眼用制剂中的抑菌剂
眼用制剂中抑菌剂的应用与质量控制
者可根据 各种方 法的原理 、 特点 等 ， 合需 要 和具体 情 结 况进行选 用 ， 得溶 出 曲线 相 似 性 的评 价 更加 高 效 和 使 准确 。
参 考 文 献
董而博 ， 王顺福． 求算片剂体外释放参数的微机程序． 中国医药工业
杂 志 ，９ ０ ２ （ １ ：０ １９ ，１ １ ）５ ６
数 ． 学 进 展 ，０ ４，８ １ ） ４ ４ 药 ２ ０ ２ （ Ｏ ：６
２ 夏 锦辉 ， 昌 孝 ． 刘 固体 药 物 制 剂 的体 外 溶 出 度 的统 计 学 评 价 分析 ． 中
苏 银 法 ， 清华 ， 陈 白学 敏 ， ，ｘｅ 规 划求 解 法 在 药 物 溶 出模 型 拟 合 等 Ｅ ｃｌ
５ 吴 琳 ， 慧义 ， 丽 霞 ， ． 李 丁 等 国产 尼 莫 地平 片 的溶 出 度 比较 ， 物 分 析 药 杂志 ，０ ７ ２ （ ） ５８ ２０ ，７ ４ ：７ ６ 赵晨． 吲达 帕 胺 片 在 ２种 介 质 中 的 溶 出 度 考 察 ． 国 药 事 ，０ ９ ２ 中 ２ ０ ，３
眼 用 制 剂 中抑 菌 剂 的 应 用 与 质 量 控 制
安 彦
（ 津 市 药 品检 验 所 ， 津 ３ ０７ ） 天 天 ０ ０ ０
摘
要
近年来 ， 随着眼用制剂 的发展 ， 由抑菌剂引发的眼表损害 已引起眼科 临床工作 者和药物研 发人员 的高度 关
注， 包括抑菌剂 的正确选择和合理使用 ， 不含抑菌剂的眼用制剂的开发和 如何降低抑 菌剂毒性 作用等多个保 证眼用制 剂
国药学杂志 ，０ ０ ３ （ ） １０ ２ ０ ，５ ２ ：３
和优选 中的应用． 中国医院药学杂志 ，０ ７ ２ （ ） ８９ ２ ０ ，７ ６ ：３
眼用液体制剂技术
1
14 眼用液体制剂技术 教学目标
掌握滴眼剂的种类和质量要求；掌握滴眼剂常 用附加剂的种类及选用。 学会滴眼剂的容器及附件的处理、药液配制、 灌装、质量检查。 学会典型滴眼剂的处方及工艺分析。
2
14 眼用液体制剂技术
【典型制剂】
例1 氯霉素滴眼液 处方：氯霉素 0.25g 氯化钠 0.9g
14 眼用液体制剂技术
【问题解决】 醋酸可的松滴眼液处方及工艺分析
处方：醋酸可的松(微晶，主药) 5.0g
吐温80 (表面活性剂) 0.8g
硼酸(渗透压调节剂) 20.0g
硝酸苯汞(抑菌剂) 0.02g
羧甲基纤维钠(助悬剂) 2.0g
注射用水Байду номын сангаас
加至 1000ml
制备：硝酸苯汞→ 50％注射用水 →40-50℃，加入硼酸、吐 温80 →3号垂熔漏斗过滤。羧甲基纤维钠→30％注射用水 →200目尼龙筛过滤→80-90℃，加醋酸可的松，保温 30min→40-50℃，与(1)合并→加注射用水至全量→200目 尼龙筛过滤2次→灌装→100℃, 30min流通蒸气灭菌。
40℃~50℃，与硝酸苯汞等溶液合并，加注射用水至足量，
200目尼龙筛过滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
【问题研讨】 什么是滴眼剂？生产工艺、质量要求与注射 剂有何异同？
4
14 眼用液体制剂技术
眼用液体制剂 供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的 液体制剂
滴眼剂：滴眼用的澄明溶液或混悬剂。 洗眼剂：将药物配成一定浓度的灭菌 水溶液，供眼部冲洗、清洁用。
硝酸苯汞 0.02g 硼酸 20.0g
CMC-Na
2.0g 注射用水加至 1000ml
2023年执业药师之中药学专业一模考预测题库(夺冠系列)
2023年执业药师之中药学专业一模考预测题库(夺冠系列)单选题（共50题）1、何首乌、黄精炮制的适宜方法是A.酒炙B.盐炙C.蒸法D.煮法E.醋炙【答案】 C2、养阴清热，凉血生津宜用A.鲜地黄B.生地黄C.熟地黄D.生地炭E.熟地炭【答案】 B3、 C-25位甲基处于直立键，其绝对构型为L，型的甾体皂苷是A.螺旋甾烷醇类B.异螺旋甾烷醇类C.呋甾烷醇类D.变形螺旋甾烷醇类E.羽扇豆烷类【答案】 A4、胡某，男，25岁。
因气温突降生病，症见寒热往来、胸胁苦满、食欲不振、心烦喜呕、口苦咽干。
医生处方小柴胡冲剂，组成柴胡、黄芩、半夏（姜制）、党参、生姜、甘草、大枣，辅料为蔗糖。
A.100kg药物用生姜25kg，白矾12.5kgB.100kg药物用生姜12.5kg，白矾25kgC.100kg药物用生姜15kg，白矾2.5kgD.100kg药物用生姜20kg，白矾10.5kgE.100kg药物用生姜20kg，白矾12.5kg【答案】 A5、常用于吸附水溶液中非极性色素的是A.离子交换树脂B.透析膜C.活性炭D.硅胶E.氧化铝【答案】 C6、能清热燥湿的药，其性味大多是A.酸味B.苦寒C.辛温D.甘温E.咸寒【答案】 B7、某女，49岁，自述近日胸胁满闷，时而恶心，吞咽不下：中医诊为梅核气，治当行气散结、化痰降逆，处以半夏厚朴汤，其药物组成为半夏、茯苓、厚朴、生姜、紫苏叶。
A.厚朴与半夏B.厚朴与茯苓C.生姜与厚朴D.生姜与紫苏叶E.厚朴与紫苏叶【答案】 B8、根据材料，回答85-88题A.苯醌B.萘醌C.菲醌D.蒽醌E.黄酮【答案】 D9、关于片芯及衣层的质量要求叙述错误的是A.符合一般片剂的质量要求B.片芯为有适宜的弧度而棱角小的双凸片或拱形片C.硬度比一般片剂要小D.衣层应均匀牢固E.与片芯无相互作用【答案】 C10、鱼类、两栖类和爬行类动物中的胆汁酸含有A.21个碳原子B.24个碳原子C.26个碳原子D.27或28个碳原子E.30个碳原子【答案】 D11、相须相使表示A.增效B.增毒C.减毒D.纠性E.减效【答案】 A12、赵某，女，48岁，因天气原因导致咳嗽、痰稠、痰多气喘、咽喉干痒及声音嘶哑，医生检查后给赵某某开了川贝枇杷膏，组成川贝母、枇杷叶、南沙参、茯苓、化橘红、桔梗、法半夏、五味子、瓜蒌子、款冬花、远志、苦杏仁、生姜、甘草、薄荷脑、杏仁水。
2023初级中药师-专业实践能力模拟题
2023年《专业实践能力》模拟试卷（一）一、A11、以下不属于经胃肠道给药的剂型是A、合剂B、灌肠剂C、栓剂D、丸剂E、舌下片剂2、下列关于无菌操作时采用的综合措施的说法，错误的是A、应采用层流洁净技术，小量无菌制剂的制备应在无菌洁净室内进行B、用蒸气熏蒸法消毒和紫外线灭菌法进行空气环境灭菌C、室内用具、墙、桌等暴露面用消毒剂喷、擦消毒D、其他物品可热压或干热法灭菌E、操作人员衣、帽、鞋、手等应消毒及灭菌3、含动物组织及动物类原药材的口服给药制剂，每10g或10ml不得检出A、梭菌B、铜绿假单胞菌C、金黄色葡萄球菌D、沙门菌E、白色念珠菌4、能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末，称为A、最粗粉B、细粉C、中粉D、最细粉E、极细粉5、常用的防腐剂不包括A、苯甲酸B、尼泊金类C、60%乙醇D、盐酸利多卡因E、50%甘油6、以下关于粉碎操作的说法，错误的是A、粉碎是借助机械力将大块固体物料碎裂成规定细度的操作过程B、蒸罐粉碎多适用于新鲜的动物药或需用蒸法粉碎炮制的植物药C、火硝、硫黄、雄黄等氧化性或还原性强的药物多采用单独粉碎D、冰片、麝香多采用加液研磨法粉碎。
