青蒿素

青蒿素(artemisinin)类药物包括双氢青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿 甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)等,具有抗疟、抗血吸虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性 等作用[1],其结构上存在过氧桥基团,在溶液中不稳定,且在极性溶剂中的溶解度低,影响了青 蒿素类药物的生物利用度[2]。环糊精(cyclodextrin,CD)中最常见 α-,β-和 γ-环糊精,能包结多 种化合物[3,4],可起到提高药物稳定性、改善药物水溶性、增强药物利用率及使药物缓释等 作用[5-7],是改善青蒿素类药物溶解性、稳定性、生物利用度的可行方法[8]。青蒿素类药物 的 CD 包结物研究多集中于包结物的制备与表征实验[9-10]。分子模拟为直观认识包结物从 分子机制角度提供了强有力手段。CD 包结作用的分子模拟方法包括分子力学和分子动力学 模拟[11-12]、借助于蛋白质对接程序进行分子匹配对接[13]、利用第一性原理程序计算包结 物某些性质[14-15]。理论计算研究 CD 包结物多集中在计算模拟水溶液中的结合自由能等 [16 青蒿素 - 简介 化学名：(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3，6，9-三甲基-3，12-氧桥-12H-吡喃并[4， 3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3H)-酮
青蒿素晶体
中文别名：黄花蒿素、黄蒿素 英文名称：Artemisinin 英文别名：Arteannuin、Artemisinine、Qinghaosu CasNo：63968-64-9 化学式：C15H22O5

分子量：282.33 物理性状：无色针状晶体，味苦。在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和 甲醇、乙醚中可溶解，微溶于冷石油醚，在水中几乎不溶。熔点 156-157℃，旋光度+69（c =0.5，CHCl3）。 化学性质：极易被硫酸亚铁还原，易于三苯磷反应。常规状态下较为稳定，但遇强碱则很快 溶解，其内酯环打开的同时发生重排和分解。
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作用及用途：药理学研究表明青蒿素对疟原虫红内期有直接杀灭作用，对组织期无效，对实 验动物性很低，在机体内吸收快，分布广，排泄快。主要用于间日疟、恶性疟的症状控制， 以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系 统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮。
青蒿素 - 研究历史
中国于 1969 年开始抗疟药研究。历经 380 多次鼠疟筛选，1971 年 10 月取得中药青蒿素筛 选的成功。1972 年从中药青蒿素中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟 的原虫抑制率达到 100%。 1973 年经临床研究取得与实验室一致的结果，抗疟新药青蒿素由此诞生。
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1981 年 10 月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的 化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于 将为进一步设计合成新药指出方向”。 1986 年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得 国家发明奖和全国十大科技成就奖。 2011 年 9 月 23 日，青蒿素的研究者屠呦呦获得美国纽约拉斯克奖，这是中国科学家首次获 得这一国际医学大奖。
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2011 年 11 月 15 日，中国中医科学院在京举行“2011 年科技工作大会”。会上授予屠呦呦 中国中医科学院杰出贡献奖，奖励青蒿素研究团队 100 万元人民币。
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青蒿素 - 主要来源
青蒿素来源主要是从黄花蒿中直接提取得到； 或提取黄花蒿中含量较高的青蒿酸， 然后半合 成得到。

黄花蒿
目前除黄花蒿外，尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。黄花蒿虽然系世界广布品种， 但青蒿索含景随产地不同差异极大。据迄今的研究结果，除中国重庆东部、福建、广西、海 南部分地区外，世界绝大多数地区生产的黄花蒿中的青蒿素含量都很低，无利用价值。
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据国家有关部门调查， 在全球范围内， 目前只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才 具有工业提炼价值。对这种独有的药物资源，国家有关部委从 80 年代开始就明文规定对青 蒿素的原植物(青蒿)、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口。
青蒿素 - 提取工艺
从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础， 主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。 挥 发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料—加水—蒸馏—冷却—油水 分离—精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干 燥—破碎—浸泡、萃取(反复进行)—浓缩提取液—粗品—精制。
青蒿素 - 合成方法
半合成路线 从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为 35～50%。 第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼 氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯； 第二步：二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇； 第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干 后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚；

第四步： 环状烯醚溶解于溶剂中， 在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化 合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素； 第五步：脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。 全合成路线： 可由多种路线对青蒿素进行全合成。 Schmil 等 1983 年报道了一条应用关键 如 化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线， 反应以(-)-2-异薄荷醇为原 料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半 萜内酯。许杏祥等于 1986 年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以 R-(+)-2 香草醛为原 料，经十四步合成青蒿素。 生物合成 青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行， 途径属于植物类异戊二烯代谢途径， 可分为 三大步：由乙酸形成 FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。：FPP→4,11-二烯倍半萜→ 青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。 目前在青蒿芽、 青蒿毛状根和青蒿发 根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。
青蒿素 - 衍生物
蒿甲醚 青蒿素由于存在近期复燃性高、在油中和水中的溶解度低以及难以制成合适的剂型等不足， 需对其结构进行改造， 以期在保持青蒿素优良药理作用基础上开发新药， 进一步改善和提高 药效。而合成青蒿素衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、二氢青蒿素等克服了青蒿素复燃率 高的弊病。
1、蒿甲醚。其抗疟作用为青蒿素的 10 至 20 倍，目前其开发成功的剂型蒿甲醚注射液为主 要含蒿甲醚的无色或淡黄色澄明灭菌油溶液。 2、青蒿琥酯。是目前唯一的能制成水溶性制剂的青蒿素有效衍生物，给药非常方便。作为 抗疟药，不但效价高，而且不易产生耐受性。