肿瘤免疫 ppt课件
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肿瘤免疫幻灯课件
人 类 T 细 胞 白 细 胞 病 毒 I（HTLV-1） 与 成人T细胞淋巴瘤和白血病有关。
病毒诱发肿瘤的特点
( 1)．病毒主要通过其DNA或RNA整合到 宿主细胞DNA中，使细胞发生恶性转化并 表达肿瘤抗原。恶性细胞的抗原保留病毒 核酸的遗传信息。
(2)．由同一病毒诱发的肿瘤，不论其动物种 属及组织来源如何，均表达相同的肿瘤抗
带瘤宿主的免疫系统不能识别其为外来 物，故不具有免疫原性。但TAA在异种动 物具有很强的免疫原性，可用其制备异种 抗血清来检测带瘤宿主的肿瘤细胞或血清 中的这类物质。
1 胚胎性抗原
胚胎抗原（fetal antigen）在正常情 况下仅出现在胚胎组织中，胎儿出生 后逐渐减少或消失。
细胞发生恶性转化时相应编码基因 可被激活呈异常表达，出现在细胞质、 膜表面或分泌在血流中，其含量与细 胞的恶性程度往往呈正相关。
• 20世纪70年代，通过对RNA肿瘤病毒的 深入研究，证实了病毒癌基因的存在， 至今已鉴定出30余种病毒癌基因。
• 在20世纪80年代，应用分子杂交等技术，发现在 动物和人类细胞的基因组中存在与病毒癌基因同 源的序列，参与细胞的生长和分化发育，在正常 情况下低表达或不表达，被激活后高表达引起细 胞癌变，称这种基因为细胞癌基因。由于细胞癌 基因在正常细胞内以非激活状态存在，故又称为 原癌基因。
胞的恶性转化密切相关，是T细胞识别的特异性 肿瘤抗原。
4 正常静止基因表达的肿瘤抗原
瘤细胞中某些被T细胞所识别的抗原 往 往 由 正 常 状 态 下 的 静 止 基 因 （ silent genes）所表达，除人的正常睾丸细胞外， 这些基因一般只在恶性细胞中被激活而 呈异常表达。
• 从人黑色素瘤、肺癌和乳腺癌等肿瘤已发现 多种这类基因，例如黑色素瘤抗原编码基因 （melanoma antigen-encoding gene, MAGE）。已知MAGE家族至少有12个成员 （MAGE-1－－ MAGE-12），MAGE家庭成员在 不同肿瘤中有不同程度的表达，多个成员也 可在同一肿瘤中表达。
病毒诱发肿瘤的特点
( 1)．病毒主要通过其DNA或RNA整合到 宿主细胞DNA中，使细胞发生恶性转化并 表达肿瘤抗原。恶性细胞的抗原保留病毒 核酸的遗传信息。
(2)．由同一病毒诱发的肿瘤，不论其动物种 属及组织来源如何，均表达相同的肿瘤抗
带瘤宿主的免疫系统不能识别其为外来 物，故不具有免疫原性。但TAA在异种动 物具有很强的免疫原性，可用其制备异种 抗血清来检测带瘤宿主的肿瘤细胞或血清 中的这类物质。
1 胚胎性抗原
胚胎抗原（fetal antigen）在正常情 况下仅出现在胚胎组织中，胎儿出生 后逐渐减少或消失。
细胞发生恶性转化时相应编码基因 可被激活呈异常表达，出现在细胞质、 膜表面或分泌在血流中，其含量与细 胞的恶性程度往往呈正相关。
• 20世纪70年代，通过对RNA肿瘤病毒的 深入研究，证实了病毒癌基因的存在， 至今已鉴定出30余种病毒癌基因。
• 在20世纪80年代，应用分子杂交等技术，发现在 动物和人类细胞的基因组中存在与病毒癌基因同 源的序列，参与细胞的生长和分化发育，在正常 情况下低表达或不表达，被激活后高表达引起细 胞癌变，称这种基因为细胞癌基因。由于细胞癌 基因在正常细胞内以非激活状态存在，故又称为 原癌基因。
胞的恶性转化密切相关，是T细胞识别的特异性 肿瘤抗原。
4 正常静止基因表达的肿瘤抗原
瘤细胞中某些被T细胞所识别的抗原 往 往 由 正 常 状 态 下 的 静 止 基 因 （ silent genes）所表达，除人的正常睾丸细胞外， 这些基因一般只在恶性细胞中被激活而 呈异常表达。
• 从人黑色素瘤、肺癌和乳腺癌等肿瘤已发现 多种这类基因，例如黑色素瘤抗原编码基因 （melanoma antigen-encoding gene, MAGE）。已知MAGE家族至少有12个成员 （MAGE-1－－ MAGE-12），MAGE家庭成员在 不同肿瘤中有不同程度的表达，多个成员也 可在同一肿瘤中表达。
PD1PDL1抗体与肿瘤免疫治疗PPT课件
2016年5月，罗氏的Tecentrip获FDA批准用于尿路上皮 癌（膀胱癌）的治疗，是第一个上市的PD-L1抑制剂。
Bavencio（avelumab）
2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio 20mg/ml注 射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获 批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌 （Merkel Cell Carcinoma）患者。
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1 第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab)