且需注意“轻研冰片，重研麝香”E、水溶性的矿物药如硼砂、芒硝等多采用水飞法粉碎7、下列关于眼用散剂的描述，错误的是A、粉碎成极细粉B、通过八号筛C、要求无菌D、配制所用用具应灭菌E、配制操作应在清洁、避菌环境下进行8、含毒性药物的散剂，剂量在0.01～0.1g之间应配制成为A、5倍散B、10倍散C、50倍散D、100倍散E、1000倍散9、打底套色法中，常被用作“打底”的是A、量少、色深、质轻的药粉B、量少、色浅、质重的药粉C、量多、色深、质轻的药粉D、量多、色浅、质重的药粉E、量少、色深、质重的药粉10、超滤在药剂学中的应用，不包括A、除菌B、除热原C、药液的初滤D、含多糖类、酶类成分药液的浓缩E、提取液的精制纯化11、下列关于超临界流体提取法的论述，错误的是A、超临界流体黏度低，扩散性高B、超临界流体密度高，溶解性强C、常使用的是超临界CO2流体D、适用于水溶性成分的提取E、适用于热敏性成分的提取12、提取生物碱、苷类等成分，宜选用的乙醇浓度一般是A、90%以上B、70%～90%C、50%～70%D、40%～50%E、20%～30%13、酊剂的制备方法不包括A、溶解法B、煎煮法C、稀释法D、浸渍法E、渗漉法14、煎膏剂制备时加入炼蜜或炼糖的量一般不超过清膏量的A、1倍B、2倍C、3倍D、4倍E、5倍15、测定易挥发液体的相对密度一般采用A、比重瓶B、薄层色谱C、比色法D、韦氏比重瓶E、毛细管电泳16、此乳剂基质处方中（硬脂醇220g，白凡士林250g，十二烷基硫酸钠15g，丙二醇120g，尼泊金乙酯1g，尼泊金丙酯0.15g，蒸馏水加至1000g），则处方中丙二醇的作用是A、W/O型乳化剂B、O/W型乳化剂C、增稠剂D、保湿剂E、防腐剂17、可用于消毒、杀菌、防腐的表面活性剂是A、阳离子表面活性剂B、阴离子表面活性剂C、非离子表面活性剂D、两性离子表面活性剂E、所有表面活性剂18、通常增加药物溶解度的方法，不包括A、加增溶剂B、加助溶剂C、降低温度D、制成盐类E、应用混合溶剂19、供静脉用的注射液不得添加A、乳化剂B、抑菌剂C、渗透压调节剂D、pH调节剂E、抗氧剂20、为防止注射液中药物氧化，可采取的方法是A、加入聚山梨酯-80B、加入盐酸普鲁卡因C、加入硫酸钠D、通入纯净空气E、通入惰性气体21、马应龙麝香痔疮膏属于A、凝胶膏剂B、凝胶剂C、软膏剂D、乳膏剂E、黑膏药22、热熔法制备栓剂的工艺流程是A、熔融基质→加入药物（混匀）→注模→冷却→刮削取出→包装B、熔融基质→注模→加入药物（混匀）→冷却→刮削取出→包装C、基质+药物→混匀→注模→冷却→刮削取出→包装D、熔融基质→加入药物（混匀）→搓成型→包装E、熔融基质→加入药物→制成团块→模压成型→包装23、在软膏、滴丸、栓剂中都经常作为基质的是A、聚乙二醇B、液体石蜡C、凡士林D、可可豆脂E、羊毛脂24、下列剂型检查项目中有融变时限检查的是A、片剂B、注射剂C、软膏剂D、栓剂E、膜剂25、一般尼泊金类在空胶囊中用作A、增塑剂B、增稠剂C、防腐剂D、矫味剂E、遮光剂26、下列除哪种丸剂外，均可采用塑制法制备A、蜜丸B、糊丸C、浓缩水蜜丸D、水丸E、蜡丸27、塑制法制备蜜丸时，对于丸条的要求不包括A、粗细均匀一致B、表面光滑C、内部充实D、内部无空隙E、长短一致28、含毒性或刺激性较强的药物，常制成A、水丸B、滴丸C、蜜丸D、糊丸E、浓缩丸29、下列哪项不是滴丸剂常用的脂溶性基质A、硬脂酸B、单硬脂酸甘油酯C、氢化植物油D、虫蜡E、硬脂酸钠30、若采用液状石蜡作冷凝剂制备滴丸，则应选择的基质是A、甘油B、硬脂酸钠C、硬脂酸D、氢化植物油E、硬脂酸单甘油酯31、颗粒处方中如含有挥发性成分，其加入的阶段为A、精制B、包装C、制粒D、干燥E、整粒32、片剂制备时加入羧甲基淀粉钠作为崩解剂的崩解机理主要为A、润湿作用B、产气作用C、酶作用D、膨胀作用E、毛细管作用33、适用于油类和浸膏类药物的润滑剂是A、硬脂酸镁B、微粉硅胶C、滑石粉D、氢化植物油E、聚乙二醇400034、含挥发性及苷类成分或遇热不稳定的药物干燥温度应控制在A、30℃以下B、40℃以下C、50℃以下D、60℃以下E、80℃以下35、涂膜剂常用的成膜材料不包括A、聚乙烯醇B、聚乙烯吡咯烷酮C、聚乙烯醇缩甲乙醛D、聚乙烯醇缩丁醛E、聚乙二醇36、滴丸采用的是哪种新型制剂技术A、包合技术B、微型包囊技术C、固体分散技术D、凝聚技术E、溶剂熔融技术37、下列关于β-环糊精包合作用的叙述，错误的是A、液体药物粉末化B、确定用药部位C、能增加药物的溶解度D、能减少刺激性，降低毒副作用E、能增加药物的稳定性38、中药饮片在调配过程中需要将其放在中央的是A、川芎9gB、荷叶9gC、黄柏9gD、甘草9gE、决明子9g39、下列哪种药物写处方正名时需付酒炙A、决明子B、延胡索C、山茱萸D、麦芽E、山楂40、处方中写“赤白芍20g”应调配A、赤芍20g，白芍20gB、白芍20gC、赤芍20gD、赤芍10g，白芍10gE、赤芍15g，白芍5g41、下列不属于妊娠禁用药的是A、轻粉B、莪术C、芫花D、商陆E、白术42、以下属于妊娠慎用的药是A、牵牛子B、莪术C、麝香D、肉桂E、川牛膝43、合理用药的指导原则不包括A、指导患者合理使用药物B、针对患者具体情况合理选药与确定剂量C、针对病情选择合理给药途径D、针对病情制订合理给药方案E、自助更改医师不合理医嘱44、下列不属于合理用药目的的是A、发挥药物的最大效能B、对中药不良反应进行监督和考察C、使患者以最少的支出获得最好的治疗效果D、防止或减轻不良反应E、有效利用卫生资源45、麻醉药品和第一类精神药品处方保存期限为A、1年B、2年C、3年D、4年E、5年46、内服用量为0.06-0.6g，心脏病、心动过速、青光眼患者及孕妇忌服的中药是A、轻粉B、洋金花C、千金子D、天仙子E、马钱子47、药师调剂处方时必须做到“四查十对”。
0105眼用制剂(2020版中国药典四部)
0105 眼用制剂眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。
眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液等）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂等）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等）。
眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。
滴眼剂系指由原料药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。
可分为溶液、混悬液或乳状液。
洗眼剂系指由原料药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。
眼内注射溶液系指由原料药物与适宜辅料制成的无菌液体，供眼周围组织（包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。
眼膏剂系指由原料药物与适宜基质均匀混合，制成溶液型或混悬型脊状的无菌眼用半固体制剂。
眼用乳膏剂系指由原料药物与适宜基质均匀混合，制成乳膏状的无菌眼用半固体制剂。
