化学物的致突变致癌变及致畸作用ppt课件
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《化学致癌作用》课件
炎症反应是机体对损伤和感染的防御反应 ，但慢性炎症可以促进肿瘤的发展。炎症 过程中产生的自由基、炎症细胞和炎症介 质等可以促进细胞损伤、突变和增生，从 而促进肿瘤的形成。
Part
03
化学致癌作用的证据和影响因 素
流行病学证据
病例对照研究
通过比较患有癌症的个体与未患 癌症的个体在过去接触特定化学 物质的频率和程度，来评估化学 物质与癌症之间的关联。
细胞增生
总结词
化学物质可以刺激细胞增生，增加细胞分裂的速度，进一步促进肿瘤的形成。
详细描述
一些化学物质可以刺激细胞增生，使细胞分裂速度加快。这种过度的细胞增生 会导致组织增生和肿瘤形成。细胞增生的机制包括刺激细胞生长因子、抑制细 胞凋亡等。
细胞凋亡
总结词
化学物质可以抑制细胞凋亡，使受损或异常的细胞存活并发 展成为肿瘤。
化学致癌作用的预防和控制的策略研究
总结词
制定有效的预防和控制化学致癌的策略是未来的重要 研究方向。未来ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ要加强化学致癌作用的预防和控制 的策略研究，为保护人类健康提供科学依据。
详细描述
预防和控制化学致癌的策略是未来的重要研究方向。 目前许多预防和控制策略的效果有限，需要加强研究 和改进。未来需要加强化学致癌作用的预防和控制的 策略研究，探索更加有效的预防和控制方法，为保护 人类健康提供科学依据。同时，还需要加强政策研究 ，制定更加严格的化学品管理和环境治理政策，减少 化学致癌物的排放和暴露。
化学致癌作用
• 化学致癌作用的定义和原理 • 化学致癌作用的机制 • 化学致癌作用的证据和影响因素 • 化学致癌作用的预防和控制 • 化学致癌作用的未来研究方向
目录
Part
01
化学致癌作用的定义和原理
Part
03
化学致癌作用的证据和影响因 素
流行病学证据
病例对照研究
通过比较患有癌症的个体与未患 癌症的个体在过去接触特定化学 物质的频率和程度，来评估化学 物质与癌症之间的关联。
细胞增生
总结词
化学物质可以刺激细胞增生，增加细胞分裂的速度，进一步促进肿瘤的形成。
详细描述
一些化学物质可以刺激细胞增生，使细胞分裂速度加快。这种过度的细胞增生 会导致组织增生和肿瘤形成。细胞增生的机制包括刺激细胞生长因子、抑制细 胞凋亡等。
细胞凋亡
总结词
化学物质可以抑制细胞凋亡，使受损或异常的细胞存活并发 展成为肿瘤。
化学致癌作用的预防和控制的策略研究
总结词
制定有效的预防和控制化学致癌的策略是未来的重要 研究方向。未来ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ要加强化学致癌作用的预防和控制 的策略研究，为保护人类健康提供科学依据。
详细描述
预防和控制化学致癌的策略是未来的重要研究方向。 目前许多预防和控制策略的效果有限，需要加强研究 和改进。未来需要加强化学致癌作用的预防和控制的 策略研究，探索更加有效的预防和控制方法，为保护 人类健康提供科学依据。同时，还需要加强政策研究 ，制定更加严格的化学品管理和环境治理政策，减少 化学致癌物的排放和暴露。
化学致癌作用
• 化学致癌作用的定义和原理 • 化学致癌作用的机制 • 化学致癌作用的证据和影响因素 • 化学致癌作用的预防和控制 • 化学致癌作用的未来研究方向
目录
Part
01
化学致癌作用的定义和原理
第章致癌作用ppt课件
引发剂（initiator）：具有引发作用的化学物
有致癌性 多数是致突变物 没有可检测的阈剂量
化学致癌过程
促长阶段 单克隆的癌细胞在一种或 多种促癌物质的不断地作 用下，表型发生了改变， 恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达的过程
引发细胞增殖成为癌前 病变或良性肿瘤的过程
化学致癌过程
促长阶段特点
➢引发剂作用之后，促长剂长期、慢性作用 ➢ 引发剂单独作用一般不会引起肿瘤 ➢ 只有促长剂的慢性作用不会引起肿瘤 ➢ 引发剂与促长剂的作用有先后次序 ➢ 促长早期可逆,晚期不可逆，因此促长阶段（特别是在早 期）持续给以促长剂是必需的
化学致癌过程
进展剂（progressor） 使细胞由促长阶段进入进展阶段的化学物
完全致癌物（complete carcinogen） 兼有引发、促长和进展作用的化学致癌物
化学致癌过程
多阶段致癌的形态学和生物学特征
引发细胞
多阶段致癌理论图解
与人体接 触，包括 各种途径
非遗传毒 性化合物
直接致癌物
化学致癌物（chemical carcinogen） 能引起肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。黄 曲霉毒素、苯并（a）芘
上皮的恶性变—癌
癌 间质的恶性变—肉瘤
良性肿瘤