2 美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽疫苗 3.核酸疫苗 4.DC疫苗
被动免疫治疗
1.单克隆抗体 2.过继性细胞治疗 （CAR-T疗法）
非特异性免疫调节
1.效应细胞刺激剂 （IFN-α、IL-2） 2.免疫负调控抑制剂
（1）CTLA-4单抗、 （2）PD-1单抗
肿瘤免疫治疗的现状 Status of Tumor Immunotherapy
关于“过热”的思考
重复研究过多
免疫疗法的理解跟不上临 床试验的发展速度
占据了太多的研发资源， 间接影响了其他领域的发
展。
临床试验患者短缺
昂贵药物的组合，将会加 重医疗负担
Thanks For your Listening. 感 谢 您 的 聆 听.
OUTLINE
1
肿瘤免疫治疗
Tumor immunotherapy
2
免疫检查点与 PD-1/PD-L1抗体
Bavencio（avelumab）
2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio 20mg/ml注 射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获 批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌 （Merkel Cell Carcinoma）患者。
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1 第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab)
2 美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽疫苗 3.核酸疫苗 4.DC疫苗
被动免疫治疗
1.单克隆抗体 2.过继性细胞治疗 （CAR-T疗法）
非特异性免疫调节
1.效应细胞刺激剂 （IFN-α、IL-2） 2.免疫负调控抑制剂
（1）CTLA-4单抗、 （2）PD-1单抗
肿瘤免疫治疗的现状 Status of Tumor Immunotherapy
关于“过热”的思考
重复研究过多
免疫疗法的理解跟不上临 床试验的发展速度
占据了太多的研发资源， 间接影响了其他领域的发
展。
临床试验患者短缺
昂贵药物的组合，将会加 重医疗负担
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OUTLINE
1
肿瘤免疫治疗
Tumor immunotherapy
2
免疫检查点与 PD-1/PD-L1抗体
《肿瘤免疫学》PPT课件
肿瘤抗原的证实
近交系小鼠移植瘤实验 化学致癌剂/病毒诱发肿瘤具有肿瘤特异性 移植抗原
肿瘤抗原
MCA
1943年Gross C3H 肉瘤 再移植 MCA C3H（20％自行消退） 排斥 C3H(结扎) 再移植(排斥) 照射后免疫 不排斥 C3H 再移植肿瘤(排斥)
（一）动物肿瘤抗原
1957年
Foley,preh n C3H先移植正 常皮肤或细胞
PCR分型 MAGE-1:+ MAGE-3:+ Tyrosinase:Melan-A:+ gp100:+
临床疗效 MAGE-1.Cw16 MAGE-3.A2 抗原肽＋ Melan-A.A2 佐剂 gp100.A2.A gp100.A2.B 或 蛋白＋ 佐剂 MAGE-1 MAGE-3 Melan-A gp100 测定CTL免疫应答
体外测定患者肿瘤细胞 HLA表型和肿瘤抗原
五、肿瘤免疫治疗
1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) LAK TIL CTL 2.抗体导向治疗
（二）被动免疫疗法
McAb与化疗药、核素、毒素或超抗原等偶联
双特异性抗体:CD3,CD16
五、肿瘤免疫治疗
1.原理：用DNA转移技术，将正常的或新的基因转入靶细胞内，以 达到治疗目的。 离体法和体内法
巨噬细胞或粒细胞释放杀伤因子杀伤肿瘤细胞； 杀伤因子包括溶酶、活性O2、氮的中间产物等。
特异性抗肿瘤免疫效应机制
肿瘤抗原 降解成肽段 8－10寡肽 MHCI 类分子 内吞 降解成肽段 14－25寡肽
APC
抗原肽
MHCⅡ 类分子
IL-2 受体 CD8阳性 T细胞 克隆增殖 激活的 CD8阳性 CTL
肿瘤免疫PPT精选课件
此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。 胚胎抗原（fetal antigen）是其中的典型代表。
11
（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
12
2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
29
MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
4
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
11
（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