眼用凝胶剂系指原料药物与适宜辅料制成的凝胶状无菌眼用半固体制剂。
眼膜剂系指原料药物与高分子聚合物制成的无菌药膜，可置于结膜囊内缓慢释放药物的眼用固体制剂。
眼丸剂系指原料药物与适宜辅料制成的球形、类球形的无菌眼用固体制剂。
眼内插入剂系指原料药物与适宜辅料制成的适当大小和形状、供插入结膜囊内缓慢释放药物的无菌眼用固体制剂。
眼用制剂在生产和贮藏期间应符合下列规定。
一、眼用制剂一般可用溶解、乳化、分散等方法制备。
二、滴眼剂中可加入调节渗透压、pH值、黏度以及增加原料药物溶解度和制剂稳定的辅料，所用辅料不应降低药效或产生局部刺激。
三、除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。
混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比。
除另有规定外，每个容器的装量应不超过10ml。
四、洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值。
除另有规定外，每个容器的装量应不超过200ml。
2024年教师资格之中学美术学科知识与教学能力真题精选附答案
2024年教师资格之中学美术学科知识与教学能力真题精选附答案单选题（共40题）1、对教学评价理解错误的是()。
A.教学评价是对教学工作质量所做的测量、分析和评定B.教学评价包括对学生学业成绩的评价、对教师教学质量的评价和对所进行的课程评价C.教学评价在教学设计中起到调节作用D.教学评价不是教学活动的一部分【答案】 D2、依据《普通高中美术课程标准(实验)》，下列选项中，对“设计·工艺”系列的成就标准描述不恰当的是（）。
A.积极参与设计和工艺活动B.了解设计基础和主要设计类别的常识和基本技巧技法，建立初步的设计意识C.能够创作出具有较高社会价值的设计作品D.在研究性学习中，学会处理一个设计或工艺与其他学科相联系的问题【答案】 C3、以下对教学方法的理解恰当的是()。
A.新课改要求下，课堂不应使用讲授法这一教学方法B.教学方法是教师在教学过程中语言、行为、手段、程序和技巧的综合C.教学方法的综合即教学策略D.欣赏课中完全不需要练习和实践的指导法这一学习方法【答案】 B4、美术教师常用的教法有以语言传递信息为主的教学方法、以直接感知为主的教学方法、以实践训练为主的教学方法、以情境陶冶为主的教学方法以及以（）为主的教学方法。
A.讲授B.示范C.参观D.引导探究【答案】 D5、作品《浴女们》的作者是（）。
A.毕加索B.塞尚C.高更D.马蒂斯【答案】 B6、美术学习活动大致可分为()和()两类。
A.技能欣赏B.技能鉴赏C.创作欣赏D.创作鉴赏【答案】 C7、关于高中美术“绘画”模块教学，对学生学习评价的主要参考依据是( ) 。
A.对绘画技巧的掌握程度B.课标中的“学业质量”C.学生的兴趣及参与程度D.作品的完整性和创意性【答案】 B8、下列选项中，不属于美术课堂教学设计要素的是（）。
A.明确课堂教学目标B.区分课堂教学难点C.美术教科书的缩写D.设计及优化教学过程【答案】 C9、吴老师对《黑白撕贴画》一课进行教学设计，下列选项中不适合作为教学目标的是（）。
2024年执业药师之中药学专业一通关考试题库带答案解析
2024年执业药师之中药学专业一通关考试题库带答案解析单选题（共45题）1、（2017年真题）略呈研棒状，长1~2cm，花冠圆球形，花瓣4，覆瓦状抱合，萼筒圆柱状，略扁，红棕色，气芳香浓烈的药材是（）A.辛夷B.山银花C.丁香D.西红花E.槐米【答案】 C2、黄连中的生物碱主要是A.吲哚类B.异喹啉类C.莨菪烷类D.吡啶类E.有机胺类【答案】 B3、样品溶液加NaBH4生成红色至紫红色的是A.二氢黄酮类B.异黄酮类C.黄酮D.黄酮醇E.查耳酮【答案】 A4、主产地为河南的是A.玄参B.天冬C.雪莲花D.山药E.三七【答案】 D5、主产于云南和四川的是A.龙胆B.坚龙胆C.苏龙胆D.苦龙胆E.严龙胆【答案】 B6、比较不同制剂中药物生物利用速度（即药物吸收快慢）常用的是A.tB.CC.AUCD.CE.t【答案】 A7、（2016年真题）苦味的作用特点是（）。
A.能软，能下B.能燥、能泄C.能补、能缓D.能收、能涩E.能散、能行【答案】 B8、根据吸附能力不同而分离的是A.吸附色谱B.离子交换色谱C.聚酰胺色谱D.分配色谱E.凝胶色谱【答案】 A9、患者，女，25岁。
患月经不调两年，自述行经后错、行经小腹冷痛、经血紫暗、有血块、拒按。
中医辨为寒凝血瘀证，处以少腹逐瘀汤。
药物组成为当归30g、蒲黄30g、五灵脂（醋炒）30g、赤芍20g、小茴香（盐炒）10g、延胡索10g、没药（炒）10g、川芎10g、肉桂10g、炮姜2g。
5剂，每日1剂，水煎服。
A.改善血液流变学B.强心C.降压D.抗炎E.降血糖【答案】 A10、弱酸性阳离子交换树脂的离子交换基团是A.-SOB.-COOC.-ND.-NHE.RP-18【答案】 B11、化学结构属于醌类化合物的是（）A.B.C.D.E.【答案】 B12、不属于不适宜制成缓释、控释制剂的药物是A.需要长期给药的药物B.单服剂量大于1g的药物C.生物半衰期小于1小时的药物D.药效剧烈、溶解度小的药物E.需要在肠道中的特定部位主动吸收的药物【答案】 A13、临床医生治疗肺虚燥咳脾胃虚弱，肾虚精亏病，宜使用的饮片是A.蒸黄精B.制何首乌C.熟地黄D.酒黄精E.生地炭【答案】 A14、补骨脂为豆科植物补骨脂的种子，主治。
关于眼用制剂中添加抑菌剂的思考
关于眼用制剂中添加抑菌剂的思考
尚悦;韩鹏;许华玉
【期刊名称】《中国药品标准》
【年(卷),期】2014(015)001
【摘要】眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。
目前，国内市场上的眼用制剂大多数为多剂量包装，在多剂量包装的眼用制剂中保证无菌至关重要，除眼内注射溶液、眼内植入剂及供手术、伤口、角膜穿透用的眼用制剂不得加抑菌剂外，为了防止眼用制剂在使用和保存过程中被微生物污染，多数眼用制剂中都添加有抑菌剂。
因此，抑菌剂的合理使用和质量控制已经成为保证眼用制剂安全性、有效性的关键问题之一。
【总页数】4页(P12-15)
【作者】尚悦;韩鹏;许华玉
【作者单位】国家药典委员会,北京,100061;国家药典委员会,北京,100061;国家药典委员会,北京,100061
【正文语种】中文
【中图分类】R921.2
【相关文献】
1.眼用制剂中抑菌剂的应用 [J], 张世磊;贺艳丽
2.眼用制剂中抑菌剂的应用与质量控制 [J], 安彦
3.眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制 [J], 宁黎丽
4.湖北省眼用制剂中抑菌剂的使用及控制 [J], 邹谨霜;王茜;姜红;周茜;孙春艳
5.眼用制剂中抑菌剂的使用 [J], 周文琛
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对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考