第二节 化学致癌过程 Process of chemical carcinogenesis
化学致癌作用—多因素、多基因参与的多阶段过程
肿瘤（tumor）？ 有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和 克隆性增生所形成的新生物
永生性 迁移性 失去接触抑制
10% 机体因素
化学因素 物理因素 生物因素
90% 环境因素
归因于环境因素的癌症死亡百分比
有致癌性 多数是致突变物 没有可检测的阈剂量
化学致癌过程
促长阶段 单克隆的癌细胞在一种或 多种促癌物质的不断地作 用下，表型发生了改变， 恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达的过程
引发细胞增殖成为癌前 病变或良性肿瘤的过程
化学致癌过程
促长阶段特点
➢引发剂作用之后，促长剂长期、慢性作用 ➢ 引发剂单独作用一般不会引起肿瘤 ➢ 只有促长剂的慢性作用不会引起肿瘤 ➢ 引发剂与促长剂的作用有先后次序 ➢ 促长早期可逆,晚期不可逆，因此促长阶段（特别是在早 期）持续给以促长剂是必需的
化学致癌过程
进展剂（progressor） 使细胞由促长阶段进入进展阶段的化学物
完全致癌物（complete carcinogen） 兼有引发、促长和进展作用的化学致癌物
化学致癌过程
多阶段致癌的形态学和生物学特征
引发细胞
多阶段致癌理论图解
与人体接 触，包括 各种途径
非遗传毒 性化合物
直接致癌物
化学致癌物（chemical carcinogen） 能引起肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。黄 曲霉毒素、苯并（a）芘
上皮的恶性变—癌
癌 间质的恶性变—肉瘤
良性肿瘤
第二节 化学致癌过程 Process of chemical carcinogenesis
化学致癌作用—多因素、多基因参与的多阶段过程
肿瘤（tumor）？ 有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和 克隆性增生所形成的新生物
永生性 迁移性 失去接触抑制
10% 机体因素
化学因素 物理因素 生物因素
90% 环境因素
归因于环境因素的癌症死亡百分比
卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件
失活有不同程度关联。
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7
➢ 肿瘤发生是一个多阶段的过程，通常涉及到多个基因。 ➢ 既有肿瘤抑制基因的失活，也有癌基因的活化，而且
活化或失活的基因不只是一种。 ➢ 癌基因异常可增强细胞的生长和增殖，
抑癌基因异常可消除细胞正常的生长抑制与分化。
7
8
癌基因
癌基因（oncogene）是指其编码的产物与细胞的恶 性转化有关的基因。
22
28
第四节 化学致癌作用的影响因素
23
29
PAHs分布极为广泛，空气、土壤、水、植物以及食物 中都发现了PAHs的存在。有许多苯并（a）芘污染源， 如工业废气，香烟烟雾，厨房油烟，烧烤和熏制食品 等。人群和动物研究均证实PAHs是人类肺癌及胃癌等 重要病因之一。然而并不是所有人接触PAHs都会产生 不良的健康效应,即使暴露的环境相同，年龄相近，有 些人患了肿瘤，而有些人却安然无恙。
✓ microRNA突变或异位表达与多种人类肿瘤相关。 ✓ microRNA可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
17
22
Nature 杂志评论称：由麻省理工学院和哈 佛大学等单位开展的这些研究“改变了癌症 遗传学的前景，开启了理解和诊断癌症的新 篇章，将引来肿瘤诊断的潜在革命”， “是肿瘤遗传学的新的里程碑”。
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验 );
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓 微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导 (细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
（二）哺乳动物短期致癌试验：
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➢ 肿瘤发生是一个多阶段的过程，通常涉及到多个基因。 ➢ 既有肿瘤抑制基因的失活，也有癌基因的活化，而且
活化或失活的基因不只是一种。 ➢ 癌基因异常可增强细胞的生长和增殖，
抑癌基因异常可消除细胞正常的生长抑制与分化。
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癌基因
癌基因（oncogene）是指其编码的产物与细胞的恶 性转化有关的基因。