12
2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
29
MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
4
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。
肿瘤的免疫治疗 ppt课件
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9
作用机制
• 在T细胞激活过程中，T细胞与树突细胞需 要为期8～20小时的稳定接触。而PD-1与PDL1的结合会破坏T细胞与树突细胞之间稳定 接触的产生，从而导致T细胞激活过程的中 止。
• 肿瘤限制宿主免疫反应的一个重要机制是 提高PD-1配体PD-L1,PD-L2在肿瘤微环境中的 表达量。
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已上市的PD-1/PD-L1抗体
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12
适 应 症
• 自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被FDA正式 批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝 癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇 金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度 不稳定（MSI-H）的实体瘤。 • 此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴 性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺 癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、 恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他 多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的 疗效。
2
肿瘤免疫治疗的历史和现状
• 19世纪中期：免疫治疗的萌芽阶段 • 上世纪70年代：免疫治疗的发展阶段： 1984 年高剂量白介素2(IL-2)治愈第一例病人给肿瘤 免疫治疗带来一线曙光。 • 上世纪末，免疫检查点对T细胞免疫应答的开 关控制使机体免于伤害性免疫反应基础研究的 突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折：细胞毒性 T淋巴相关抗原4（CTLA4, 其基因于1987年被克 隆）；程序性细胞死亡蛋白1—程序性细胞死 亡蛋白1配体1（PD1-PDL1）1mg/kg16%3mg/kg26%
10mg/kg
15%
3年OS
5年OS
13%
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26%
《肿瘤免疫治疗》PPT课件
ZHAN Hai-lun，et al. Chinese Medical Journal 2012;125(21):3771-3777
122例非小细胞肺癌
36例腺癌，18例鳞癌
Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother (2013) 62:65–73
DC-CIK细胞免疫技术
➢肾癌 137例 分成三组：DC-CIK，TNF-α，对照组
调节性T细胞明显下降
五年生存率：100%，93.3%，88.9%
33个GBM病人 平均存活时间（月）：
17.2 vs 10.2 1年生存率
88% vs 36%
Dillman et al.J Immunother Volume 32, Number 9, November–December 2009
活性杀伤的免疫细胞
肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL) 来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水； 分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞； 同时用免疫抑制剂能增加TIL效果； 效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；
DC-CIK细胞免疫技术
➢抗原附载：多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤细胞； ➢效应细胞：CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞） ➢特点：结合了DC附载的靶向性特异性和CIK的快速增殖,光谱杀瘤能力；