发布日期20080911栏目化药药物评价>>化药质量控制标题对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考作者宁黎丽赵德恒部门审评三部正文内容审评三部宁黎丽赵德恒摘要：本文通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况，针对多剂量眼用制剂中不添加抑菌剂的现象进行了分析；同时对抑菌功效试验的内容和意义进行了介绍。
结合国内眼用制剂生产条件、环境条件、受用群体使用的实际状况，对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂合理性进行了探讨。
一、概述眼睛是人体的重要感觉器官，是人类与外界交流的重要工具。
眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，它的安全性、质量可控性一直为人们所关注。
世界各国对眼用制剂的质量同注射剂的质量要求,我国目前也朝此方向发展[1]。
目前，国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装，制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全性隐患。
为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂（包括抗生素类）中都添加了抑菌剂，用来预防使用过程中微生物的二次污染。
但抑菌剂存在对眼部的表面细胞毒性，近年来由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注，我们在审评过程中对《眼用制剂抑菌剂的合理使用和质量控制》也进行了系统调研并提出了相关的思考[2]。
近几年，随着市场竞争的加剧，一些企业或代理机构开始关注和申报多剂量不添加抑菌剂的眼用制剂，那么多剂量眼用制剂中不添加抑菌剂是否合理？是否存在使用时安全性的风险？是我们在审评和研发过程中都需要认真思考的问题。
二、多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的现状我们对已上市的眼用制剂抑菌剂使用情况进行了调研，经检索国外上市的多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的品种很少，目前查到有7个品种；美国和欧洲市场除爱尔康公司的莫西沙星滴眼液于2003年在美国上市外，其它6个品种均为日本批准上市，且都是喹诺酮类抗生素（详见表1）。
根据药审中心药品受理信息显示，莫西沙星滴眼液于2004年9月份在国内获得临床批件，目前已经完成临床试验申报生产阶段。
中药药剂学辅导：眼用溶液剂
⼀、概述： （⼀）含义： 凡⽤于治疗或诊断眼疾的，可供洗眼、滴眼⽤的液体剂型统称眼⽤溶液。
洗眼液：将药物配制成⼀定浓度的灭菌⽔溶液，供眼冲洗、清洁⽤。
如⽣理盐⽔，2%硼酸溶液等。
滴眼液：系指供滴眼⽤的澄明溶液或混悬液。
常具有杀菌、消炎、收敛、缩瞳、⿇醉或诊断之作⽤。
（⼆）种类： 眼⽤溶液包括：真溶液型、胶体溶液型、混悬液型及眼⽤粉剂和⽚剂。
其中胶体溶液型占⼤多数。
眼⽤粉剂和⽚剂，均需在临⽤时加灭菌溶剂溶解或分散，配成眼⽤溶液应⽤。
⼆、眼⽤溶液剂的作⽤机理： （⼀）眼的药物吸收途径 药物溶液滴⼊结膜囊内通过⾓膜和结膜吸收。
注射进⼊结膜下。
（⼆）影响药物眼部吸收的因素 1、药物从眼睑缝隙的流失 2、药物经外周⾎管消除 3、药物的脂溶性与解离度：两相溶解的药物，容易透过⾓膜。
4、刺激性：降低药效。
5、表⾯张⼒：张⼒越⼩，越有利于接触。
6、黏度：增加黏度。
利于药物的透过吸收，减少药物的刺激。
三、眼⽤溶液剂的质量要求： ①pH值：眼⽤溶液应严格控制其pH值，⼀般应在5.5～7.8范围之内。
个别品种为保持药物稳定性⽽有所例外。
②渗透压：应与泪液的渗透压相近，以减少刺激性。
③⽆菌：对⾓膜有破损或内眼⼿术后所⽤眼⽤溶液，必须要求⽆菌，并应单剂量包装。
对于⽆眼外伤患者，所⽤眼⽤溶液应没有致病菌，绝对不能有绿脓杆菌和⾦黄⾊葡萄球菌存在。
④澄明度：应澄明、⽆异物，特别不允许有碎玻璃，以防伤害眼睛。
混悬液型滴眼液的微粒要⼩于50µm。
⑤粘度：适宜的粘度为4～5cPa.s之间，可减低刺激性，延长药液与眼组织的接触时间，增强药物的疗效。
四、眼⽤溶液剂的附加剂： 1、调整pH值的附加剂 为保持眼⽤溶液pH值稳定，常⽤的有下列⼏种： ①磷酸盐缓冲液：以⽆⽔磷酸⼆氢钠8g，配成1000ml溶液，⽆⽔磷酸氢⼆钠9.47g，配成1000ml溶液。
临⽤时，两液按不同⽐例混合后可得pH值为5.9～8.0的缓冲液。
药用防腐剂——精选推荐
三氯叔丁醇三氯叔丁醇最初用于眼用制剂或注射给药的剂型中，用作抗菌防腐剂的浓度为0.5%（W/V）。
三氯叔丁醇有挥发性，易升华。
在水溶液中可由氢氧根离子催化降解。
在pH3时稳定性好，但随pH增加而稳定性逐渐下降[1]。
在pH7.5的条件下，三氯叔丁醇保存于25℃下的半衰期约为3个月[2]。
室温下，0.5%（W/V）的三氯叔丁醇溶液几近饱和，如果温度下降，可能会有晶体从溶液中析出。
它特别适用于非水性制剂中作杀菌剂。
三氯叔丁醇在许多制剂处方中，特别是在眼用制剂中广泛作抑菌剂。
虽然动物研究表明三氯叔丁醇可能对眼睛有损害，但是在实际中，三氯叔丁醇普遍用作眼用制剂的抑菌剂而极少有不良反应的报道。
用鼠角膜进行局部麻醉潜在刺激性的研究结果表明，0.5%（W/V）的三氯叔丁醇会产生明显的角膜表面损伤，这与抑菌剂的有效抑菌浓度有关[1]。
见于报道的三氯叔丁醇的不良反应包括：用三氯叔丁醇抑菌的肝素钠注射液静脉注射后的心血管效应[2]、用三氯叔丁醇抑菌的大剂量吗啡输液[3]给药后的神经病学作用和过敏反应，不过这些不良反应都很少见[4~6]。
三氯叔丁醇在人中的致死量估计为每千克体重50~500mg[7]。
LD50(狗，口服)：0.24g/kg[8,9]LD50(小鼠，口服)：0.99g/kgLD50(家兔，口服)：0.21g/kg[10]由于其吸附作用问题，三氯叔丁醇与塑料小瓶、橡胶塞、皂土、三硅酸镁、聚乙烯和用于软接触眼镜的聚羟乙基甲基丙烯酸酯有配伍禁忌。
羧甲纤维素和聚山梨酯80也可由于吸附或形成复合物而降低其抗菌防腐活性，但其程度稍小些。
山梨醇（未查到防腐作用山梨醇本身需要添加防腐剂）山梨酸是一种抗菌防腐剂，具有抗细菌和真菌的性质，用于药品、食品、肠溶制剂及化妆品中。
山梨酸一般用于口服和局部用制剂中（其浓度为0.05%~0.2%），尤其适用于含有非离子表面活性剂的制剂。
山梨酸还可与蛋白、酶、明胶及植物树胶一起使用。
在盐酸氯丙嗪溶液中浓度为1g/L 时，山梨酸为有效的防腐剂。
国产抗生素滴眼液中抑菌剂应用的合理性分析
收稿日期：2020-12-11作者简介：马仕洪，男，生于1972年，硕士，主任药师，E-mail:**************.cn*通讯作者，E-mail:**************.cn文章编号：1001-8689(2021)03-0196-06第一作者：马仕洪，硕士，主任药师，2003年毕业于中国药品生物制品检定所，现任中国食品药品检定研究院化药所微生物室主任。
从事药品微生物科研及检验工作。
