青蒿素

青蒿素(artemisinin)类药物包括双氢青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿 甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)等,具有抗疟、抗血吸虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性 等作用[1],其结构上存在过氧桥基团,在溶液中不稳定,且在极性溶剂中的溶解度低,影响了青 蒿素类药物的生物利用度[2]。

环糊精(cyclodextrin,CD)中最常见 α-,β-和 γ-环糊精,能包结多 种化合物[3,4],可起到提高药物稳定性、改善药物水溶性、增强药物利用率及使药物缓释等 作用[5-7],是改善青蒿素类药物溶解性、稳定性、生物利用度的可行方法[8]。

青蒿素类药物 的 CD 包结物研究多集中于包结物的制备与表征实验[9-10]。

分子模拟为直观认识包结物从 分子机制角度提供了强有力手段。

CD 包结作用的分子模拟方法包括分子力学和分子动力学 模拟[11-12]、借助于蛋白质对接程序进行分子匹配对接[13]、利用第一性原理程序计算包结 物某些性质[14-15]。

理论计算研究 CD 包结物多集中在计算模拟水溶液中的结合自由能等 [16 青蒿素 - 简介 化学名：(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3，6，9-三甲基-3，12-氧桥-12H-吡喃并[4， 3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3H)-酮
青蒿素晶体
中文别名：黄花蒿素、黄蒿素 英文名称：Artemisinin 英文别名：Arteannuin、Artemisinine、Qinghaosu CasNo：63968-64-9 化学式：C15H22O5


分子量：282.33 物理性状：无色针状晶体，味苦。

在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和 甲醇、乙醚中可溶解，微溶于冷石油醚，在水中几乎不溶。

熔点 156-157℃，旋光度+69（c =0.5，CHCl3）。

化学性质：极易被硫酸亚铁还原，易于三苯磷反应。

常规状态下较为稳定，但遇强碱则很快 溶解，其内酯环打开的同时发生重排和分解。

[1]
作用及用途：药理学研究表明青蒿素对疟原虫红内期有直接杀灭作用，对组织期无效，对实 验动物性很低，在机体内吸收快，分布广，排泄快。

主要用于间日疟、恶性疟的症状控制， 以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。

亦可用以治疗系 统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮。

青蒿素 - 研究历史
中国于 1969 年开始抗疟药研究。

历经 380 多次鼠疟筛选，1971 年 10 月取得中药青蒿素筛 选的成功。

1972 年从中药青蒿素中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟 的原虫抑制率达到 100%。

1973 年经临床研究取得与实验室一致的结果，抗疟新药青蒿素由此诞生。

[2]
1981 年 10 月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的 化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于 将为进一步设计合成新药指出方向”。

1986 年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。

这些成果分别获得 国家发明奖和全国十大科技成就奖。

2011 年 9 月 23 日，青蒿素的研究者屠呦呦获得美国纽约拉斯克奖，这是中国科学家首次获 得这一国际医学大奖。

[3]
2011 年 11 月 15 日，中国中医科学院在京举行“2011 年科技工作大会”。

会上授予屠呦呦 中国中医科学院杰出贡献奖，奖励青蒿素研究团队 100 万元人民币。

[4]
青蒿素 - 主要来源
青蒿素来源主要是从黄花蒿中直接提取得到； 或提取黄花蒿中含量较高的青蒿酸， 然后半合 成得到。

黄花蒿
目前除黄花蒿外，尚未发现含有青蒿素的其它天然植物资源。

黄花蒿虽然系世界广布品种， 但青蒿索含景随产地不同差异极大。

据迄今的研究结果，除中国重庆东部、福建、广西、海 南部分地区外，世界绝大多数地区生产的黄花蒿中的青蒿素含量都很低，无利用价值。

[5]
据国家有关部门调查， 在全球范围内， 目前只有中国重庆酉阳地区武睦山脉生长的青蒿素才 具有工业提炼价值。

对这种独有的药物资源，国家有关部委从 80 年代开始就明文规定对青 蒿素的原植物(青蒿)、种子、干鲜全草及青蒿素原料药一律禁止出口。

青蒿素 - 提取工艺
从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础， 主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。

挥 发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料—加水—蒸馏—冷却—油水 分离—精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干 燥—破碎—浸泡、萃取(反复进行)—浓缩提取液—粗品—精制。

青蒿素 - 合成方法
半合成路线 从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为 35～50%。

第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼 氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯； 第二步：二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇； 第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干 后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚；