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第四节 化学致癌作用的影响因素
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PAHs分布极为广泛，空气、土壤、水、植物以及食物 中都发现了PAHs的存在。有许多苯并（a）芘污染源， 如工业废气，香烟烟雾，厨房油烟，烧烤和熏制食品 等。人群和动物研究均证实PAHs是人类肺癌及胃癌等 重要病因之一。然而并不是所有人接触PAHs都会产生 不良的健康效应,即使暴露的环境相同，年龄相近，有 些人患了肿瘤，而有些人却安然无恙。
✓ microRNA突变或异位表达与多种人类肿瘤相关。 ✓ microRNA可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
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Nature 杂志评论称：由麻省理工学院和哈 佛大学等单位开展的这些研究“改变了癌症 遗传学的前景，开启了理解和诊断癌症的新 篇章，将引来肿瘤诊断的潜在革命”， “是肿瘤遗传学的新的里程碑”。
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验 );
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓 微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导 (细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
（二）哺乳动物短期致癌试验：
食品中化学物质的致癌作用及评价ppt课件
（5）I P P P P
－ 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤
（6）P P P P P I － 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
（7）I P P P P P P + 引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
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2019/9/6
3、进展阶段 ➢指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出
不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶 性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶 性肿瘤的生物学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力 、以及生理生化、免疫性能的改变等。 ➢当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变 时，它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤 细胞的生长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节 功能的改变，且逃避机体免疫监视等功能。
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前致癌物 活化
终致癌物
正常细胞 修复
致癌物-DNA 加合物
DNA复制错 配修复失败
DNA修复
引发的细胞 促长
分化的细胞 进展
不分化的细胞
细胞死亡
细胞含错 配碱基
转移
化学致癌过程的主要阶段 20
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遗传易感性与化学致癌
单核苷酸多态性
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➢癌基因（oncogene）：一类在自然或实验条件下能 引起细胞恶性转化及癌变的基因。
癌
基 因 表
细胞生长因子 细胞生长因子受体 核转录因子
促进细胞有丝分裂 参与细胞周期的调控
达
转录调节蛋白
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❑癌基因是化学致癌物作用的靶分子 ❑在细胞癌变过程中发挥关健作用 ❑指导合成的蛋白质能促成细胞恶性表型的形成
毒理学食物中化学物质的致突变作用及评价ppt课件
1、生殖细胞突变
致死性突变 显性致死：使卵子不能受精或突变配子与正
常配子结合后，在着床前或着床 后的早期胚胎死亡。 隐性致死：需要纯合子或半合子才能出现死 亡效应。
1、生殖细胞突变