国产抗生素滴眼液中抑菌剂应用的合理性分析马仕洪 戴翚 胡昌勤*(国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室，中国食品药品检定研究院，北京 100050)摘要：眼用制剂中的抑菌剂问题近年备受关注，滴眼液抑菌剂滥用、乱用对患者健康存在较大危害。
抗生素滴眼液本身具有较强抗菌活性，由于早期我国对多剂量滴眼液处方的研究不充分，很多抗生素滴眼液产品中添加的抑菌剂的合理性存疑。
本文根据国内多家检测机构对滴眼液剂质量开展的系统评价工作，对氯霉素等11种常用抗生素滴眼抑菌剂应用的合理性进行了简要分析，提出抗生素滴眼液抑菌剂合理性评价及处方研究的一般原则以供参考。
关键词：抗生素；滴眼液；抑菌剂中图分类号：R978.1 文献标志码：ARationality analysis of antimicrobial preservatives used in domesticantibiotic eye dropsMa Shi-hong, Dai Hui, and Hu Chang-qin(NMPA Key Laboratory for Quality Research and Evaluation of Chemical Drugs, National Institutesfor Food and Drug Control, Beijing 100050)Abstract In recent years, the problem of antimicrobial preservatives used in eye drops has attracted much attention. The abuse and misuse of antimicrobial preservatives in eye drops are harmful to the health of patients. Antibiotic eye drops have strong antibacterial activity. The prescription of many multi-dose eye drops in China is not fully studied. The rationality of adding antimicrobial preservatives to many antibiotic eye drops is questionable. According to the systematic evaluation on the quality of eye drops carried out by many domestic testing institutes, the rationality of the application of 11 kinds of common antibiotics such as chloramphenicol was briefly analyzed in this paper, and the general principles of rationality evaluation and prescription research of antibiotic eye drops were put forward as a reference.Keywords Antibiotics; Eye drops; Antimicrobial preservatives滴眼液属于直接用于眼部治疗作用的无菌制剂[1]，鉴于我国当前的社会经济水平，相对于发达国家多用的单剂量滴眼液，成本相对低廉的多剂量滴眼液在国内的应用仍相当普遍。
依诺沙星滴眼液处方中抑菌剂含量的合理性分析
液处方中抑菌剂的添加量存在不合理性。
关键词：依诺沙星滴眼液；硫柳汞；苯扎溴铵；羟苯乙酯；抑菌效力
中图分类号：Ｒ９２７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６３７６５（２０１９）０２１０１００００９６０２
依诺沙星滴眼液适应症为敏感菌引起的结膜炎、角膜炎 等眼部感染，在使用和贮存过程中为了防止微生物污染和生 长繁殖，在贮存及使用过程中，为了防止微生物污染和生长繁 殖，通常都会 加 入 抑 菌 剂〔１〕。抑 菌 剂 又 称 防 腐 剂，是 指 能 抑 制微生物生长的化学物质。然而在关注抑菌剂抑菌效力的同 时，它们对眼部组织的伤害也是不容小视的。所有的抑菌剂 都具有一定的毒性，对眼部均有不同程度的刺激性 或 副 作 用〔２〕。因此，选择合理的抑菌剂种类和含量是当前眼用制剂 研发和质量提高所 关 注 的 热 点 〔３〕。 抑 菌 剂 的 合 理 使 用 是 保 证眼用制剂安全性、有效性的关键问题之一。于是根据药品 评价所抽取样 品 的 处 方 情 况，本 研 究 选 取 三 种 抑 菌 剂：硫 柳 汞、苯扎溴铵和羟苯乙 酯，依 据 《中 国 药 典 》２０１５年 版 四 部 通 则 １１２１抑菌效力检查法进行抑菌剂使用的合理性研究〔４〕。 １ 实验材料 １１ 菌种 试验所用的菌株为中国药典中规定的 ５种常规 菌株，细菌包括金黄色葡萄球菌〔ＣＭＣＣ（Ｂ）２６００３）〕、大肠埃 希菌〔ＣＭＣＣ（Ｂ）４４１０２〕和铜绿假单胞菌〔ＣＭＣＣ（Ｂ）１０１０４〕和 真菌白色念珠菌 〔ＣＭＣＣ（Ｆ）９８００１〕和黑曲霉菌 〔ＣＭＣＣ（Ｆ） ９８００３〕，菌株均来自于中国食品药品检定研究院且菌株为第 ３代。 １２ 培养基 与 供 试 品 胰 酪 胨 大 豆 琼 脂 培 养 基 （ＴＳＡ）（批 号：１６０４２５）、胰酪胨大 豆 肉 汤 培 养 基 （ＴＳＢ）（批 号：１５１２２８）、 沙氏葡萄糖琼脂培养基（ＳＤＡ）（批号：１５１２１９）和沙氏葡萄糖 液体培养基（ＳＤＢ）（批号：１５０９１６）均购于北京陆桥技术有限 责任公司；培养基适用性检查结果符合中国药典要求。依诺 沙星滴眼液按处方配比自制成含不同浓度抑菌剂的供试品， 硫柳 汞 试 验 组 浓 度 为 ００１ｍｇ· ｍＬ－１、００２ｍｇ· ｍＬ－１和 ００７ｍｇ· ｍＬ－１；苯 扎 溴 铵 试 验 组 浓 度 为 ０００８ｍｇ· ｍＬ－１、 ００１ｍｇ·ｍＬ－１和 ００１２ｍｇ· ｍＬ－１；羟 苯 乙 酯 试 验 组 浓 度 为 ０２ｍｇ·ｍＬ－１、０３ｍｇ·ｍＬ－１和 ０４ｍｇ·ｍＬ－１。 ２ 方法与结果 ２１ 菌液的制备 分别接种金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和 铜绿假单胞菌至胰酪胨大豆液体培养基（ＴＳＢ）中，３０～３５℃ 培养 １８～２４ｈ后取出，用 ０９％无菌氯化钠溶液稀释并制成 每 ｍＬ含菌数约为 １０７～１０８ｃｆｕ的菌悬液；接种白色念珠菌至
无菌制剂之眼用制剂研究概述
无菌制剂之眼用制剂研究概述摘要:灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
眼用制剂是无菌制剂的一个类别。
眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。