DC-CIK细胞免疫技术
➢NIH clinical trials: 12项临床试验 ➢治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝细胞肝癌，食道癌，肾癌；
Nathalie Labarrie`re ,et al. Cancer Immunol Immunother (2002) 51: 532–538
肿瘤免疫ppt课件
肿瘤免疫治疗前景与挑战
随着科学技术的不断进步，肿瘤 免疫治疗将会有更多的突破和创
新。
目前肿瘤免疫治疗仍面临着一些 挑战，如个体差异、耐药性、不
良反应等问题。
未来需要进一步加强基础和临床 研究，探索更加有效的肿瘤免疫 治疗方法，提高肿瘤治疗的疗效
和安全性。
05 肿瘤免疫与其他治疗方式 的联合应用
肿瘤免疫与化疗的联合应用
总结词
细胞免疫治疗是一种利用免疫细胞来识别和攻击肿瘤的治疗方法。
详细描述
细胞免疫治疗包括过继细胞疗法、细胞因子疗法和免疫调节剂疗法等。其中，过继细胞疗法是将具有抗肿瘤活性 的免疫细胞输注给患者，以增强患者自身的免疫能力。细胞因子疗法则是通过注射细胞因子等生物活性物质来调 节免疫反应。
基因免疫治疗
总结词
免疫检查点抑制剂
总结词
免疫检查点抑制剂是一种通过阻断免疫检查点分子来激活免疫系统抗肿瘤活性的 治疗方法。
详细描述
免疫检查点是存在于免疫细胞表面的一种分子，可以抑制免疫细胞的活性，防止 对正常组织造成损伤。免疫检查点抑制剂通过阻断这些分子，解除对免疫细胞的 抑制，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
细胞免疫治疗
肿瘤免疫的历史与发展
肿瘤免疫历史
肿瘤免疫的概念可以追溯到19世纪末，随着免疫学和分子生物学的发展，人们 对肿瘤免疫的认识逐渐深入。
肿瘤免疫发展
近年来，随着免疫治疗药物的研发和应用，肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗的重 要方向之一，为患者提供了更多的治疗选择和希望。
02 肿瘤免疫的机制
肿瘤抗原的识别与激活
肿瘤免疫细胞的激活与功能
T细胞的功能
T细胞是主要的抗肿瘤免疫细胞， 具有细胞毒作用和分泌细胞因子 等功能，能够直接杀伤肿瘤细胞 或调节免疫反应。
肿瘤的免疫治疗和疗效评价-PPT
• RECIST 1、1版指出,疗效评价时若要在肿瘤解剖体积 测量得基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能 评估可补充用于新病灶评价。
• CT就是目前RECIST中最常用得疗效评估手段和重复 性较好得解剖学成像技术,进行胸、腹、盆腔扫描时应 遍及所有得感兴趣解剖范围。
新影像学技术价值 (二)
目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影(FDG-PET)等 功能成像技术得到了很大得发展,但仍无法完全代替解 剖成像技术用于评估疗效。尽管FDG-PET被越来越多 地应用于临床分期和残留病灶检测,但将其加入肿瘤解 剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。
新得免疫治疗疗效评价标准(irRC)
• 针对肿瘤免疫治疗特点,学者们对现有WHO标准进行了 相应修改并升级为免疫治疗疗效评价标准。Wochok教 授对该新标准得具体定义、指导原则和临床应用进行了 详细阐述,并在一项由487例晚期黑色素瘤患者参与得 CTLA-4特异性单抗(ipilimumab伊匹单抗)临床试验中, 应用irRC进行疗效评价,以全面探讨irRC得临床意义及 其可行性。
肿瘤得抗体导向治疗
抗体偶联物、双特异性抗体
指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体得mAb、细胞因子等 肿瘤组织得核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向) 或免疫毒素( 免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿 瘤细胞变性、坏死而达到治疗目得。
目前肿瘤治疗得疗效评价标准
WHO疗效评价标准 RECIST疗效评价标准 mRECIST疗效评价标准
WHO= 世界卫生组织; RECIST= 实体瘤反应评估标准
WHO疗效评价标准
化疗药物就是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿 瘤作用得,1979年WHO确定了实体瘤双径 测量得疗效评价标准。
• CT就是目前RECIST中最常用得疗效评估手段和重复 性较好得解剖学成像技术,进行胸、腹、盆腔扫描时应 遍及所有得感兴趣解剖范围。
新影像学技术价值 (二)
目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影(FDG-PET)等 功能成像技术得到了很大得发展,但仍无法完全代替解 剖成像技术用于评估疗效。尽管FDG-PET被越来越多 地应用于临床分期和残留病灶检测,但将其加入肿瘤解 剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。