第四步： 环状烯醚溶解于溶剂中， 在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化 合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素； 第五步：脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。

全合成路线： 可由多种路线对青蒿素进行全合成。

Schmil 等 1983 年报道了一条应用关键 如 化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线， 反应以(-)-2-异薄荷醇为原 料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半 萜内酯。

许杏祥等于 1986 年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以 R-(+)-2 香草醛为原 料，经十四步合成青蒿素。

生物合成 青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行， 途径属于植物类异戊二烯代谢途径， 可分为 三大步：由乙酸形成 FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。

：FPP→4,11-二烯倍半萜→ 青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。

目前在青蒿芽、 青蒿毛状根和青蒿发 根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。

青蒿素 - 衍生物
蒿甲醚 青蒿素由于存在近期复燃性高、在油中和水中的溶解度低以及难以制成合适的剂型等不足， 需对其结构进行改造， 以期在保持青蒿素优良药理作用基础上开发新药， 进一步改善和提高 药效。

而合成青蒿素衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、二氢青蒿素等克服了青蒿素复燃率 高的弊病。

1、蒿甲醚。

其抗疟作用为青蒿素的 10 至 20 倍，目前其开发成功的剂型蒿甲醚注射液为主 要含蒿甲醚的无色或淡黄色澄明灭菌油溶液。

2、青蒿琥酯。

是目前唯一的能制成水溶性制剂的青蒿素有效衍生物，给药非常方便。

作为 抗疟药，不但效价高，而且不易产生耐受性。

3、双氢青蒿素。

比青蒿素有更强的抗疟作用，它由青蒿素经硼氢化钾还原而获得。

青蒿素 - 药理活性
寄生于红细胞内的疟原虫 青蒿素发挥药理作用分两步：
1、活化：青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过氧桥裂解，产生自由基； 2、烷基化：第一步所产生的自由基与疟原虫蛋白发生络合，形成共价键，使疟原虫蛋白失 去功能，从而死亡。

除此之外，青蒿素还具有其他多种药理活性：
1、抗疟作用——通过产生自由基，对恶性疟原虫红内期的生物膜产生严重破坏作用，或与 原虫蛋白结合，使之死亡。

2、抗卡氏肺孢子虫肺炎作用——青蒿素主要破坏卡氏肺孢子虫膜系结构，引起孢子虫滋养 体胞浆及包囊内出现空泡，线粒体肿胀，核膜破裂，内质网肿胀，囊内小体溶解破坏等超微 结构的改变。

3、 保护肺组织作用——青蒿素及其衍生物可能通过降低脓毒症大鼠肺组织局部的内毒素 （L PS）水平，抑制和减少了肿瘤坏死因子（TNF-α ）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子 的表达和释放，进而减轻肺组织的损伤。

4、抗孕作用——青蒿素类药对胚胎有较高的选择性毒性，较低剂量即可使胚胎死亡而导致 流产，有可能被开发为人工流产药物。

5、对肿瘤的作用——二氢青蒿素对白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株 高度敏感，能显著下调 K562 细胞血管内皮生长因子（VEGF）蛋白和 mRNA 表达，有效抑制 K 562 细胞的增殖。

6、抗血吸虫作用——其抗血吸虫活性基团是过氧桥，其药用机理是影响虫体的糖代谢。

7、治疗弓形虫感染作用——青蒿素主要作用于虫体细胞膜、线粒体及细胞核，继而广泛损 伤其膜系结构，造成核膜断裂、线粒体肿胀、空泡样变性、内质网扩张甚至出现核碎裂、核 溶解现象。

8、对心血管的作用——青蒿素能明显对抗结扎冠脉引起的心律失常，可使氯化钙、氯仿引 起的心律失常发作时间明显推迟，室颤明显减少。

9、抗纤维化作用——与其抑制成纤维细胞增殖，降低胶原合成，抗组胺促胶原分解有关。

10、对免疫系统的作用——青蒿素能减少原虫感染动物 IgG 含量，使脾脏重量减轻，血中补 体 C3 和血清总补体含量降低，控制血空斑和玫瑰花结形成细胞。

11、 其他作用——二氢青蒿素对杜氏利什曼原虫有显著抑制作用并呈剂量相关性。

青蒿提取 物还可杀灭阴道毛滴虫和溶组织阿米巴滋养体。

青蒿素 - 成品药物
蒿甲醚片（胶囊、注射液）
蒿甲醚注射液
均为蒿甲醚类抗疟药。

功效主治：适用于各型疟疾，但主要用于抗氯喹恶性疟的治疗和凶险型恶性疟的抢救。

复方青蒿安乃近片 功能主治：用于发热、鼻塞、咽喉肿痛、咳嗽、四肢酸痛及流行性感冒引起的症状 复方青蒿喷雾剂 由青蒿、黄芩、三七等药材配伍而成，从药材成分中提取有效成分生产的中药制剂。