随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高,眼用药物的使用日益频繁,而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多,近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。
关键词:灭菌与无菌制剂;灭菌与无菌技术;眼用制剂1、概述灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
眼用制剂是无菌制剂的一个类别。
2、灭菌与无菌制剂的定义及分类《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为:规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。
限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在,但不得有规定控制菌存在的药物制剂;如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。
2.1 定义根据药物制剂除去活微生物的制备工艺,将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。
2.1.1灭菌制剂:采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2.1.2无菌制剂:采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2.2 分类药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括:(1)注射用制剂:注射剂、输液、注射粉针等;(2)眼用制剂:滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等;(3)植入型制剂:植入片等;(4)创面用制剂:溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等;(5)手术用制剂:止血海绵剂和骨蜡等。
3、灭菌与无菌技术3.1采用灭菌与无菌技术的主要目的杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞,最大限度地提高药物制剂的安全性,保护制剂的稳定性,保证制剂的临床疗效。
3.2药剂学中灭菌法的分类3.2.1物理灭菌法:利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法(1)干热灭菌法(热穿透力较差)火焰适用:物品与用具干热空气适用:耐高温玻璃与金属制品及药品(2)湿热灭菌法流通蒸汽灭菌适用:消毒、不耐热制剂煮沸灭菌适用:消毒低温间歇式灭菌适用:对热敏感制剂(3)射线灭菌法辐射灭菌适用:不耐热制剂紫外线灭菌(紫外线和臭氧) 适用: 空气灭菌微波灭菌适用:不耐热制剂(4)滤过除菌法(机械除菌)0.22 μm 或0.3 μm 的微孔滤膜滤器,G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞> 0.5 μm)3.2.2.化学灭菌法(1)气体灭菌法(冷灭菌法)常用气体:环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等;适用:环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。
眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制
眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制【摘要】若要眼用制剂中抑菌剂使用的合理性得以保障，一方面研发人员需要对抑菌剂的药用性和毒性进行分析，查看毒性风险的极限值，以便更合理的控制药品质量；另一方面，在配置抑菌剂期间，还需严格监督操作流程，做好药品抽查，并对每个批次记录在案，才能更好地控制产品研发水准。
本文基于眼用制剂研发过程中抑菌剂的合理使用与质量控制展开分析，在明确抑菌剂的药性特征同时，期望能够为后续眼用制剂的研发工作提供更全面的参照。
【关键词】眼用制剂；抑菌剂；合理使用；质量控制眼睛是人体最柔弱的器官，更是获取外界信息最直接的渠道，在人们的日常生活中，由于经常需要用眼，所以通常会存在用眼疲劳的情况，此时借助眼用制剂可有效缓解疲劳，避免视力下降等情况出现，所以眼用制剂也成了现实生活中人们最常备的药品。
而抑菌剂则是眼用制剂中最常用的物质，但经过调查可知此种物质存有一定毒性，因此如何更好的控制抑菌剂的使用量，便需要研发人员给予一定重视。
一、眼用制剂中抑菌剂的特征1. 抑菌剂的种类及作用基于抑菌剂化学结构可知，具备刺激性小，毒性较低特征的品种较少，主要可分为有机汞类（硝酸汞）、季铵盐类（苯扎溴铵）、醇类（三氯叔丁醇）、酯类（羟苯酯类）、酸类（山梨酸）等。
其中，抑菌剂可使病原微生物的蛋白质变性，从而沉淀至凝固，而在病原体微生物酶系统结合并反应过程中，季铵盐类抑菌剂也会干扰其代谢过程，使表面张力得以降低，增加菌体外壁的通透性，使内部组织液等成分外溢；羟苯酯类主要作用于细胞膜和辅酶上；三氯叔丁醇则具备较强的细菌与霉菌抑制作用。
2. 抑菌剂的眼表毒性抑菌剂对角膜、结膜的细胞和组织造成损害的主要机制有:（1）破坏泪膜稳定性或直接损害对泪膜稳定性起重要作用的上皮细胞微绒毛；（2）破坏上皮细胞之间的紧密连接；（3）抑制细胞的有丝分裂；（4）促使结膜下的淋巴细胞向浆细胞转化和聚集；（5）免疫机制引起的炎症和过敏反应。
国产氧氟沙星滴眼液中抑菌剂使用现状分析
国产氧氟沙星滴眼液中抑菌剂使用现状分析杨美琴;曹莹;戴翚;马仕洪;胡昌勤【摘要】目的通过调查国产氧氟沙星滴眼液抑菌剂使用情况,反映国产滴眼液抑菌剂的使用现状,从处方筛选到产品质量控制讨论滴眼液抑菌剂的研发模式.方法参照《中国药典》2010年版氧氟沙星滴眼液及阿昔洛韦滴眼液项下的方法,检测28家企业122批样品中抑菌剂的组成和含量;参照《中国药典》2010年版附录XIXN“抑菌剂效力检查法指导原则”评价产品是否满足抑菌要求.结果 28个处方中,4个未使用抑菌剂;16个使用季铵盐类抑菌剂,处方浓度差异较大;6个使用尼泊金酯类抑菌剂,1个使用硫柳汞钠,1个使用三氯叔丁醇;大部分产品抑菌剂含量达标示量80％～120％的要求.所有处方抑菌效力满足标准控制要求.讨论国产氧氟沙星滴眼液中抑菌剂使用种类多,用量高,品种处方可优化空间大.处方筛选应兼顾生物学评价和理化评价内容.