04 新药临床前药理学研究

2013年上海市研究生暑期学校
主
要
内
容
概述
主要药效学研究 药理作用机制研究
2013年上海市研究生暑期学校
新药研究的基本程序
临 床 前 阶 段
药理 合成 植化
I 初筛 II 主要药效 衍生物合成 基本工艺稳定 有效成分分析、 结构确定 定性鉴别含量测定 理化特性 急性毒性 III 一般药理 作用机制 中试、药品供应 中试、药品供应 稳定性试验、质 量标准草案
3、可严格控制实验条件，排除复杂因素
4、样品收集方便，结果分析容易
2013年上海市研究生暑期学校
动物模型的意义
概述
1、避免了人体实验造成的风险和伦理问题
2、利于研究发病率低，病程长的疾病
3、可严格控制实验条件，排除复杂因素
4、样品收集方便，结果分析容易
2013年上海市研究生暑期学校
主要药效学研究
2013年上海市研究生暑期学校
药物依赖的流行情况
160 140 120
吸毒人数（万）
140万，20倍
100 80 60 40 20 0
1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010
7万
时间（年）
我国登记在册的吸毒人数逐年增加，涉毒地区遍布全国2148 个县市。实际吸毒人数是登记在册的5－10倍。
研究内容
三 种
情
况
有合适的动物模型，如抗感染、镇痛、移植性肿瘤等
无较好的动物模型，如银屑病、晕动病、药物依赖等
无恰当的动物模型，如精神病、神经官能症、头痛等
2013年上海市研究生暑期学校
2.模型建立
研究内容
提倡整体动物、关注动物福利
离体实验要特异 注意体内体外差别 注意致模剂、麻药等选择
新药临床前药理学评价
第二军医大学药学院 沈甫明
2013年上海市研究生暑期学校
沈甫明 药理学教研室 上海市药理学会 教授 博导
副理事长
Clin Exp Pharmacol Physiol 编委; Acta Pharmacol Sin等审稿人
国家自然科学基金、上海市科委基金、北京市自然基金评审专家
2013年上海市研究生暑期学校
2013年上海市研究生暑期学校
研 究 意
义
概述
1、是新药评价的最基本的核心内容之一
2、是药监部门批准上临床的主要依据之一
3、为新药临床研究提供可靠的实验依据
4、有利于培养新药评价人才和学科发展
2013年上海市研究生暑期学校
概述
药学评价是基础
药效评价是前提
基础不牢
没有药效
大楼要倒
进行不了
毒性评价是核心
评选新药：弄清有效药物的优缺点，
决定取舍，不致滥竽充数
2013年上海市研究生暑期学校
主要药效学
阿片类化合物——镇痛作用
抗感染药——杀、抑菌效果
NSAIDs——抗炎、镇痛、解热
-受体阻断药——抗心绞痛、降压
抗肿瘤药——消除、抑制肿瘤
2013年上海市研究生暑期学校
总 的 原
则
2013年上海市研究生暑期学校
泌尿
新药药效学分类表
系 统 类别 血液病 内分泌 抗风湿 抗炎 免疫 抗肿瘤 抗菌抗 寄生虫 4 6 2 3 2 10 药 效
主要药效学
抗白细胞减少、抗血小板减少、防治贫血、止血药
性激素及同化激素、肾上腺皮质激素、甲状腺 及抗甲状腺、胰岛素类及降血糖 抗风湿性关节炎、抗痛风关节炎 抗炎、抗过敏、免疫调节 细胞毒类、生物反应调节剂 抗菌、抗真菌、抗结核、抗麻风、抗钩端螺旋 体、抗血吸虫、抗丝虫、抗钩虫、抗梅毒螺旋 体、抗疟
常用于转基因小鼠的制备,肿瘤学和遗传学的研究。
2013年上海市研究生暑期学校
常用实验动物
裸小鼠－突变系
主要生物学特性： 先天性胸腺发育缺陷


无被毛
T细胞功能缺失
主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。
2013年上海市研究生暑期学校
常用实验动物
SD：白化大鼠－封闭群
主要生物学特性： 对疾病抵抗力较强
主要药效学
按“新药药效学研究技术指导原则”进行
总的要求
二种模型 二种动物 量效关系 时效关系 指标客观 各种对照 临床途径 体外试验至少重复3次
2013年上海市研究生暑期学校
新药药效学分类表
系统 类别 药 效
主要药效学
神经
精神
心血管
10
2 11 4 4 3 8
促智、抗震颤麻痹、镇静催眠、抗癫痫、镇痛、中枢性 肌松、外周性肌松、解热、吸入性麻醉和局部麻醉
有关问题
SHR: Spontaneously hypertensive rat
