眼用制剂中的抑菌剂

学号：2007216071

药学院本科毕业论文

（供校外企事业单位实习学生使用）

眼用制剂中的抑菌剂

专业：药物制剂

学生：张淼

实习单位：泰来县人民医院

二零一一年六月

[摘要]目前,国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装,开封后,容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染,进而产生安全性隐患。为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂,用来预防使用过程中微生物的二次污染[1][2]。通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况,针对多剂量眼用制剂中抑菌剂的现象进行了分析;同时对国外药典、相关指导原则对抑菌剂质量控制等方面的要求进行了介绍。结合国内眼用制剂的生产条件、环境条件、患者的实际使用状况等,对多剂量眼用制剂合理添加抑菌剂进行了探讨。

[abstract]At present, the domestic market eye ophthalmic preparation for many doses of packaging, kaifeng majority after the use and preservation, easy tear is in the process of the microbial contamination and air, and then produce safety lapses. In order to prevent eye ophthalmic preparation after repeated use in kaifeng was microbial contamination, most eye ophthalmic preparation (including antibiotic) added antibacterial agent, to prevent the use of microorganisms during second pollution [1] and [2]. Through investigation the domestic and foreign many doses eye ophthalmic preparation antibacterial agent for the use of more dose eye ophthalmic preparation, the phenomenon of antibacterial agents in analyzed; Meanwhile on foreign pharmacopoeia and related guiding principles for antibacterial agent quality control requirements are introduced. Combined with production conditions of domestic eye ophthalmic preparation, environmental conditions, such as the

actual usage in patients of many doses eye ophthalmic preparation, add antibacterial agent reasonable is discussed.

[关键词] 眼用制剂;抑菌剂

眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂,它的安全性、质量可控性一直为人们所关注。世界各国对眼用制剂的质量同注射剂的质量要求,我国目前也朝此方向发展。

抑菌剂又称防腐剂,是指能防止或抑制病原微生物生长与繁殖的化学药品,通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用。但目前眼用制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或副作用[3][4]。因此,抑菌剂的合理使用和质量控制是保证眼用制剂安全性、有效性的关键问题之一;在制剂处方筛选和质量研究过程中,应重视抑菌剂的合理使用和质量控制。对于多剂量眼用制剂中添加的抑菌剂,应高度关注抑菌剂种类和用量的科学依据[2],并在研究过程中对其进行定性、定量的研究,必要时定入质量标准。抑菌剂的作用要迅速、对眼无刺激，常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、羟苯酯类（尼泊金类）、山梨酸等。

1抑菌剂的种类和作用机理

1.1抑菌剂的种类

①尼泊金类国内滴眼剂中使用最广泛的是尼泊金乙酯,即对羟基苯甲酸乙酯,另外还有尼泊金甲酯,尼泊金丙酯; ②醇类常用的有苯甲醇,乙醇,苯乙醇,三氯叔丁醇等; ③有机酸类常用的包括苯甲酸,山梨酸,脱氢醋酸等; ④酚类常用的有苯酚,麝香酚,氯甲酚等; ⑤铵类常用的有新洁而灭(苯扎溴铵) ,洁而灭(苯扎氯铵) 等; ⑥其他常用的有洗必泰,硫柳汞等。

1.2抑菌剂的作用机理

不同种类的防腐剂作用机理不同。醇类防腐剂主要使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固；对羟基苯甲酸酯类和酸类主要与病原微生物酶系统结合，影响或阻断其新陈代谢过程，作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶；阳离子表面活性剂主要作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶，降低表面张力作用，增加菌体胞浆膜的通透性。使细胞破裂、溶解。为了提高防腐剂的杀菌和抑菌能力，往往采用复合防腐剂，利用防腐剂之问的协同作用，扩大杀菌和抑菌谱范围，并使作用强而迅速，如苯氧乙醇与对羟基苯甲酸合用等。

2抑菌剂的眼表毒性

研究显示滴眼剂对眼组织的毒性主要与防腐剂的毒性有关,主药,溶剂及其pH 值也有一定的毒性作用。然而,防腐剂对眼组织的毒副作用远远没有引起人们足够的重视[7]。Jess T. Whitson等研究了在兔子模型中，0.004％曲伏前列腺素不加苯扎氯化物和加苯扎氯化物（BAK）作为防腐剂的0.005％拉坦前列素对角膜上皮细胞形态和大小的影响，结果表明，在聚焦显微镜下观察到前者对角膜上皮细胞无影响，而添加了防腐剂的药物对细胞的大小和形态产生了显著性的影响[8]。凌沛学对防腐剂的不良反应机制及玻璃酸钠( sodium hylauronate, SH)如何降低其不良反应进行了报道，得出SH对眼表面具有较强的保护和抗氧化作用,可以有效降低毒性较大的防腐剂如苯扎氯铵（BAC）引起的不良反应。亦有报道发现含有0.1005%BAC的0.115%的SH对牛结膜内皮细胞不产生任何形态学和功能的改变[9]。

3影响防腐作用的因素

3.1PH值[6]

在制剂工作中经常可以发现一个防腐剂在一些药液中有效，在另一些药液中无效的现象，其原因多种多样，其中pH的变化是重要的因素。常用防腐剂在一定pH范围内具有最大抗菌活性，超过某个值就会降低活性，甚至失效，防腐剂的防腐效力一般取决于未电离分子的浓度，故它们的防腐作用均受溶液pH值的影响。如对羟基苯甲酸酯类在pH4~8有效。随着pH值升高因苯酚基阴离子形成而活性降低，pH值大于8后容易水解而降低产品活性和稳定性；苯甲酸在2.5～4.5有效，5以上几乎无活性；山梨酸在4.5最佳，大于6时失效；苯甲醇小于5有效。大于8几乎无活性；三氯叔丁醇在大于5.5后活性显著降低；氯已定在5～7有效，超过8后因氯己定碱可能析出而失活；苯扎氯铵在4～10有效硫柳汞在小于7有效，大于7后失效等。

3.2溶解度[6]

有的防腐剂溶解度小。配制工艺稍有不慎，可能会导致在制剂中达不到最低抑菌浓度，在实际操作中常常采用加热溶解，如苯甲酸及对羟基苯甲酸酯类在水中溶解度均很小，苯甲酸在20°C时溶解度为1:350，在100°C时为1:20；对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯在20°C时。分别为1:400、1:910、1:2500和1:5000，在80°C时，分别为1:30、1:120、1:225和1:670。也可先配成乙醇预制液再分散于水溶液中，如上述苯甲酸和对羟基苯甲酸酯类防腐剂均易溶于乙醇中，通过预配一定浓度的乙醇溶液。再与水混合，有利于防腐剂的快速分散与溶解，减少加热步骤。国外在水溶性制剂中更多使用其盐类，对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯的钠盐在水中的溶解度分别为1:2、l:2、1:1和1:1。

3.3配伍禁忌[6]

一般阴离子型的防腐剂(如苯甲酸钠、山梨酸钾等)遇到阳离子型的物质(如铁