%Objective To have a full view of the domestic eye drops from the studies of the domestic ofloxacin eye drops and discuss the formula screening procedure and quality control of preservatives during the research and development of a certain eye dropformula.Methods The types and amounts of preservatives in 122 bacthes of ofloxacin eye drops from 28 manufactures have been determined according to the methods of ofloxacin eye drop and acyclovir eye drop adopted in Pharmacopeia of Republic of China 2010(ChP2010).Antimicrobial efficacy of twentyeight formulas meet the standards required in ChP2010 Appendix XIXN.Results Four formulas out of twentyeight had no preservatives.Sixteen of twenty-eight employ the quaternary ammonium salt,and had a wide range of concentrations.Six oftwenty-eight use the parabens,one formula use thiomersal,and one formula use chloretone.Preservatives in most of the 122 bacthes have a content of 80％～120％ of the claimed amount.All formulas had a good antimicrobial efficacy.Conclusion Varieties of preservatives with excessive quantity are used in domestic ofloxacin eye drops.The current formulas have much room for improvement.There should be efficacy evaluation for the microbe and physicochemical control during the eye drops formula screening procedure.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2017(042)006【总页数】5页(P516-520)【关键词】氧氟沙星滴眼液;抑菌剂;含量测定;处方抑菌效力【作者】杨美琴;曹莹;戴翚;马仕洪;胡昌勤【作者单位】中国食品药品检定研究院,北京100050;中国食品药品检定研究院,北京100050;中国食品药品检定研究院,北京100050;中国食品药品检定研究院,北京100050;中国食品药品检定研究院,北京100050【正文语种】中文【中图分类】R978.1滴眼液是最常用的非处方眼用制剂，按装量类型可简单分为单剂量和多剂量，国内市售滴眼液以多剂量包装为主。
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学号：2007216071药学院本科毕业论文（供校外企事业单位实习学生使用）眼用制剂中的抑菌剂专业：药物制剂学生：张淼实习单位：泰来县人民医院二零一一年六月[摘要]目前,国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装,开封后,容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染,进而产生安全性隐患。
为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂,用来预防使用过程中微生物的二次污染[1][2]。
通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况,针对多剂量眼用制剂中抑菌剂的现象进行了分析;同时对国外药典、相关指导原则对抑菌剂质量控制等方面的要求进行了介绍。
结合国内眼用制剂的生产条件、环境条件、患者的实际使用状况等,对多剂量眼用制剂合理添加抑菌剂进行了探讨。
[abstract]At present, the domestic market eye ophthalmic preparation for many doses of packaging, kaifeng majority after the use and preservation, easy tear is in the process of the microbial contamination and air, and then produce safety lapses. In order to prevent eye ophthalmic preparation after repeated use in kaifeng was microbial contamination, most eye ophthalmic preparation (including antibiotic) added antibacterial agent, to prevent the use of microorganisms during second pollution [1] and [2]. Through investigation the domestic and foreign many doses eye ophthalmic preparation antibacterial agent for the use of more dose eye ophthalmic preparation, the phenomenon of antibacterial agents in analyzed; Meanwhile on foreign pharmacopoeia and related guiding principles for antibacterial agent quality control requirements are introduced. Combined with production conditions of domestic eye ophthalmic preparation, environmental conditions, such as theactual usage in patients of many doses eye ophthalmic preparation, add antibacterial agent reasonable is discussed.[关键词] 眼用制剂;抑菌剂眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂,它的安全性、质量可控性一直为人们所关注。
世界各国对眼用制剂的质量同注射剂的质量要求,我国目前也朝此方向发展。
抑菌剂又称防腐剂,是指能防止或抑制病原微生物生长与繁殖的化学药品,通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用。
