 确保制药用水系统验证符合相关要求且顺利实施。
范围：本规程适用于公司水系统验证。
职责：质量管理部、质量受权人、质量管理负责人负责承担文件的管理和监督 检查责任。
参考文献： 《药品生产质量管理规范》 （201 0年修订）； 定义： 制药用水：药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水 等。
本文件特指纯化水。
验证：按照 GMP 的原则，证明任何规程、工艺过程、设备、物料、活动 或系统确实能导致预期结果的一系列活动。
规程6.1.1 URS 是判断是否满足用户要求的标准，是设计和检测的基础。
6.1.2 UR 阪包含以下类型的要求应在调试和确认中可通过检查、分析是“可检测的”或“可客3.1 质量管理部负责本规程的变更、培训。
3.2 3.3 水系统验证操作相关部门对本规程的实施负责。
5.15.26.1 用户需求 URS6.1.2.1产品/工艺-法规 6.1.2.2商务需要-健康和安全 6.1.2.3 需要制定哪一条用户需求是产品 / 工艺或是法规相关的需求 应是完整的、清晰的、精炼的以便于理解。
6.1.2.6 应是唯一的，不与其他要求混在一起 6.1.2.7应使用非模糊和非主观的词语（如，足够）6.1.2.8观核查的”和“可追溯的”6.1.2.9 应确定关键工艺参数, 操作工艺参数6.1.2.10 应有记录并监测关键参数，必须是切实可行的6.1.3批准的用户需求作为设计、采购、调试和确认的基础，作为系统追溯矩阵的基础用户需求说明；可以作为检测的可接收标准。
6.2设计确认（DQ）6.2.1设计确认要符合相关法规要求6.2.2设计确认：是连续确认活动的一项风险转移活动；要求对所有的直接影响和间接影响系统进行检查设计是否满足要求需要的文件必须包括：6.2.2.1 检查文件清单6.2.2.2 核查设计文件保证需求被满足、参与人员的清单，可追溯性的审核6.2.2.3 问题和纠正措施的清单6.2.2.4 说明设计适合性的结论6.2.3设计确认的范围包括但不限于以下方面：6.2.3.1 确认必需的公用工程可用且有效。
药品生产纯化水、注射用水验证要求
第三章药品生产纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证标准第一节概述水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。
中国药典（年版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水。
制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准—《生活饮用水卫生标准》。
原水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。
由于各种生产方法存在不同的污染的可能性，因此对各生产装置要特别注意是否有微生物污染，对其各个部位及流出的水应经常监测，尤其是当这些部位停用几小时后再使用时。
纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。
注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。
注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。
灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
我国《规范》（年修订）规定的工艺用水为药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。
此外工艺用水还有：——第三章药品生产纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证标准初淋水（大容量注射剂规定，菌落数）；终淋水（大容量注射剂规定，菌落数）；灭菌锅冷却用水（大容量注射剂规定，菌落数）；其他用途的软化水、冷却用氨水等。
水处理系统的规模取决于原水水质、生产用水量及工艺对水质的要求，其中原水水质和工艺对水质的要求决定制水流程的繁简，而用水量只决定设备的大小。
一般来说当原水为自来水时，预处理的设备较少，而当工艺对水质的要求较高时，用于去离子、除菌及除微粒的设备较全。
水处理系统动态变化较大，原水几天前的抽样结果往往在几天后是无效的；而另一方面，这些原水却又被用来大批量地生产极其昂贵的药品，因此从某种程度而言，水处理装置又是不可靠的，必须事先进行验证，然后进行日常严密地监测和控制。
制药工艺用水系统PPT
认证标准与流程
认证标准
各国或地区的药品生产质量管理规范（GMP）以及国际标准化 组织（ISO）的相关标准。
认证流程
申请认证、现场检查、审核与批准、证书颁发与维护等步骤 。
常见认证机构与要求
认证机构
各国或地区的药品监管机构、国际药 品认证合作组织等。
认证要求
认证机构会对制药工艺用水系统进行 现场检查，评估其是否符合相关法规 和标准的要求，并根据检查结果决定 是否给予认证。
将纯化水进一步处理，达 到注射用水标准，用于药 品的直接接触和无菌药品 的生产。
制药工艺用水系统的水质要求
无菌
注射用水必须无菌，不 含有任何微生物和热原
物质。
低矿物质
纯化水和注射用水应尽 可能降低矿物质含量， 以减少对药品质量和设
备的影响。
低有机物
稳定的pH值
水中的有机物含量应符 合标准，以防止对药品 质量和设备造成污染。
05
制药工艺用水系统的未来发展
技术创新与改进
高效反渗透技术
利用高效反渗透膜元件，提高水 处理效率，降低能耗和运营成本。
自动化控制技术
