代谢筛查报告解析及进一步处理

病例
• 男，生后喂养困难，反应差，口周青紫， 皮肤发花，3天起抽搐，疑“HIE”; • 进行性大细胞性贫血； • 1个月时经尿有机酸分析被诊断“甲基丙 二酸尿症”，开始低蛋白饮食，补充特 殊奶粉，口服维生素B12、叶酸、左旋肉 碱,无效； • 病情进行性加重，合并严重皮肤损害， 全身弥漫性皮疹，多处溃烂。
1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏 1) 经典型苯丙酮尿症 PKU 2) 高苯丙氨酸血症 HPA 2. 四氢生物蝶呤缺乏 BH4缺乏症 70 - 95%
5 - 30%
PKU , 11月
PKU , 1岁
PKU的临床表现
• 神经系统损害
–智力损害（进行性）：生后 3-6 月出现，如不治疗 将造成中度至极重度智力低下。 –近半数合并癫痫。 –烦躁、易激惹、抑郁、多动、孤独症倾向等精神行 为异常。
血液氨基酸异常时 应进行的分析
苯丙酮尿症（PKU）
新生儿筛查和遗传代谢病领域 最成功、最经典的病种
高苯丙氨酸血症的鉴别诊断
苯丙氨酸血浓度 > 2 mg/dL 1. 持续性高苯丙氨酸血症 遗传性高苯丙氨酸血症 一过性高苯丙氨酸血症 低出生体重儿 慢性肝损害 酪氨酸尿症
2.
遗传性高苯丙氨酸血症的病因
代谢分析结果的解析
与进一步处理
已命名遗传代谢病500余种
氨基酸 有机酸 尿素 脂肪酸 碳水化合物 蛋白 脂质 金属 嘌呤 色素 激素 苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症 先天性高氨血症 氧化异常 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症 高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Tay-sachs病 肝豆状核变性、Menkes病 雷-尼二氏综合症 高铁血红蛋白血症、卟啉病 克汀病、先天性肾上腺皮质增生症
体格检查
营养发育正常，心肺腹未见异常体征。 颅神经检查未见异常。 运动： 双上肢肌力Ⅳ级，双下肢肌力Ⅲ级， 近段肌力较远端差。四肢肌张力低。
轻度肌萎缩。
感觉： 反射： 深浅感觉对称存在。 双侧腹壁、提睾反射对称引出，肱二、三头 肌腱反射较弱，双膝腱、跟健反射未引出。
病理反射：双侧Babinski征（-），脑膜刺激征（-） 。 下肢皮温略低。
甲基丙二酸尿症
1. 遗传性 --
甲基丙二酰辅酶 A 变位酶缺陷及其辅酶维生 素Ｂ12代谢缺陷，7 种亚型
- 甲基丙二酰辅酶 A 变位酶缺陷： mut 0, mut - 钴胺素代谢障碍 CblA、CblB、CblC、CblD、CblF 2. 非遗传性 -- 维生素B12、叶酸缺乏症
甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症 • 病因: 钴胺素代谢障碍，CblC、CblD、CblF; • 发病率: 中国人甲基丙二酸尿症中60%以上; • 生化表现: – 甲基丙二酸尿症 – 同型半胱氨酸血症 或 同型半胱氨酸尿症 • 药物治疗: 维生素B12、叶酸、肉碱、甜菜碱 • 饮食: 天然饮食 • 疗效: 良好
导致尿液甲基丙二酸增高的原因
• 遗传性甲基丙二酸尿症： – 甲基丙二酸显著增高，3-羟基丙酸、甲基 枸橼酸增高； • 维生素B12、叶酸缺乏症 – 甲基丙二酸轻度增高； • 丙二酸尿症 – 甲基丙二酸轻度增高 • 蛋氨酸合成酶缺乏症 – 甲基丙二酸轻度增高
尿液甲基丙二酸增高时应进行的 鉴别诊断
• 血液总同型半胱氨酸测定，鉴别单独型甲基丙 二酸尿症或甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸 血症； • 血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析，了解营养状况， 监测治疗； • 血液常规、维生素B12、叶酸测定，了解是否存 在维生素B12、叶酸缺乏症； • 对于婴儿患者，应注意母亲妊娠期、哺乳期营 养代谢状态，了解母亲营养障碍所致一过性甲 基丙二酸尿症。
• 确诊：希特林蛋白基因异常
• 治疗： – 免乳糖饮食、补充中链脂肪酸 • 大豆奶粉、小百肽、米汤 … – 精氨酸 500 毫克 x 2次 / 日
– 补充维生素B12、叶酸、-D3等维生素
• 转归：