但目前眼用制剂中使用的抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或副作用[3][4]。
因此,抑菌剂的合理使用和质量控制是保证眼用制剂安全性、有效性的关键问题之一;在制剂处方筛选和质量研究过程中,应重视抑菌剂的合理使用和质量控制。
对于多剂量眼用制剂中添加的抑菌剂,应高度关注抑菌剂种类和用量的科学依据[2],并在研究过程中对其进行定性、定量的研究,必要时定入质量标准。
抑菌剂的作用要迅速、对眼无刺激，常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、羟苯酯类（尼泊金类）、山梨酸等。
1抑菌剂的种类和作用机理1.1抑菌剂的种类①尼泊金类国内滴眼剂中使用最广泛的是尼泊金乙酯,即对羟基苯甲酸乙酯,另外还有尼泊金甲酯,尼泊金丙酯; ②醇类常用的有苯甲醇,乙醇,苯乙醇,三氯叔丁醇等; ③有机酸类常用的包括苯甲酸,山梨酸,脱氢醋酸等; ④酚类常用的有苯酚,麝香酚,氯甲酚等; ⑤铵类常用的有新洁而灭(苯扎溴铵) ,洁而灭(苯扎氯铵) 等; ⑥其他常用的有洗必泰,硫柳汞等。
1.2抑菌剂的作用机理不同种类的防腐剂作用机理不同。
醇类防腐剂主要使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固；对羟基苯甲酸酯类和酸类主要与病原微生物酶系统结合，影响或阻断其新陈代谢过程，作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶；阳离子表面活性剂主要作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶，降低表面张力作用，增加菌体胞浆膜的通透性。
使细胞破裂、溶解。
为了提高防腐剂的杀菌和抑菌能力，往往采用复合防腐剂，利用防腐剂之问的协同作用，扩大杀菌和抑菌谱范围，并使作用强而迅速，如苯氧乙醇与对羟基苯甲酸合用等。
2抑菌剂的眼表毒性研究显示滴眼剂对眼组织的毒性主要与防腐剂的毒性有关,主药,溶剂及其pH 值也有一定的毒性作用。
然而,防腐剂对眼组织的毒副作用远远没有引起人们足够的重视[7]。
Jess T. Whitson等研究了在兔子模型中，0.004％曲伏前列腺素不加苯扎氯化物和加苯扎氯化物（BAK）作为防腐剂的0.005％拉坦前列素对角膜上皮细胞形态和大小的影响，结果表明，在聚焦显微镜下观察到前者对角膜上皮细胞无影响，而添加了防腐剂的药物对细胞的大小和形态产生了显著性的影响[8]。
凌沛学对防腐剂的不良反应机制及玻璃酸钠( sodium hylauronate, SH)如何降低其不良反应进行了报道，得出SH对眼表面具有较强的保护和抗氧化作用,可以有效降低毒性较大的防腐剂如苯扎氯铵（BAC）引起的不良反应。
亦有报道发现含有0.1005%BAC的0.115%的SH对牛结膜内皮细胞不产生任何形态学和功能的改变[9]。
3影响防腐作用的因素3.1PH值[6]在制剂工作中经常可以发现一个防腐剂在一些药液中有效，在另一些药液中无效的现象，其原因多种多样，其中pH的变化是重要的因素。
常用防腐剂在一定pH范围内具有最大抗菌活性，超过某个值就会降低活性，甚至失效，防腐剂的防腐效力一般取决于未电离分子的浓度，故它们的防腐作用均受溶液pH值的影响。
如对羟基苯甲酸酯类在pH4~8有效。
随着pH值升高因苯酚基阴离子形成而活性降低，pH值大于8后容易水解而降低产品活性和稳定性；苯甲酸在2.5～4.5有效，5以上几乎无活性；山梨酸在4.5最佳，大于6时失效；苯甲醇小于5有效。
大于8几乎无活性；三氯叔丁醇在大于5.5后活性显著降低；氯已定在5～7有效，超过8后因氯己定碱可能析出而失活；苯扎氯铵在4～10有效硫柳汞在小于7有效，大于7后失效等。
3.2溶解度[6]有的防腐剂溶解度小。
配制工艺稍有不慎，可能会导致在制剂中达不到最低抑菌浓度，在实际操作中常常采用加热溶解，如苯甲酸及对羟基苯甲酸酯类在水中溶解度均很小，苯甲酸在20°C时溶解度为1:350，在100°C时为1:20；对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯在20°C时。
分别为1:400、1:910、1:2500和1:5000，在80°C时，分别为1:30、1:120、1:225和1:670。
也可先配成乙醇预制液再分散于水溶液中，如上述苯甲酸和对羟基苯甲酸酯类防腐剂均易溶于乙醇中，通过预配一定浓度的乙醇溶液。
再与水混合，有利于防腐剂的快速分散与溶解，减少加热步骤。
国外在水溶性制剂中更多使用其盐类，对羟基苯甲酸甲、乙、丙、丁酯的钠盐在水中的溶解度分别为1:2、l:2、1:1和1:1。
3.3配伍禁忌[6]一般阴离子型的防腐剂(如苯甲酸钠、山梨酸钾等)遇到阳离子型的物质(如铁盐、生物碱盐类等)，往往会产生沉淀而影响防腐效力。
而阳离子型的防腐剂(如季胺盐类、氯己定、苯汞盐类)遇到阴离子型的物质(如碘化物、脂肪酸盐、氨基酸等)也会产生沉淀，阴离子型的防腐剂与阳离子型的防腐剂不可合用。
对羟基苯甲酸酯类与淀粉、皂土、三硅酸镁、挥发油、山梨醇、黄原胶、海藻酸钠及一些糖类等共存会降低效力，另外遇铁易变色，可被塑料吸附，特别是甲酯，但聚乙烯塑料没影响；苯甲酸遇重金属有反应。
高岭土会降低抗菌活性；山梨酸与碱、氧化剂和还原剂有反应，遇非离子表面活性剂和塑料材料时活性会降低，遇重金属有反应；氯己定、苯扎氯铵均为阳离子，因此与肥皂和其它阴离子物质有拮抗作用，无机酸、某些有机盐存在会降低溶解度而影响活性，与粘性胶类物质、铜离子、银离子、锌离子等共存也有拮抗作用。
3.4表面活性剂[5]理论上表面活性剂能使微生物细胞膜外层的粘质分散，降低水油界面张力使防腐剂易于与微生物相接触而有利于防腐作用的发挥，各种类型的表面活性剂对防腐剂效力影响的程度虽然不同，但都是因为表面活性剂在水中形成胶团所引起。
在CMC一下时，表面活性剂充分表现了降低界面张力的作用，一般增强抑菌效果；而在CMC以上时，一些疏水性防腐剂被增溶在胶团中，游离量减少。
抑菌效力降低或丧失。
如在5％吐温60°C的水溶液中含对羟基苯甲酸甲酯0.18％、乙酯0.10％、丙酯0.15％或甲酯0.25％和丙酯0.15％的混合物均无抑菌作用。
0°C 的水溶液中含对羟基苯甲酸甲酯0.18％、乙酯0.10％、丙酯0.15％或甲酯0.25％和丙酯0.15％的混合物均无抑菌作用。
另外中药口服制剂中如含皂苷类药材甘草、三七、人参等，均存在表面活性拮抗作用，一定程度上可影响防腐剂的效力发挥，在这些制剂中，防腐剂的用量可能需要适当增加，也可选用受表面活性剂影响较小的山梨酸类防腐剂。
3.5其它中药糖浆剂系指古有中药材提取物的浓蔗糖水溶液。
这种液体制剂成分复杂，古有许多微生物所需要的营养物质，如蔗糖以及一些中药提取成分(蛋白质，粘液汁等)，微生物极易滋生，繁殖，使药品腐败变质，所以中药糖浆剂的防腐问题是影响其质量的一个美键问题。
生产原料、辅料、环境、操作、防腐剂、包装上注意防腐外[10]，因为其制剂生产过程中需要加热配制或加热灭菌，在灌装热药液或灭菌后产品冷却过程中，液面上会出现低渗透压的蒸汽水滴凝聚层，几乎不含防腐剂，很容易滋生微生物。