新得免疫治疗疗效评价标准(irRC)
• 针对肿瘤免疫治疗特点,学者们对现有WHO标准进行了 相应修改并升级为免疫治疗疗效评价标准。Wochok教 授对该新标准得具体定义、指导原则和临床应用进行了 详细阐述,并在一项由487例晚期黑色素瘤患者参与得 CTLA-4特异性单抗(ipilimumab伊匹单抗)临床试验中, 应用irRC进行疗效评价,以全面探讨irRC得临床意义及 其可行性。
肿瘤得抗体导向治疗
抗体偶联物、双特异性抗体
指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体得mAb、细胞因子等 肿瘤组织得核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向) 或免疫毒素( 免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿 瘤细胞变性、坏死而达到治疗目得。
目前肿瘤治疗得疗效评价标准
WHO疗效评价标准 RECIST疗效评价标准 mRECIST疗效评价标准
WHO= 世界卫生组织; RECIST= 实体瘤反应评估标准
WHO疗效评价标准
化疗药物就是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿 瘤作用得,1979年WHO确定了实体瘤双径 测量得疗效评价标准。
肿瘤免疫(精品课件)
▪ 非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也有微量表达， 但在细胞癌变时表达量明显增加的一类抗原
▪ 肿瘤细胞表达的TAA仅表现为量的变化，而无严 格肿瘤特异性。如胚胎抗原等
人类常见的肿瘤抗原
一、胚胎抗原（embryonic antigen） ▪ 胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生
后可能因编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失， 细胞癌变时重新产生或重新合成，表达于瘤细胞 表面或分泌于血清中，成为临床诊断肿瘤的一个 重要辅助指标。
肿瘤免疫
▪ 肿瘤免疫（immunity to tumors）
主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答、 机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以 及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容
第一节 肿 瘤 抗原
▪ 肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现的新抗原 以 及过度表达的抗原物质的总称
▪ 肿瘤抗原在肿瘤的发生、发展及诱导机体抗肿 瘤免疫效应中起重要作用，并可作为肿瘤免疫 诊断和治疗的靶分子
▪ 机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞 免疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主
特异性抗肿瘤免疫 ▪ （一）细胞免疫机制 ▪ 1．CD4＋T细胞
① 特异性识别肿瘤Ag 激活M或其它APC 参与抗肿瘤效应 ② 具有MHC II类分子限制的杀瘤作用 ③ 释放多种CK 增强CTL的功能
▪ 2．CD8+T细胞 ①通过Ag受体识别肿瘤细胞上的特异性Ag 直 接杀伤肿瘤细胞（ 受MHC I类分子限制） ②活化的CTL分泌CK(IFN-、TNF)间接杀 伤肿瘤细胞
一样被视为机体抗肿瘤的第一道防线
（四）树突状细胞 ▪ 具有很强的抗原呈递作用，显著刺激未致敏的T
细胞的活化增殖
第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制
▪ 肿瘤细胞表达的TAA仅表现为量的变化，而无严 格肿瘤特异性。如胚胎抗原等
人类常见的肿瘤抗原
一、胚胎抗原（embryonic antigen） ▪ 胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生
后可能因编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失， 细胞癌变时重新产生或重新合成，表达于瘤细胞 表面或分泌于血清中，成为临床诊断肿瘤的一个 重要辅助指标。
肿瘤免疫
▪ 肿瘤免疫（immunity to tumors）
主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答、 机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以 及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容