功效主治：具有凉血、止痛、活血化瘀、生肌等功效，能有效治疗炎性外痔、血栓性外痔、 内痔脱出者及顽固性痔疮有较好的治疗效果。

青蒿常山颗粒 兽药。

功效主治：抗球虫。

主治鸡球虫病。

青蒿素 - 不良反应
1、少数病人出现轻度恶心、呕吐、腹泻。

2、个别病人可出现一过性转氨酶升高及轻度皮疹。

3、肌肉注射部位较浅时可致局部疼痛与硬结。

4、过量可出现红细胞减少、外周网织红细胞消失、心肌损伤与肾上皮细胞肿胀。

5、有胚胎毒性，孕妇慎用。

抗寄生虫病药物盘点
抗疟药是用于预防或治疗疟疾的药物。

疟疾是由疟原虫引发的一种寄生虫传染病，致病疟原虫主要有间日 疟原虫、三日疟原虫、和恶性疟原虫，分别引起间日疟、三日疟和恶性疟。

阿菲地喹 复方奎宁 磷酸咯啶 磷酸咯萘啶 磷酸哌喹 硝喹 甲氟喹 哌喹 依米丁 氯碘羟喹 双碘喹啉 泛喹酮 比拉米可 二氯尼特 去氢依米丁 石蒜碱 吡喹酮 硝硫氰胺 硝硫氰酯 六氯对二甲苯 没食子酸锑钠 酒石酸锑钾 呋喃丙胺 枸橼酸乙胺嗪 盐酸左旋咪唑糖浆 伊维菌素 司替碘铵 乙二酸哌嗪 哌嗪 噻嘧啶 左旋味唑 甲苯咪唑


咯萘啶 青蒿素 双氢青蒿素 蒿甲醚 塞克硝 糖酸二氯尼特 卡巴胂 喹碘方
依氟鸟氨酸 胡米溴铵 四米唑 林旦 克罗米通 哌硝噻唑 乙酰胂胺 六氯对二甲苯硫氯酚
依西酸喷他脒 乙胺嗪 呋喃嘧酮 葡萄糖酸锑钠 喷他脒 溴噻乙啶片 盐酸左旋咪唑栓
奥苯达唑 阿苯达唑 咪多卡 • 莫昔克丁 美替立啶 硫氯酚
抗疟药
阿菲地喹 | 复方奎宁 | 磷酸咯啶 | 磷酸咯萘啶 | 磷酸哌喹 | 硝喹 | 甲氟喹 | 哌喹 | 咯萘啶 | 青 蒿素 | 双氢青蒿素 | 蒿甲醚 | 青蒿琥酯 | 奎宁 | 无味奎宁 | 阿莫地喹 | 伯氨喹 | 乙胺嘧啶
为本词条添加视频和组图相关影像 注释与参考：
[1]^聪慧制药工业网
http://info.ph
-17];......(本文共计世界卫生组织的建议 世界卫 青蒿素 生组织在对全世界抗疟工作进行总结和分析后，认为使用单方青蒿素易使疟原虫产生耐药 性，提出了停止使用单方青蒿素，改用复方青蒿素的建议。

注：中国科学家早在 1981 年世卫组织在北京召开的青蒿素及其衍生物学术讨论会上就提出了研发复方青蒿素以防止 和延缓抗药性出现的设想，但并未受到重视，中国遂开始自行研发复方药物，成功开发出复 方蒿甲醚等系列复方药。

2005 年，著名医学杂志《柳叶刀》发表文章，指出研究发现使用 单方青蒿素的地区疟原虫对青蒿素敏感度下降，这意味着疟原虫有开始出现抗药性的可能， 世卫组织才对我国的建议加以重视， 开始全面禁止使用单方青蒿素。

在此我们不得不佩服中 国科 2011 年 9 月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡 献，获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。

这是中国生物医学界迄今为止获得的世界 级最高级大奖。

学家的远见卓识 7 页)





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