– 黄疸逐渐消退，血液胆红素正常，血色素逐 渐增高至正常。
– 现在8个月，全面发育正常。
希特林（citrin）蛋白缺陷
串联质谱血液氨基酸、酯酰肉碱分析
2. 某些项目增高或降低，可能提示某种疾病，应在 急性期复查，或者采用其他方法鉴别，例如：
– C3 （丙酰肉碱）↑，提示：
• • • • 甲基丙二酸尿症 --- 尿液有机酸分析 丙酸尿症 --- 尿液有机酸分析 维生素B12、叶酸缺乏症 --- 血液维生素B12、叶酸测定 生物素缺乏症 --- 血液生物素、生物素酶测定 高氨血症2型 营养障碍 原发性 / 继发性肉碱缺乏 --- 尿液肉碱测定、肾小管功能
运动发育落后，“软”，3岁会走。
智力轻度落后，学习困难。
15 岁后智力运动倒退，痉挛步态，口齿不清， “絮叨”；无惊厥。
MRI：轻度脑萎缩。 一般生化分析：未见异常。 临床诊断：脑变性病 ？
特殊生化分析 1. 2. 3. 4. 血液苯丙氨酸正常，氨基酸谱正常， 尿有机酸分析：3-羟基苯乙酸浓度增高 血液酯酰肉碱谱分析：未见异常 苯丙氨酸-四氢生物蝶呤联合负荷试验 血液苯丙氨酸浓度 苯丙氨酸负荷前 1.8 mg/dl 口服苯丙氨酸后2小时 16.4 mg/dl 口服四氢生物蝶呤后2小时 6.1 mg/dl 口服四氢生物蝶呤后4小时 3.5 mg/dl 口服四氢生物蝶呤后8小时 2.0 mg/dl 提示 四氢生物蝶呤缺乏症
• 女，第一胎，足月分娩； • 生后4天出现黄疸，进行性加重，光疗、白蛋白 静脉点滴治疗无效；肝脾进行性肿大； • 喂养困难，呕吐，稀便，精神萎靡； • 肝功能异常，高胆红素血症，血糖时有降低，贫 血，高血氨； • 尿液：苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸等显著增高，提 示酪氨酸血症； • 血液：瓜氨酸↑，精氨酸↓，蛋氨酸↑，酪氨酸 ↑，苯丙氨酸↑，半乳糖↑； • 诊断：希特林蛋白缺陷致新生儿胆汁淤积症 ？
• 病因：肝细胞线粒体溶质载体基因SLC25A13基 因缺陷导致citrin蛋白缺陷 • 临床表型：
– 新生儿或婴儿期起病婴儿肝炎综合征、胆汁淤积症 – 迟发性瓜氨酸血症2型
• 血生化改变：高胆红素血症 、肝功能异常、高 血氨、高乳酸血症、甲胎蛋白增高; • 血氨基酸：瓜氨酸↑/↓、苏氨酸↑、蛋氨酸↑、酪 氨酸↑、精氨酸↑/↓; • 尿液：半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸↑。
• 各种可能导致线粒体功能下降的疾病， 如：营养不良、退行性疾病、中毒、多 脏器损害、有机酸、脂肪酸代谢病… • 线粒体基因缺陷、线粒体呼吸链酶复合 物缺陷
串联质谱血液氨基酸、酯酰肉碱分析
1. 典型氨基酸、酯酰肉碱谱，可以确定某 些疾病：
– – – – – – 高苯丙氨酸血症 酪氨酸血症 瓜氨酸血症1型 精氨酸血症 异戊酸尿症 …
血液生物素酶活性 显著下降
生化诊断 生物素酶缺乏症
治疗与疗效
生物素20毫克/日；
运动迅速改善；
3个月后复学；
现在13岁；
初一年级三好生。
生物素缺乏 --- 原因
• 原发性
– 生物素酶缺乏 – 全羧酶合成酶缺乏 吸收、转运障碍 消耗增加
• 继发性
– 慢性胃肠疾患，如：短肠综合征 – 肠道外营养 – 长期摄入生蛋清
发病前运动、智力发育正常。
赵** --- 家族史
父母均体健，非近亲结婚。 第1胎，女，毛发稀黄，1岁内正常，1岁4月后肌张力低下， 1岁7个月死亡。 第 2 胎，男，毛发稀黄， 1 岁内正常， 1 岁扶走， 1 岁 2 月后越 来越软，1岁5个月时发热、皮疹、死亡。 第3胎，女，17岁，体健。 第4胎，女，15岁，体健。 第5胎，女，12岁，体健。 第6胎，本患儿。
生物素缺乏 --- 症状
• 皮肤粘膜损害
–口腔炎 –结膜炎 –湿疹、牛皮癣
• 脱发 • 神经系统损害
–脱髓鞘病变 共济失调、智力损害、视听损害
诊断与治疗
• 诊断：生物素酶活性测定
（血清、淋巴细胞、皮肤成纤维细胞）
• 尿有机酸分析： 乳酸、丙酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、 甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸、异戊酰甘 氨酸等代谢物增高。 • 血液酯酰肉碱谱分析：丙酰肉碱增高 • 治疗： 生物素 10 - 40mg/d • 辅助： 营养、康复