非致死突变 ①产生遗传病。 ②对基因库的遗传负荷产生不良影响。 基因库是指某一物种的生育年龄群体于特
定时期能将遗传信息传至下一代的基因的 总和。 遗传负荷指基因库中携带的一定量的有害 基因。
间接致突变作用，即需要在体内代谢活化后，才具 有致突变作用。 ③化学毒物的致突变性有强，也有弱；有的在某一检 测系统中是强致突变物，而在另一系统中可能是弱 的致突变物。
入选原则： ①选择的遗传毒性试验应包括5种类型的遗传学终点。 ②实验指示生物应包括若干进化阶段的物种，既要包
括原核生物，又要包括真核生物。 ③体内试验与体外试验配合。 ④应包括生殖细胞和体细胞。 通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞 的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对 有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性， 再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。
2. 体外试验的活化系统
前致突变物：本身不具致突变性，经哺乳动物代谢 才转化成致突变物的化学物质。
①哺乳动物细胞介导：使用完整的细胞，特别是大鼠肝原代 细胞，与测试细菌或细胞一起培养。
②S9：经酶诱导剂处理后制备的肝匀浆，再经9000g离心分 离所得上清液，加上适当的缓冲液和辅助因子。
③纯化酶和基因工程。 纯化酶：纯化的细胞色素P450、谷光苷肽转 移酶、过氧化
二、染色体畸变
二、染色体畸变
指染色体的结构发生改变。 染色体型畸变：指两条染色单体都受损。 染色单体型畸变：指组成染色体的两条染
色单体中仅一条受损。 产生何种畸变，取决于损伤发生在DNA复制 前还是复制后。
第8章 致癌作用(共60张PPT)
具有这类作用的化学物质称为化学致癌物 (chemical carcinogen)。
第三节、化学致癌物的分类
㈠ 按化学性质
1 烷化剂
直接烷化剂：芥子气、氯甲甲醚、环氧乙烷等； 间接烷化剂：氯乙烯、苯、丁二烯等； 2 多环芳烃：苯并芘、煤焦油、沥青等
3 芳香胺类：联苯胺、硝基联苯、氨基联苯等 4 金属和类金属：镍、铬、镉、砷等 5 霉菌和植物毒素
1775年 珀cs西f-1瓦受尔·体波特（percival pott）→扫烟囱工fm阴s囊点癌突; 变
透膜
不肿动1参．同瘤物与小器 死 试鼠信官亡验皮来率证息结肤源（实转合肿、麦1导瘤/1G不麸0诱蛋T万同、发P）白组米试织糠质验类和：：型果、胶临能床降HKN阶低---rrr段某aaasss乃些至大同肠一致肿癌点点点瘤物在的突突突不致变变变同癌地性区。所见的胞胞胞遗膜膜膜传变内内内化是不同的；
2 常有遗传的形式
体细胞突变的致癌作用
有
有
突变有组织的特异性
有一些，但能在许多组织中 遗传型常显示组织优先选择性起作用
3. DNA损伤的修复能力
正常细胞使受损伤的DNA分子迅速恢复正常， 使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不 致发生恶变；
Li-Fraumeni 综合征（肉 瘤、乳腺癌等）
家族性腺瘤性息肉病
？ Wilms 瘤
Ⅰ型神经纤维瘤病 Ⅱ型神经经纤维瘤病、听
神经瘤、脑膜瘤
癌基因与抑癌基因特性的比较
特征
癌基因
突变等位基因的功能 获得功能，以显性方式起作用
致癌所需突变等位基 因
的数目
1
可通过种系遗传
现尚无例子
抑癌基因 丧失功能，以隐性方式起作用
生产合成染料——膀胱癌高发 在手表指针上涂抹发冷光的镭的妇女，因为常 常舔刷毛，经诊断患有舌癌。
第三节、化学致癌物的分类
㈠ 按化学性质
1 烷化剂
直接烷化剂：芥子气、氯甲甲醚、环氧乙烷等； 间接烷化剂：氯乙烯、苯、丁二烯等； 2 多环芳烃：苯并芘、煤焦油、沥青等
3 芳香胺类：联苯胺、硝基联苯、氨基联苯等 4 金属和类金属：镍、铬、镉、砷等 5 霉菌和植物毒素
1775年 珀cs西f-1瓦受尔·体波特（percival pott）→扫烟囱工fm阴s囊点癌突; 变
透膜
不肿动1参．同瘤物与小器 死 试鼠信官亡验皮来率证息结肤源（实转合肿、麦1导瘤/1G不麸0诱蛋T万同、发P）白组米试织糠质验类和：：型果、胶临能床降HKN阶低---rrr段某aaasss乃些至大同肠一致肿癌点点点瘤物在的突突突不致变变变同癌地性区。所见的胞胞胞遗膜膜膜传变内内内化是不同的；
2 常有遗传的形式
体细胞突变的致癌作用
有
有
突变有组织的特异性
有一些，但能在许多组织中 遗传型常显示组织优先选择性起作用
3. DNA损伤的修复能力
正常细胞使受损伤的DNA分子迅速恢复正常， 使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不 致发生恶变；
Li-Fraumeni 综合征（肉 瘤、乳腺癌等）
家族性腺瘤性息肉病
？ Wilms 瘤
Ⅰ型神经纤维瘤病 Ⅱ型神经经纤维瘤病、听