第一节 肿 瘤 抗原
▪ 肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现的新抗原 以 及过度表达的抗原物质的总称
▪ 肿瘤抗原在肿瘤的发生、发展及诱导机体抗肿 瘤免疫效应中起重要作用，并可作为肿瘤免疫 诊断和治疗的靶分子
▪ 机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞 免疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主
特异性抗肿瘤免疫 ▪ （一）细胞免疫机制 ▪ 1．CD4＋T细胞
① 特异性识别肿瘤Ag 激活M或其它APC 参与抗肿瘤效应 ② 具有MHC II类分子限制的杀瘤作用 ③ 释放多种CK 增强CTL的功能
▪ 2．CD8+T细胞 ①通过Ag受体识别肿瘤细胞上的特异性Ag 直 接杀伤肿瘤细胞（ 受MHC I类分子限制） ②活化的CTL分泌CK(IFN-、TNF)间接杀 伤肿瘤细胞
一样被视为机体抗肿瘤的第一道防线
（四）树突状细胞 ▪ 具有很强的抗原呈递作用，显著刺激未致敏的T
细胞的活化增殖
第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制
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➢ 最初通过免疫排斥实验被发现，故又称为肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen, TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection
antigen, TRA）
➢ 理化因素或病毒诱生的肿瘤抗原多为TSA
发现和鉴定TSA途径：
A. 移植排斥出现的新 抗原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或过度表达 的抗原物质的总称。
➢ 分类：肿瘤抗原特异性
肿瘤抗原的产生机制
一、肿瘤抗原的分类和特征
（一）根据肿瘤抗原特异性分类
1．肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）：指肿瘤细胞特有的或只 存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原。
前列腺特异抗原（PSA）是前列腺癌早期诊断、检测治疗反应和判断预后的重要血 清标志物。
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6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白 及其产物：多种肿瘤细胞表面常过量 表达或表达结构异常的糖脂或糖蛋白， 此类肿瘤抗原既可用作肿瘤诊断的标 志物，也可用作肿瘤免疫治疗的靶分 子。
肿瘤抗原的分类和特征 （一）根据肿瘤抗原特异性分类 1．肿瘤特异性抗原 2．肿瘤相关抗原：胚胎抗原、组织特异性分化抗原、过量表达的抗原 （二）根据肿瘤抗原产生的机制分类 1．突变基因或癌基因的表达产物 2．异常表达的细胞蛋白 3．致癌病毒表达的肿瘤抗原 4．胚胎抗原 5. 组织特异性分化抗原 6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物
但目前这类肿瘤抗原尚未在肿瘤的靶向治疗方面得到广泛应用。
癌基因编码的蛋白 突变的抑癌基因编码的蛋白
2．异常表达的细胞蛋白：
（1）正常细胞也表达（水平低）但在肿 瘤细胞出现了异常表达
（2）肿瘤睾丸抗原：在机体出生后只表 达于睾丸或卵巢等生殖母细胞（不表达
MHCⅠ类分子）
3．致癌病毒表达的肿瘤抗原：可为免疫系统所识别的新抗原。此类抗原 是由病毒基因编码的，被称为病毒肿瘤相关抗原。
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5、组织特异性分化抗原： ➢ 分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化
阶段的细胞表达不同的分化抗原。 ➢ 组织特异性分化抗原是仅在某些特定的组织细胞中表达的分化抗原。 ➢ 一些肿瘤细胞会表达组织特异性分化抗原。
CD20是B细胞表面的一种分化抗原，在某些肿瘤如部分B细胞非霍奇金淋巴瘤、胸 腺瘤等患者中可以检测到CD20。靶向CD20的基因工程抗体（商品名rituxan） 能够通过多种机制杀伤表达CD20的肿瘤细胞，成为全球第一个被批准用于临床 治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，目前已在临床推广应用。
➢移植排斥实验的敏感性较低，只能检出 免疫原性强的肿瘤抗原，无法发现虽能诱 导特异性肿瘤免疫应答但不足以排斥肿瘤 逆转录形成的互补DNA （cDNA）与适当的载体（常用噬菌体或质粒载体）连 接后转化受体菌形成重组DNA克隆群，这 样包含着细胞全部mRNA信息的cD大多数肿瘤细胞抗原的免疫原性比较弱，难以诱导机体产生有效的免疫 应答