引入先进的自动化控制系统，实现 工艺过程的实时监控和智能控制， 提高生产效率和产品质量。
新型消毒技术
研究和发展新型的消毒技术，如紫 外线消毒、臭氧消毒等，以满足制 药行业对水质安全的高要求。
水温不适
根据生产工艺要求控制水温， 如采用加热或冷却方式调整水
温，确保符合工艺要求。
04
制药工艺用水系统的验证与认证
ห้องสมุดไป่ตู้
验证目的与内容
验证目的
确保制药工艺用水系统的安全、可靠和合规性，保证药品生产的质量和安全性。
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第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道 所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装 不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安 装应避免死角、盲管。
第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和 分配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循 环，注射用水可采用70℃以上保温循环。
储罐液位与制水系统联机 循环温度控制 循环流速控制 用水点开关和温度调节 人机界面的分级密码 兼容性要求 可扩展性要求
自动化水平适合企业情况 注意FDA的电子记录电子签名的要求
稳定性、可靠性
五、制药用水系统的验证和监控
种瓜得瓜，种豆得豆
型式不重要，内容非常重要 应对每条要求编号
况 术语 --引用或参考的文件
相关文件
聘请富于经验的工程师 聘请富于经验的第三方咨询、设计机构 请供应商/承包商提供URS范本 集体智慧、头脑风暴 获得主管的支持
URS不可过高 URS不可过低 URS条款避免重复 URS条款不应自相矛盾 URS生效前必须得到质量部门的确认和批准
实验室用水 ◦ 有GMP要求 ◦ 没有GMP要求
-- 同药品生产 -- 根据实际需要
三、制药用水系统的介绍
将为饮用水提供水源的水称其为原水。
深井水 通过深井开采的水，地下水。
自来水 城市自来水公司供应的水。
原水中杂质通常可分为： 悬浮物
4毫米以上的杂质，泥沙、黏土、动植物 残 骸、微生物和有机物。
减少死角3D。 光滑清洁的内部表面状态Ra<0.8 ，表面钝
化。
管道应作保温，洁净区管道保温层应外被 304保温护套，非洁净区管道保温层可以不 做金属保温护套。
穿越不同洁净等级房间需密封。 排水管路应有物理空气隔断、定期消毒。
维持系统正压、确保系统没有泄漏。
取样点设置应有代表性。
非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、 过热水、80 ℃以上水、化学清洗（过氧化 氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸 1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期
第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期 监测，并有相应的记录。 第一百零一条 应按照操作规程对纯化水、注射 用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制 药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应 按操作规程处理。 第八节 产品质量回顾分析 第二百六十六条 企业至少应对下列情形进行回顾 分析：相关设备和设施，如空调净化系统、水系 统、压缩空气等的确认状态；
不可使用球阀
因为： • 当阀门关闭时阀门内会存有死水。
• 再次打开阀门时已经污染微生物 的死水会污染整个水系统
管道中不能有死角
盲管的计算方法
仪器形分叉口
阀门形分叉口
多种可能 有一定危害且不
易发现
用水量的确定
流速
日用量
设备
需求 量
L/min
设计 需要
因数 量
量
L/min L/day
因数
前面介绍的内容
预防维护要求： 易操作、易维护； 如：提供一套维修工具； 如：提供两年的易损件备品。
测试要求： 编写设备的FAT/SAT方案，经用户确认后实
施； 协助进行IQ,OQ,PQ测试。
验证要求： 负责IQ、OQ的验证方案起草（经批准后实施） 起草PQ的验证方案。
培训要求： 负责对技术管理人员、操作人员、维修人员进
深井地下水 悬浮物、胶体含量低； 含盐量高、含铁量高、硬度高； 水质稳定，易受外界影响。
硝酸盐 电导率 TOC 重金属 微生物
Ph. Eur. CP
USP
≤ 0.2ppm ≤ 0.06ppm
-
≤ 5.1µ S/cm ≤ 5.1µ S/cm ≤ 1.3µ S/cm
≤ 0.5mg/l ≤ 0.5mg/l ≤ 0.5mg/l
内容介绍：
1. 新版GMP对制药用水系统的要求； 2. 制药用水的选择； 3. 制药用水系统的介绍； 4. 制药用水系统的风险点； 5. 制药用水系统的验证和监控。
一、新版GMP对制药用水系统
的要求
第五章 设备 第六节 制药用水
第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合 《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。 制药用水至少应采用饮用水。
≤ 0.1ppm ≤ 0.1ppm
-
<100cfu/ml <100cfu/ml <100cfu/ml