神经瘤、脑膜瘤
癌基因与抑癌基因特性的比较
特征
癌基因
突变等位基因的功能 获得功能，以显性方式起作用
致癌所需突变等位基 因
的数目
1
可通过种系遗传
现尚无例子
抑癌基因 丧失功能，以隐性方式起作用
生产合成染料——膀胱癌高发 在手表指针上涂抹发冷光的镭的妇女，因为常 常舔刷毛，经诊断患有舌癌。
化学毒物的致突变作用精品课件
亚硝酸、丝裂霉素C等使形成DNA—DNA交联使复制时不 能解链，DNA复制和转录完全停止，细胞死亡。
烷化剂、苯并芘、砷化物、醛类化合物、一些重金属等与 DNA的核蛋白交联形成DNA—蛋白质交联物对DNA构象与 功能造成严重影响。
DNA加合物的形成可活化癌基因，影响调节基因和抑癌基 因的表达。
（二）不以DNA为靶的间接诱变
（1）什么是细菌回复突变试验？ 以营养缺陷型的突变体菌株为指示生
易位（转座）：染色体的某一片段移 接到另一非同源染色体上
缺失：染色体中某 一片段的缺失
重复：染色体中增加了 某一片段
X染色体某一区段的重复，会 导致果蝇由正常的卵圆眼变 为棒状眼的变异，或眼睛更 窄小的“超棒眼”。
卵圆眼
棒状眼
超棒眼
染色体数目异常
§3 பைடு நூலகம்突变的机理
一、DNA的损伤
• 以DNA为靶的直接诱 变
转换 颠换 插入
丢失
突
倒位
变
易位
染色体畸变
缺失
染色体数 目异常
重复
碱基置换
移码
大段损伤
• 大片段损伤是指DNA链大段缺失或插入。 这种损伤有时可跨越两个或数个基因，但 所缺失的片段仍远小于光镜下所能观察到 的染色体变化，故又可称为小缺失。
倒位（逆位）： 染色体在某一片 段的位置颠倒了 180°
§5 化学毒物致突变作用的研究方法
• 基因突变和染色体畸变的检测可直接反映化学毒 物的致突变性，是评价化学毒物致突变性唯一可 靠的方法。还有许多试验所观察到的现象并不反 映基因突变、染色体畸变和染色体分离异常，而 仅反映致突变过程中发生的其他事件。因此将试 验观察到的现象所反映的各种事件称为遗传学终 点。
烷化剂、苯并芘、砷化物、醛类化合物、一些重金属等与 DNA的核蛋白交联形成DNA—蛋白质交联物对DNA构象与 功能造成严重影响。
DNA加合物的形成可活化癌基因，影响调节基因和抑癌基 因的表达。
（二）不以DNA为靶的间接诱变
（1）什么是细菌回复突变试验？ 以营养缺陷型的突变体菌株为指示生
易位（转座）：染色体的某一片段移 接到另一非同源染色体上
缺失：染色体中某 一片段的缺失
重复：染色体中增加了 某一片段
X染色体某一区段的重复，会 导致果蝇由正常的卵圆眼变 为棒状眼的变异，或眼睛更 窄小的“超棒眼”。
卵圆眼
棒状眼
超棒眼
染色体数目异常
§3 பைடு நூலகம்突变的机理
一、DNA的损伤
• 以DNA为靶的直接诱 变
转换 颠换 插入
丢失
突
倒位
变
易位
染色体畸变
缺失
染色体数 目异常
重复
碱基置换
移码
大段损伤
• 大片段损伤是指DNA链大段缺失或插入。 这种损伤有时可跨越两个或数个基因，但 所缺失的片段仍远小于光镜下所能观察到 的染色体变化，故又可称为小缺失。
倒位（逆位）： 染色体在某一片 段的位置颠倒了 180°
§5 化学毒物致突变作用的研究方法
• 基因突变和染色体畸变的检测可直接反映化学毒 物的致突变性，是评价化学毒物致突变性唯一可 靠的方法。还有许多试验所观察到的现象并不反 映基因突变、染色体畸变和染色体分离异常，而 仅反映致突变过程中发生的其他事件。因此将试 验观察到的现象所反映的各种事件称为遗传学终 点。
第八章外源化学物致突变作用ppt课件
二、致突变试验中的一些问题
1. 阴性和阳性对照的设立 2. 体外试验的活化系统 S9 3. 致突变试验与致癌试验的关系
4.试验结果在毒理学安全性评价中的 作用。
质量控制 a）阴性对照组和阳性对照组的设立 b）盲法观察； c）资料处理； d）实验结果重现性。 阴性结果判定条件 阳性结果判定条件
三、常用的致突变试 验方法
受试组回变菌落数≥阴性对照组回变菌落 数的2倍,并有剂量反应关系或至少某一测试 点有可重复的并有统计学意义的阳性反应.
▲ 点试法: 如受试物点样纸片周围长出较多密集的回
变菌落,与阴性对照组相比有明显区别.
结果报告(平板掺入法) 阳性结果至少重复试验共3次,阴性结果
至少重复试验共2次,才能作出判断.
2.多倍体 ——细胞染色体数目成倍增加。 (三倍体,四倍体等)
第三节 化学毒物致突变作用的
机制及后果
一、机制
（一）引起DNA突变
1.碱基损伤 1）碱基错配 2）碱基类似物的取代 3）碱基的结构改变或破坏 4）平面大分子嵌入DNA链
2。DNA链受损 1）二聚体的形成 2）DNA加合物形成 3）DNA-蛋白质交联物形成
毒理学基础
第八章 外源化学物的致突变作用
第一节 概述
一、基本概念
1. 变异(variation)-----由于遗传物质在自我复 制过程 中的偶而失误,或由于个体发育与 生存受到变化的内外环境条件的影响,一 种物种在个体或历代间的性状出现不同 程度的差异.