赵** ，男，8岁入院 主诉 现病史 进行性无力 1 个月。
入院前 1月自觉肢体无力，尤以左侧上、下 肢为著。 来院前半个月四肢无力，颈部无力，不能 行走。 不伴发热、头痛、呕吐、肌痛、关节痛。 发病前20天有上呼吸道感染史。
既往史： 平素易感冒。 全程预防接种。无传染病接触史。
个人史：
第6胎，足月顺产出生。Байду номын сангаас
GCMS尿液有机酸分析
• 典型有机酸谱，可以确定某些有机酸尿症；
– 甲基丙二酸尿症 – 丙酸尿症 – 异戊酸尿症 …
• 不典型有机酸谱，应在急性期复查，或者采用其 他方法鉴别诊断；
– 多种羧化酶缺乏症 – 枫糖尿症 – 高氨血症2型…
• 尿液有机酸正常，不能除外“代谢病”
– 溶酶体病 – 糖代谢异常…
– –
精氨酸 ↓，提示：
• • •
游离肉碱降低，提示：
串联质谱血液氨基酸、酯酰肉碱分析
3. 结果正常，不能除外“代谢病” – 很多疾病只在发作期出现异常，如： • 高氨血症2型 • 戊二酸尿症2型 • 很多脂肪酸代谢病 – 很多遗传病目前技术尚未涵盖，如： • 同型半胱氨酸血症 • 溶酶体病 • 线粒体病 – 由于仪器或试剂的问题，出现假阳性或假阴性，如： • 戊二酸尿症1型
脑脊液： 生化常规正常。 EBV 、柯萨奇 B 病毒、 CMV 、脊髓灰质炎病毒 （-）。 脑脊液： IgG鞘内合成率161mg/24h﹙对照＜7 mg/24h。 血、脑脊液寡克隆区带 阳性 肌电图： 所检神经未见特征性改变； 所检肌肉 MUP时限明显延，左肱二头肌及左外 展拇短肌可见自发电位，提示神经源性损害。 诱发电位 体感诱发电位正常。 双耳听通路外周段及脑干下段传导延迟。 视诱发 - 双侧P1波潜伏期延长。
尿蝶呤谱分析
生物蝶呤降低
新蝶呤增高
诊断 6-丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶缺乏症
治疗
四氢生物蝶呤（BH4）
美多巴
5-羟色氨酸
疗效 显著
高苯丙氨酸血症的鉴别诊断
• • • • • • 肝功能、血糖… 血液氨基酸分析 尿液有机酸分析 尿液蝶呤谱分析 苯丙氨酸-四氢生物蝶呤负荷试验 基因分析
新生儿胆汁淤积症1例
导致尿液二羧基酸增高的原因
• 酮症性二羧基酸尿症：
–饥饿、营养不良 –继发性肉碱缺乏症
• 非酮症性 / 低酮症性二羧基酸尿症：
–线粒体脂肪酸代谢病 –原发性肉碱缺乏症
尿液二羧基酸增高时应进行的检查
• 血糖、酮体、肝功能、肌酶 • 氨基酸、游离肉碱、酯酰肉碱 • 脂肪酸
导致高乳酸尿症、高乳酸血症的原因
• 黑色素缺乏，头发黄、皮肤和虹膜颜色浅。 • 尿液、体液常有鼠尿味。 • 易合并湿疹、呕吐、腹泻。
女，5岁
BH4 缺乏症（异型PKU）
1岁时发现高苯丙氨酸血 症，被诊断“PKU”;
1 - 3岁食用特殊奶粉治疗 无效，进行性加重，智力 低下，癫痫，痉挛性瘫 痪…
何**，男，23岁来院 第 1 胎，围产期正常。
MRI 颈胸髓内异常信号 性质待定，以炎性 脱髓鞘病变可能性 大。 头颅未见异常。
临床诊断
急性脊髓炎？
治疗
疗效
甲基强的松龙、丙种球蛋白
一度有效，后无效 出现尿储留、呼吸困难
尿有机酸分析： 乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸 橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异 戊酸明显增高 血液酯酰肉碱谱分析 丙酰肉碱、羟异戊酰肉碱增高
• 血液、尿液同型半胱氨酸浓度显著增高； • 血液蛋氨酸、精氨酸等多种氨基酸显著降低； 生物素缺乏； • 血液甘油三酯、胆固醇、白蛋白、尿酸降低； • 病因：甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症 蛋氨酸、生物素等多种营养素缺乏
• 治疗： 天然饮食，鼓励天然蛋白质； 补充中链脂肪酸，保证热量； 维生素B12肌肉注射； 叶酸、左旋肉碱、甜菜碱 • 结局：迅速改善
常用代谢分析方法
• 一般代谢筛查：血糖、乳酸、丙酮酸、酮体、 氨、血气、脂肪、… • 单项检测方法：苯丙氨酸、总同型半胱氨酸、 维生素12、叶酸、生物素… • 一次多项目筛查方法 – 血液、尿液、脑脊液氨基酸分析 – 血液酯酰肉碱谱分析 – 血液脂肪酸分析 – 尿液有机酸分析 • 酶学分析：溶酶体酶、生物素酶、… • 基因分析 …