BP 变化特点
2013年上海市研究生暑期学校
1.动物选择
（2）注意种属异同性
研究内容
人与动物之间
不同种属间的
同种不同品系
应选择多种动物进行实验 多种动物上效应一致，对人的预测价值大
2013年上海市研究生暑期学校
2.模型建立
开 始 时
机
概述
1
药物结构/组方确定 制备路线基本固定 稳定性较好 有相当的数量
2
3
4
2013年上海市研究生暑期学校
基 本 要
求
概述
合格的课题负责人和训练有素的研究人员 受试药要求：结构清楚，工艺稳定，符合临床研 究用药品质量标准 符合规定的动物和必要的仪器设备条件
良好的实验设计、详实的记录和正确的统计处理
基金：
04、06、08、10分别获得国家自然科学面上项目资助
04、08分别获得上海市基础研究重点项目资助
10年获得上海市教育委员会科研创新重点项目资助 09年获国家重大新药创制(药效学平台)
文章：
2000年以来发表SCI论文46篇 (Hypertension, Crit Care Med, Cardiovasc Diabetol等)
2013年上海市研究生暑期学校
研 究 意
义
概述
1、是新药评价的最基本的核心内容之一 2、是药监部门批准上临床的主要依据之一
3、为新药临床研究提供可靠的实验依据
4、有利于培养新药评价人才和学科发展
2013年上海市研究生暑期学校
动物模型的意义
概述
1、避免了人体实验造成的风险和伦理问题
2、利于研究发病率低，病程长的疾病
概述
临
I期
床
II期
阶
III期
段
IV期
合成新药 初提
供应药品 供应药品 留样稳定 性试验
工艺改进 规模提取、 合成研究 质量标准 修订
正式生产 正式生产
供药
供药
分析
毒性
长期毒性 特殊毒性 ADME
剂型确定
毒性延续 或补充 人药动学
最佳剂型 处方工艺
毒性补充
药代
制剂
毒动学
剂型研制 生物利用度
用药方案
2013年上海市研究生暑期学校
2013年上海市研究生暑期学校
身体依赖性
一种适应状态
耐受性和戒断症状
戒断症状使人非常痛苦 甚至有生命危险
2013年上海市研究生暑期学校
精神依赖性
特殊的精神效应
异常强烈渴求感
抗焦虑和抗抑郁
抗心肌缺血、抗心律失常、降压、抗心功能不全、调血 脂、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、溶血栓、抗凝血、 抗心肌炎、防治脑血管病和脑缺血
呼吸 消化
抗肝炎
祛痰、镇咳、呼吸兴奋、支气管扩张 胃肠解痉、催吐和止吐、抗溃疡、泻药和止泻 保肝、退黄疸、利胆 利尿、抗利尿、抗肾炎、抗急性肾衰、抗结石、 抗前列腺增生等
2013年上海市研究生暑期学校
胂凡纳明
合成大量的化合物
发现编号为第606的化合物最有效－胂凡纳明 拍摄影片“神奇的子弹” 梅毒的病原体很象是鞭毛虫似的原生动物 在人体上试验获得了奇迹般的效果 这个成功使得当时的医学界大为兴奋
2013年上海市研究生暑期学校
阿片类药物
罂粟乳白色果汁暴露于空气后干燥凝结成生鸦片， 经提炼生成吗啡，二乙酰吗啡-海洛因
概述
附件三：生物制品注册分类及申报资料要求
药理毒理研究资料
药理毒理研究资料综述（中19/化16/生16） 主要药效学试验资料及文献资料（20/17/17）
一般药理研究的试验资料及文献资料（21/18/18）
复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的 试验资料及文献资料（无/22/无） 动物药代动力学试验资料及文献资料（28/27/21）
其他类
2
减肥、胆结石溶石
2013年上海市研究生暑期学校
研 究 内
容
主要药效学
药物作用的性质（stimulation-depression；
agonism-antagonism)和选择性(selectivity)
量-效关系（dose-response relationship）
时-效关系（time-response relationship ） 作用机制分析（analysis for mechanism of action)
遗传性能稳定，对实验反应一致。 常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验
2013年上海市研究生暑期学校
常用实验动物