2. 突 变 （ mutation ） ——因遗传结构本 身的改变及其引起的变异（可遗传的 变异)。
本试验使用的TK座位杂合子(TK+/-)细胞， 它单步正相突变就会形成TK+/-表型，失去 TK活性，获得TFT抗性，即能像杂合子一 样利用从头合成途径在普通培养基中生长， 又能在TFT选择性培养基中存活，此时存 活的即为自发或致突变的TK+／-集落．
化学物质的发育毒性和致畸作用ppt课件
胚体-胎体毒性
➢胚体毒性：通常是指外 源性理化因素造成的孕 体着床前后直到器官形 成期结束的所有的毒性 。
• 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区 分胎儿与胚体，所以使用胚胎毒 性 （embryo-fetal toxicity）更恰当。
• 广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方 面的各种损害，一般情况下，胚胎毒性是 指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不包括 结构畸形。
• 特点：此期细胞增殖分裂速度很快，组织器 官生长旺盛，胚胎对致畸物特别敏感，细胞 受损可导致结构畸形、生长迟缓或胚胎死亡。
不同器官敏感期不同， 且有交叉重叠。表现为 ：不同器官致畸高峰时 间不同，此期内不同时 间给予致畸物会诱发不
人类胚胎的致畸敏感期
着床 前期
器官形成期
胎儿
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 20 38
1、着床前期
事件：发生受精、卵裂、 进入子宫腔、囊胚形成、 原肠胚形成及着床。 时间：人类为受精后的第 11－12天；啮齿类动物为
2、器官形成期
• 事件：细胞增殖、移动和组合形成器官原基， 即细胞结构开始分化，并逐渐形成不同的器 官和组织。
• 时间：人类为第3－8周；啮齿类动物为第1 －3周。
4、围生期和出生后的发育期
此期接触外源性化学物 质，主要表现在发育免 疫毒性、神经行为发育 异常和儿童期肿瘤。
围生期接触外源化学物
（二）发育毒性的物种差异
• 发育阶段致畸效应的特异性：
–胚胎所处的发育阶段不同，对于致畸作用呈现不 同的敏感性。有性生殖动物的着床前胚泡对致死 作用较为易感，对致畸作用较差。在胚胎发育后 期和新生儿期的发育毒性表现为:生长迟缓、神 经、内分泌及免疫系统机能的改变。胎儿对致死 作用的易感性较胚胎为低。
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• 第三类，现有证据末能对人类致癌性进行分级评 价。
• 第四类，对人类很可能是非致癌物。
2、 按作用方式分类
（1）直接致癌物：化学物本身直接致癌，一般 是烷化剂。
（2 ）间接致癌物（前致癌物）：本身不直接致 癌，代谢产物致癌。大多数致癌物为间接致癌物。
X连锁
119 123
943 1 215 1 489 1 827 2 201 783 947 1 117 1 298 1 420 150 171 205 243 286
合计
1 487 1 545 1 876 2 336 2 811 3 368 3 907
（一）化学致癌物的分类
化学致癌作用是指化学物质引起正常细胞发生 恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这种作用的 化学物质称为化学致癌物。
1、按对人类和动物的致癌性： 第一类，对人类是致癌物，即对人类致癌性证据 充分。
• 第二类，对人类很可能或可能是致癌物： A组：对人类很可能是致癌物(即对人类致癌性证 据有限，对实验动物致癌性证据充分)； B组：对人类可能是致癌物(即对人类致癌性证据 有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人 类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分) 。
胞修复的碱基对数计，a指虽已测出实际的值，但估计最大修复速度 为发生率的2倍以上
1、复制前修复
• 光复活：
最常见的紫外线对DNA的损伤：相邻2个胸腺嘧 啶形成二聚体。
修复：在长波紫外线或短波可见光诱导下，光 裂合酶可催化嘧啶二聚体进行单体化。在人类未 得到充分证明。
• “适应性”反应
低剂量烷化剂可诱导一种专一蛋白质（酶）的 合成，这种酶称为烷基转移酶或烷基受体蛋白。
3‘-5’外切核酸酶，具有校正读码功能，修复复制 过程中的错误。
3、复制后修复（SOS修复) 仅限于原核生物。
（三）致突变作用的不良后果
哺乳动物
给有效剂量的诱变剂
诱发突变
体细胞突变
生殖细胞突变
肿瘤 畸胎 显性致死 隐性致死 可遗传的改变
（如果胚胎 （不可遗传
基因突变
接触毒物） 的改变）
平衡易位 小的缺失
环境化学诱变剂的分类
第一 组 人工合成,仅在一定条件下应用的诱变剂
1. 药品
抗癌药抗菌素,麻醉药和避孕药等
2.农药
杀虫剂,灭鼠剂,除莠剂和除霉剂等及他们的残留物
3.食品添加剂
4.化妆品
5.生物污染
第二组 工业生产中应用的或产生的环境诱变剂