AFP、CEA本身的免疫原性很弱，因为曾在胚胎期出现过，机
体对其已形成免疫耐受，所以很难引起免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应。 通过氨基酸突变改构CEA，可以提高CEA的免疫原性，如果改构的CEA 与高效免疫佐剂合用，可诱导阶细胞
肿瘤细胞
肿瘤细胞丢失的基因
肿瘤细胞表达 的基因1
肿瘤细胞表达 的基因2
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2．肿瘤相关抗原 TAA 是 （tumor-associated antigen,
同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或动物种类如何不 同），均可表达相同的抗原。
免疫原性较强，可以引起T细胞应答。
多种病毒与肿瘤的发生相关
4、胚胎抗原：是指在胚胎发育阶段由胚 胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减 少，出生后逐渐消失，或仅存留极微量。 但细胞癌变时，此类抗原可重新合成而 大量表达。
免疫抑制因子
致癌因素
癌基因 表达增加
突变细胞 突变细胞
突变细胞
免疫系统 免疫系统
癌症 正常
机体免疫功能状态与肿瘤的发生发展密切相关
是否存在
肿瘤抗原
性质特点的免疫
防
效应机制
治
肿瘤的免疫 逃逸机制
第一节 肿瘤抗原
20世纪50年代，才确证肿瘤抗原的存在，并证明其所诱导的机体 免疫应答具有特异性的抗肿瘤作用。 目前已发现的数千种肿瘤抗原已经广泛应用于肿瘤的诊断和防治。
）:
指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗
原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。
此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤 特异性
胚胎抗原（fetal antigen）、组织特异性分化抗原、 过量表达的抗原等均为TAA。
（二）根据肿瘤抗原产生的机制分类
1．突变基因或癌基因的表达产物：这类抗原是细胞癌变过程中新合成的蛋白 质，机体对此类分子未形成自身耐受，可诱导机体产生特异性免疫应答反应。
第二十章 肿瘤免疫 Page 173
20123
2016年3
免疫监视
免疫系统
识别清除
“非己成分”
突变的细胞 衰老凋亡的细胞
肿瘤
免疫系统与肿瘤发生具有十分密切的关系
免疫系统能通过多种免疫效应机制杀伤 或清除肿瘤细胞
肿瘤细胞也能通过多种免疫逃逸机制抵 抗或逃避免疫系统对它的杀伤或清除
特异性抑制因子：增强抗体； 非特异性抑制因子：TGF-b、IL-10等
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胚胎抗原分为两种
分泌性抗原：由肿瘤细胞产生和释放，如 肝癌细胞产生的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）。
膜抗原：疏松地结合在细胞膜表面，容易 脱落，如结肠癌细胞表达的癌胚抗原
（carcinoembryonic antigen, CEA）。
AFP、CEA作为肿瘤血清标志物已常规用于肿瘤的诊断，其含量的上升可作为肿瘤 诊断、复发和预后判断的辅助性指标。
antigen, TRA）
➢ 理化因素或病毒诱生的肿瘤抗原多为TSA
发现和鉴定TSA途径：
A. 移植排斥出现的新 抗原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或过度表达 的抗原物质的总称。
➢ 分类：肿瘤抗原特异性
肿瘤抗原的产生机制
一、肿瘤抗原的分类和特征
（一）根据肿瘤抗原特异性分类
1．肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）：指肿瘤细胞特有的或只 存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原。
前列腺特异抗原（PSA）是前列腺癌早期诊断、检测治疗反应和判断预后的重要血 清标志物。
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6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白 及其产物：多种肿瘤细胞表面常过量 表达或表达结构异常的糖脂或糖蛋白， 此类肿瘤抗原既可用作肿瘤诊断的标 志物，也可用作肿瘤免疫治疗的靶分 子。
肿瘤抗原的分类和特征 （一）根据肿瘤抗原特异性分类 1．肿瘤特异性抗原 2．肿瘤相关抗原：胚胎抗原、组织特异性分化抗原、过量表达的抗原 （二）根据肿瘤抗原产生的机制分类 1．突变基因或癌基因的表达产物 2．异常表达的细胞蛋白 3．致癌病毒表达的肿瘤抗原 4．胚胎抗原 5. 组织特异性分化抗原 6．糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物