猕猴 生物学特性 • 大脑发达
•
•
生理生殖与人非常接近
易感某些人类传染病
常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验
2013年上海市研究生暑期学校
1.动物选择
有关源自文库题
一
定
义
二
总 的 原 则
三
研 究 内 容
2013年上海市研究生暑期学校
定 义
主要药效学
主要药效学 primary pharmacodynamics 是与防治作用有关的主要药理作用研究
2013年上海市研究生暑期学校
主要药效学
目的
作为一个药物，必须是有药效的
发现新药：显露原来作用不明的候选
药物的有效药理作用
临床评价是关键
安全没保证
临床有效
临床不敢用
开发成功
2013年上海市研究生暑期学校
研 究 意
义
概述
1、是新药评价的最基本的核心内容之一
2、是药监部门批准上临床的主要依据之一
3、为新药临床研究提供可靠的实验依据
4、有利于培养新药评价人才和学科发展
2013年上海市研究生暑期学校
附件一：中药、天然药物;附件二：化学药品;
2013年上海市研究生暑期学校
常用实验动物
昆明种：白化小鼠－封闭群 主要生物学特征： 繁殖率和存活率高 抗病率和适应性强 广泛用于药理学和毒理学研究，如镇痛抗炎、学习记忆、 神经系统等实验
2013年上海市研究生暑期学校
常用实验动物
C57BL：黑色小鼠－近交系 主要生物学特性： 乳腺癌自然发病率低 对放射线中度抵抗 对结核杆菌敏感 遗传背景清楚，基因组测序完成
新药的主要药效作用，应当用体内体外两种以上试验方法获得证明，
其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型
2013年上海市研究生暑期学校
胂凡纳明
给结核菌染色
保罗· 艾立希给患结核病兔子耳朵注射亚甲兰 只在兔子的神经末梢呈色 以为找到了一种止痛药
Paul Ehrlich
惊人的念头－染料能杀死病菌－不伤害人体 苯并红紫可以杀死豚鼠体内锥体虫 但豚鼠失明，苯并红紫核心是砷和苯
（1）动物选择依据
符合要求，品系清楚
成年健康，雌雄各半
特定模型，特定动物
2013年上海市研究生暑期学校
1.动物选择
有关问题
ICR小鼠生长曲线
Balb/c小鼠生长曲线
2013年上海市研究生暑期学校
1.动物选择
有关问题
SD大鼠生长曲线
Wistar大鼠生长曲线
2013年上海市研究生暑期学校
1.动物选择
2013年上海市研究生暑期学校
新药药效学分类表
系统 抗病毒
计划生育 及妇产科
主要药效学
类别 12
药
效
抗单纯疱疹病毒、抗巨细胞病毒、抗流感病毒、抗呼 吸道合胞病毒、抗出血热病毒、抗艾滋病病毒、抗乙 型肝炎病毒、抗乙脑病毒、抗狂犬病病毒、抗登革热 病毒、抗病毒性心肌炎病毒
7
6
抗辐射 及解毒
终止中期妊娠、避孕(男、女)、子宫收缩、 终止早孕、阴道杀精、治疗性功能不全 抗辐射、抗砷、抗有机磷农药中毒、抗金属 中毒、抗氰中毒


自发性肿瘤的发病率较低
对性激素敏感性高
广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、 内分泌、药物依赖性等实验
2013年上海市研究生暑期学校
常用实验动物
短毛豚鼠
主要生物学特性
豚鼠嗅觉、听觉较发达 不能合成维生素C 豚鼠易引发速发性变态反应 呼吸系统和消化系统抗病能力较差
应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、
局部麻醉药等研究
2013年上海市研究生暑期学校
常用实验动物
新西兰兔
生物学特性 听觉和嗅觉灵敏 性成熟期因品种而异 对致热物质敏感
主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验
2013年上海市研究生暑期学校
常用实验动物
比格犬
国际上标准实验用犬。 性情温顺、易于驯服和抓捕
抗病能力强
2013年上海市研究生暑期学校
研 究 内
容
1、动物选择
3、检测指标
2、模型建立
4、测试方法
5、剂量要求 7、统计处理 9、客观总结
6、实验设计 8、给药途径 10、复方慎重
2013年上海市研究生暑期学校
1.动物选择
研究内容
（1）动物选择依据
符合要求，品系清楚
成年健康，雌雄各半
特定模型，特定动物