1.工业烷化剂
2.有机溶剂及有机金属化合物
3.水污染物
4.空气污染物
5.重金属及其化合物
第三组 自然界存在的诱变剂与食品加工过程产生的诱变剂
-
2
1.生物碱
毒作用效应谱
死亡 中毒，患病
亚临床变化 体内过量负荷 致突变作用 致癌作用 致畸作用
一、化学物的致突变作用
• 物种的遗传稳定性：DNA的特殊结构，精确复制 、高保真修复。
• 变异(variation)：在物种的各个体和各代之间的种 种差异。
改变或脱落引起的突变。
碱基：腺嘌呤（A, Adenine)
鸟嘌呤（G, Guanine)
胞嘧啶（C, Cytosine)
胸腺嘧啶（T, Thymine)
A-T; G-C, 三个碱基对构成一个密码碱子基。置换的后果：
引起碱基置换的方式：
编码信息错误突变
• 类碱基的引入： • 正常碱基对的化学改变； • 化学物与碱基结合 • 碱基对的自发突变
可将结合到碱基上（鸟嘌呤）的烷基转移到酶 本身的半光氨酸-SH基上，恢复嘌呤本身的结构 。
• 切除修复 多步骤修复过程。在多种酶的作用下，将受损伤 的碱基或异常核苷酸切除。
包括损伤部位识别外切酶、内切酶、连接酶等。
能修复UV、加合等多种形式的DNA损伤。 2、复制过程中的修复
损伤保留至复制时修复，容易发生错误。有些 损伤保留至复制时才得以修复。
-
15
二、化学物的致癌作用
环境因素
化学因素 物理因素 癌基因点突变 原癌基因扩增
染色体易位与基因重排 原癌基因抑制解除 原癌基因缺失
人类单基因遗传病病种历年增加趋势
1966 1968 1971 1975 1978 1983 1986
常染色体显性 837 793
常染色体隐性 531 629
估计的人类内源性DNA损伤和修复过程
损伤类型
损伤发生率
最大修复速度
脱嘌呤 脱嘧啶 胞嘧啶脱氨 单链断裂 N7—甲基化鸟嘌呤 O6—甲基化鸟嘌呤
氧化性产物
1 000 55 15
5000 3500 130
120
a a a 2×105 a 104
105
注：损伤发生率以每小时每细胞发生次数计，最大修复速度以每小时每细
2、染色体畸变(chromosome mutation )： 染色体结构异常：染色体或染色单体断裂或错
误修复。
3、染色体分离异常
不同物种动物的染色体数目
物种 体细胞(2n) 性细胞(n) 物种 体细胞(2n) 性细胞 (n)
•
46
23
猫
38
19
•
42
21
兔
44
22
•小鼠 40
20
78
39
（二）DNA损伤的修复
• 突变(mutation):可遗传的变异。(源于基因和染色 体的变异)。
研究发展
• Mendel(1822~1884):19世纪下半叶发现遗传物质； • De Vries Correns和Tschermark 1900年独立发现。 • Mendel发现的遗传物质被De Vries 称为基因； • De Vries：1901年首先提出了基因突变（Mutation)理
AT
G GC
GC
AT
AT GC AT
AT CG AT
•HNO2和NH2OH引起正常碱基对的化学改变
（2）移码：
DNA中增加或减少一对或几对不等于3的倍数 的碱基对导致的突变。
化学物：氮蒽（杀菌剂）、二氨基丫啶
（3）DNA大段损伤
DNA链大段缺少或插入。
DNA链断裂后修复错误；
减数分裂过程中错误连接。
论，奠定了基因毒理学的基础。 • Muller:1927年首次成功应用X-线使果蝇发生突变； • Auerback和Robson:1943年首次阐明化学物可诱发果
蝇突变。 • Cattanck:1966首次报道化学物可引起乳动物（小鼠）
突变
（一）诱发突变的类型
基因突变、染色体畸变、染色体分离异常
1、基因突变（ gene mutation，点突变） （1）碱基替换（Base-pair substitution)：碱基配对性能的
• 第四类，对人类很可能是非致癌物。
2、 按作用方式分类
（1）直接致癌物：化学物本身直接致癌，一般 是烷化剂。
（2 ）间接致癌物（前致癌物）：本身不直接致 癌，代谢产物致癌。大多数致癌物为间接致癌物。
X连锁
119 123
943 1 215 1 489 1 827 2 201 783 947 1 117 1 298 1 420 150 171 205 243 286
合计
1 487 1 545 1 876 2 336 2 811 3 368 3 907
（一）化学致癌物的分类
化学致癌作用是指化学物质引起正常细胞发生 恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这种作用的 化学物质称为化学致癌物。
1、按对人类和动物的致癌性： 第一类，对人类是致癌物，即对人类致癌性证据 充分。
• 第二类，对人类很可能或可能是致癌物： A组：对人类很可能是致癌物(即对人类致癌性证 据有限，对实验动物致癌性证据充分)； B组：对人类可能是致癌物(即对人类致癌性证据 有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或对人 类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分) 。