Ph. Eur. CP
USP
硝酸盐 ≤ 0.2ppm ≤ 0.06ppm -
电导率 ≤ 1.3µ S/cm ≤ 1.3µ S/cm ≤ 1.3µ S/cm
TOC
≤ 0.5mg/l ≤ 0.5mg/l ≤ 0.5mg/l
二、制药用水的选择
用途 1 制备纯化水 2 口服剂瓶子初洗 3 设备、容器的初洗 4 中药材、中药饮片的清洗、浸泡和提取 1 制备注射用水（纯蒸汽）的水源 2 非无菌药品直接接触药品的设备器具和包装材料最后一次洗涤用水 3 注射剂、无菌药品瓶子的初洗 4 非无菌药品的配料 5 非无菌原料药精制 1 无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗 2 注射剂、无菌冲洗剂配料 3 无菌原料药精制 4 无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后清洗用水 1无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业 区 的 湿热无菌处理 2 培养基的湿热灭菌
进储罐的水要有喷淋球。
在安装确认中需要确认以下内容： 管道要有一定的倾斜度（如千分之三）。 用水点阀门通常45◦安装。
仪表连接应采用卫生接口。 呼吸器建议采用不脱落纤维的疏水性带有
电加热功能的过滤器。 换热器要采用双管式换热器，不能采用板
式换热器。
所有的纯化水管道均应采用循环式。
在安装确认中需要确认以下内容： 需要高温循环的水系统要做好保温处理。 管道、阀门和用水点等有清晰的标识，所
泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量。
管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、 其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不 使用螺纹连接。
管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检 查，5%X射线）。
持续循环，并在回水处装喷淋球。 连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水
流速>1m/s。 排净能力：适当的坡度0.5%-1% 、尽可能
最低水质要求 饮用水 纯化水
注射用水 纯蒸汽
资料来源：2003版《验证指南》
位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systems
药品生产 ◦ 无菌生产 ◦ 非无菌生产
◦ 中药 清洁用水，
◦ 初洗
◦ 终洗
-- 注射用水， -- 纯化水， -- 饮用水， -- 饮用水； -- 同药品生产
微生物 <10cfu/100ml <10cfu/100ml<10cfu/100ml
内毒素 <0.25EU/ml <0.25EU/ml <0.25EU/ml
沙滤 活性炭吸附 软化 去离子 反渗透 超滤/蒸馏
储罐 分配管理 消毒
RO+EDI流程示意图
四、制药用水系统的风险点
建议使用巴氏或臭氧消 毒
首选立式 放在制水间，而不是洁净
区 安装疏水滤芯的除菌空气
边侧臂状水位测
量装置
疏水性滤芯 ◦ PTFE ◦ PVDF
蒸汽加热或电伴热滤壳（防 凝水时需要）
在位消毒 完整性测试
优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器 如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净
侧，并建立定期验证机制
卫生泵
◦ 结构合理，材料合理，易于 清洗、维护，并与选定的消 毒方法相适应
◦ 例如：外密封、最低点排放、 开式叶片、316L材料
应该变频控制，以实现回水 流速的要求
卫生阀门
◦ 纯化水可选蝶阀、隔膜阀 ◦ 注射用水可选蝶阀、隔膜阀 ◦ 纯蒸汽可选卫生球阀
阀门安装应符合说明书要求
在安装确认中需要确认以下内容：
订单
◦ 核对部件和设备清单相符
图纸
◦ 核对系统和设备与安装图纸相符 ◦ 核对系统和PID图纸相符 ◦ 核对电气电路图 ◦ 公用设施连接相符
材质相符
在安装确认中需要确认以下内容：
润滑检查 仪表
◦ 仪表清单相符 ◦ 校准检查
关键和非关键
水 量
用水量的确定
用水量与时间关 系 60 50 40 30 20 10 0
时 间
平均 量最 大量
系统容量确定：
根据用水量确定系统容量、储罐容量、泵的 流量；
与药品生产的周期长短有关； 储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍；
储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量； 制水的产能能满足正常用水量；
500
1500 20
5DN2 9:00-10:00
500
1500 20
5DN2 9:00-10:00
500
1500 20
5DN2 10:00-
500
1500 20
5DN2 1110:0:000-
500
1500 20
5DN2 1113:0:000-
5
15:00
自动/ 手动
手动 手动 手动 手动 手动 手动 手动
设计 量
L/day
注解
用水量的确定
使用点 编号
WFI01 WFI02 WFI03 WFI04 WFI05 WFI06 WFI07
使用量
最大使 用量
（L/h） （L/h）
用水温 度 （℃）
配管 口径
使用时间
500
1500 20
DN2 8:00-9:00
500
1500 20
5DN2 8:00-9:00