但目前这类肿瘤抗原尚未在肿瘤的靶向治疗方面得到广泛应用。
癌基因编码的蛋白 突变的抑癌基因编码的蛋白
2．异常表达的细胞蛋白：
（1）正常细胞也表达（水平低）但在肿 瘤细胞出现了异常表达
（2）肿瘤睾丸抗原：在机体出生后只表 达于睾丸或卵巢等生殖母细胞（不表达
MHCⅠ类分子）
3．致癌病毒表达的肿瘤抗原：可为免疫系统所识别的新抗原。此类抗原 是由病毒基因编码的，被称为病毒肿瘤相关抗原。
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5、组织特异性分化抗原： ➢ 分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化
阶段的细胞表达不同的分化抗原。 ➢ 组织特异性分化抗原是仅在某些特定的组织细胞中表达的分化抗原。 ➢ 一些肿瘤细胞会表达组织特异性分化抗原。
CD20是B细胞表面的一种分化抗原，在某些肿瘤如部分B细胞非霍奇金淋巴瘤、胸 腺瘤等患者中可以检测到CD20。靶向CD20的基因工程抗体（商品名rituxan） 能够通过多种机制杀伤表达CD20的肿瘤细胞，成为全球第一个被批准用于临床 治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，目前已在临床推广应用。
➢移植排斥实验的敏感性较低，只能检出 免疫原性强的肿瘤抗原，无法发现虽能诱 导特异性肿瘤免疫应答但不足以排斥肿瘤 逆转录形成的互补DNA （cDNA）与适当的载体（常用噬菌体或质粒载体）连 接后转化受体菌形成重组DNA克隆群，这 样包含着细胞全部mRNA信息的cD大多数肿瘤细胞抗原的免疫原性比较弱，难以诱导机体产生有效的免疫 应答
AFP、CEA本身的免疫原性很弱，因为曾在胚胎期出现过，机
体对其已形成免疫耐受，所以很难引起免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应。 通过氨基酸突变改构CEA，可以提高CEA的免疫原性，如果改构的CEA 与高效免疫佐剂合用，可诱导阶细胞
肿瘤细胞
肿瘤细胞丢失的基因
肿瘤细胞表达 的基因1
肿瘤细胞表达 的基因2
20
2．肿瘤相关抗原 TAA 是 （tumor-associated antigen,
同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或动物种类如何不 同），均可表达相同的抗原。
免疫原性较强，可以引起T细胞应答。
多种病毒与肿瘤的发生相关
4、胚胎抗原：是指在胚胎发育阶段由胚 胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减 少，出生后逐渐消失，或仅存留极微量。 但细胞癌变时，此类抗原可重新合成而 大量表达。
免疫抑制因子
致癌因素
癌基因 表达增加
突变细胞 突变细胞
突变细胞
免疫系统 免疫系统
癌症 正常
机体免疫功能状态与肿瘤的发生发展密切相关
是否存在
肿瘤抗原
性质特点的免疫
防
效应机制
治
肿瘤的免疫 逃逸机制
第一节 肿瘤抗原
20世纪50年代，才确证肿瘤抗原的存在，并证明其所诱导的机体 免疫应答具有特异性的抗肿瘤作用。 目前已发现的数千种肿瘤抗原已经广泛应用于肿瘤的诊断和防治。
）:
指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗
原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。
此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤 特异性
胚胎抗原（fetal antigen）、组织特异性分化抗原、 过量表达的抗原等均为TAA。
（二）根据肿瘤抗原产生的机制分类
1．突变基因或癌基因的表达产物：这类抗原是细胞癌变过程中新合成的蛋白 质，机体对此类分子未形成自身耐受，可诱导机体产生特异性免疫应答反应。
第二十章 肿瘤免疫 Page 173
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免疫监视
免疫系统
识别清除
“非己成分”
突变的细胞 衰老凋亡的细胞
肿瘤
免疫系统与肿瘤发生具有十分密切的关系
免疫系统能通过多种免疫效应机制杀伤 或清除肿瘤细胞
肿瘤细胞也能通过多种免疫逃逸机制抵 抗或逃避免疫系统对它的杀伤或清除
特异性抑制因子：增强抗体； 非特异性抑制因子：TGF-b、IL-10等
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胚胎抗原分为两种
分泌性抗原：由肿瘤细胞产生和释放，如 肝癌细胞产生的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）。
膜抗原：疏松地结合在细胞膜表面，容易 脱落，如结肠癌细胞表达的癌胚抗原
（carcinoembryonic antigen, CEA）。
AFP、CEA作为肿瘤血清标志物已常规用于肿瘤的诊断，其含量的上升可作为肿瘤 诊断、复发和预后判断的辅助性指标。