胞修复的碱基对数计，a指虽已测出实际的值，但估计最大修复速度 为发生率的2倍以上
1、复制前修复
• 光复活：
最常见的紫外线对DNA的损伤：相邻2个胸腺嘧 啶形成二聚体。
修复：在长波紫外线或短波可见光诱导下，光 裂合酶可催化嘧啶二聚体进行单体化。在人类未 得到充分证明。
• “适应性”反应
低剂量烷化剂可诱导一种专一蛋白质（酶）的 合成，这种酶称为烷基转移酶或烷基受体蛋白。
3‘-5’外切核酸酶，具有校正读码功能，修复复制 过程中的错误。
3、复制后修复（SOS修复) 仅限于原核生物。
（三）致突变作用的不良后果
哺乳动物
给有效剂量的诱变剂
诱发突变
体细胞突变
生殖细胞突变
肿瘤 畸胎 显性致死 隐性致死 可遗传的改变
（如果胚胎 （不可遗传
基因突变
接触毒物） 的改变）
平衡易位 小的缺失
环境化学诱变剂的分类
第一 组 人工合成,仅在一定条件下应用的诱变剂
1. 药品
抗癌药抗菌素,麻醉药和避孕药等
2.农药
杀虫剂,灭鼠剂,除莠剂和除霉剂等及他们的残留物
3.食品添加剂
4.化妆品
5.生物污染
第二组 工业生产中应用的或产生的环境诱变剂
1.工业烷化剂
2.有机溶剂及有机金属化合物
3.水污染物
4.空气污染物
5.重金属及其化合物
第三组 自然界存在的诱变剂与食品加工过程产生的诱变剂
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1.生物碱
毒作用效应谱
死亡 中毒，患病
亚临床变化 体内过量负荷 致突变作用 致癌作用 致畸作用
一、化学物的致突变作用
• 物种的遗传稳定性：DNA的特殊结构，精确复制 、高保真修复。
• 变异(variation)：在物种的各个体和各代之间的种 种差异。
改变或脱落引起的突变。
碱基：腺嘌呤（A, Adenine)
鸟嘌呤（G, Guanine)
胞嘧啶（C, Cytosine)
胸腺嘧啶（T, Thymine)
A-T; G-C, 三个碱基对构成一个密码碱子基。置换的后果：
引起碱基置换的方式：
编码信息错误突变
• 类碱基的引入： • 正常碱基对的化学改变； • 化学物与碱基结合 • 碱基对的自发突变
可将结合到碱基上（鸟嘌呤）的烷基转移到酶 本身的半光氨酸-SH基上，恢复嘌呤本身的结构 。
• 切除修复 多步骤修复过程。在多种酶的作用下，将受损伤 的碱基或异常核苷酸切除。
包括损伤部位识别外切酶、内切酶、连接酶等。
能修复UV、加合等多种形式的DNA损伤。 2、复制过程中的修复
损伤保留至复制时修复，容易发生错误。有些 损伤保留至复制时才得以修复。
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二、化学物的致癌作用
环境因素
化学因素 物理因素 癌基因点突变 原癌基因扩增
染色体易位与基因重排 原癌基因抑制解除 原癌基因缺失
人类单基因遗传病病种历年增加趋势
1966 1968 1971 1975 1978 1983 1986
常染色体显性 837 793
常染色体隐性 531 629
估计的人类内源性DNA损伤和修复过程
损伤类型
损伤发生率
最大修复速度
脱嘌呤 脱嘧啶 胞嘧啶脱氨 单链断裂 N7—甲基化鸟嘌呤 O6—甲基化鸟嘌呤
氧化性产物
1 000 55 15
5000 3500 130
120
a a a 2×105 a 104
105
注：损伤发生率以每小时每细胞发生次数计，最大修复速度以每小时每细
2、染色体畸变(chromosome mutation )： 染色体结构异常：染色体或染色单体断裂或错
误修复。
3、染色体分离异常
不同物种动物的染色体数目
物种 体细胞(2n) 性细胞(n) 物种 体细胞(2n) 性细胞 (n)
•
46
23
猫
38
19
•
42
21
兔
44
22
•小鼠 40
20
78
39
（二）DNA损伤的修复
• 突变(mutation):可遗传的变异。(源于基因和染色 体的变异)。
研究发展
• Mendel(1822~1884):19世纪下半叶发现遗传物质； • De Vries Correns和Tschermark 1900年独立发现。 • Mendel发现的遗传物质被De Vries 称为基因； • De Vries：1901年首先提出了基因突变（Mutation)理
AT
G GC
GC
AT
AT GC AT
AT CG AT
•HNO2和NH2OH引起正常碱基对的化学改变
（2）移码：
DNA中增加或减少一对或几对不等于3的倍数 的碱基对导致的突变。
化学物：氮蒽（杀菌剂）、二氨基丫啶
（3）DNA大段损伤
DNA链大段缺少或插入。
DNA链断裂后修复错误；
减数分裂过程中错误连接。
论，奠定了基因毒理学的基础。 • Muller:1927年首次成功应用X-线使果蝇发生突变； • Auerback和Robson:1943年首次阐明化学物可诱发果
蝇突变。 • Cattanck:1966首次报道化学物可引起乳动物（小鼠）
突变
（一）诱发突变的类型
基因突变、染色体畸变、染色体分离异常
1、基因突变（ gene mutation，点突变） （1）碱基替换（Base-pair substitution)：碱基配对性能的