氨基的保护与脱保护优秀课件
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氨基的保护及脱保护
氨基的保护及脱保护
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc…
• 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac…
• 烷基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• 伯氨：以上均可 • 仲氨：除Pht外均可 • 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 • 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn,
Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht,
Tos, Tfa, Ac, Sem
常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
Tfa & Acபைடு நூலகம்
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Bn, PMB & Dmb
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Sem
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Pht
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Tos
常用引入及脱去方法
其他氨基保护基
Fmoc
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc…
• 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac…
• 烷基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• 伯氨：以上均可 • 仲氨：除Pht外均可 • 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 • 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn,
Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht,
Tos, Tfa, Ac, Sem
常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
Tfa & Acபைடு நூலகம்
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Bn, PMB & Dmb
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Sem
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Pht
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
Tos
常用引入及脱去方法
其他氨基保护基
Fmoc
氨基的保护与脱保护-MA071025
1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
R2 N Cbz
5
5
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH NH 2 N H Br Cbz-Cl 10% aq. Na2 CO3, Et2 O 47.1% Br Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865 N H O OH O N H O
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也
氨基的保护及脱保护
curtiusreaction通过甲苯也可以引入cbz常用的几种氨基保护基tfaac常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基bnpmbdmb常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基sem常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基pht常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基tos常用引入及脱去方法其他氨基保护基fmocalloc其他氨基保护基teocmeocetoc其他氨基保护基trt
氨基的保护及脱保护
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc…
• 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac…
• Байду номын сангаас基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• 伯氨：以上均可 • 仲氨：除Pht外均可 • 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 • 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn,
Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht,
Tos, Tfa, Ac, Sem
常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
氨基的保护及脱保护
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc…
• 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac…
• Байду номын сангаас基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• 伯氨：以上均可 • 仲氨：除Pht外均可 • 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 • 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn,
Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht,
Tos, Tfa, Ac, Sem
常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
氨基的保护与脱保护 ppt课件
Heterocycles, 2002, 58, 521
Cl NHCbz
H2, PdCl2 AcOEt
Cl NH2
Br OMe
H2, Rh(PPh3)3Cl S Wilkinson catalyst
Br OMe
S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
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1.2 叔丁氧羰基
11
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
R1
H N
Cbz-Cl R2 Base R1
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氨基的保护及脱保护策略-16
氨基的保护及脱保护策略-16氨基的保护及脱保护策略药明康德内部保密资料经典合成反应标准操作―氨基的保护及脱保护药明康德新药开发有限公司目录1． 2．氨基的保护及脱保护概要……………………………………………2 烷氧羰基类2-1. 苄氧羰基（Cbz）...................................................... 4 2-2. 叔丁氧羰基（Boc）...................................................... 16 2-3. 笏甲氧羰基（Fmoc）................................................ 28 2-4. 烯丙氧羰基（Alloc）................................................ 34 2-5. 三甲基硅乙氧羰基（Teoc）.......................................... 36 2-6. 甲（或乙）氧羰基 (40)3．酰基类3-1. 邻苯二甲酰基（Pht）…………………………………………… 43 3-2. 对甲苯磺酰基（Tos）………………………………………… 49 3-3. 三氟乙酰基（Tfa）………………………………………… 53 4．烷基类4-1. 三苯甲基（Trt）...................................................... 57 4-2. 2,4-二甲氧基苄基（Dmb）.......................................... 63 4-3. 对甲氧基苄基（PMB）............................................. 65 4-4. 苄基（Bn） (70)药明康德内部保密资料Page 1 of 78经典合成反应标准操作―氨基的保护及脱保护药明康德新药开发有限公司1．氨基的保护及脱保护概要选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的所有官能团。
氨基的保护与脱保护-药明康德共72页文档
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
氨基的保护与脱保护-药明康德
21、没有人陪你走一辈子，所以你要 适应孤 独，没 有人会 帮你一 辈子， 所以你 要奋斗 一生。 22、当眼泪流尽的时候，留下的应该 是坚强 。 23、要改变命运，首先改变自己。
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆
氨基保护与脱保护
O
NH
US20030144297
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1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
N HN Cl N Et3 N, CH3CN N H NHCbz 56% N H NH2 US20050203078 O N EtOOC S N H N O NHCbz 33% HBr AcOH, 91% EtOOC S N N H O N O NH2.HBr N N Me3SiI Cl N N HN N N
O S O NH2.HCl Cbz-Cl K2 CO 3 98% S
O O NHCbz Org. Syn., 70, 29
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解
2). 酸解裂解(HBr, TMSI)
3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和 TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％ TFA）
氨基的保护与脱保护-药明康德
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也
可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？ 16
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
BocHN G N R
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine ZnBr2 , CH2Cl2 ZnBr2, RSH, CH2Cl2
可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？ 16
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O
HCl R
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF
BocHN G N R
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine ZnBr2 , CH2Cl2 ZnBr2, RSH, CH2Cl2
《氨基保护与脱保护》PPT课件
➢ 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也 可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
➢ 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲胺 上的Boc？
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1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。
15
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
➢ 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲醚、 苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
3
第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
4
1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨基 酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐 或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB（4O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的 导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于亲核性 不足，与该试剂不反应
笏甲氧羰基的特点:
Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它的 存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它较易 由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离碱释 出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它可用 H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可与酸脱去的保 护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
➢ 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲胺 上的Boc？
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1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
➢ 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲醚、 苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
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第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
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1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨基 酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐 或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB（4O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的 导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于亲核性 不足，与该试剂不反应
笏甲氧羰基的特点:
Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它的 存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它较易 由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离碱释 出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它可用 H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可与酸脱去的保 护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
氨基的保护及脱保护
根据不同环境中的稳定性分类
• 酸性：Fmoc, Dmb, PMB, Bn, Sem(除TFA) • 碱性：Cbz, Boc, Alloc, Teoc, Tos, Dmb, PMB, Bn,
Sem • 氢化：Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc, Pht,
Tos, Tfa, Ac, Sem
常用的几种氨基保护基
Boc
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过叔丁醇也可以引入Boc
常用的几种氨基保护基
Cbz
常用引入及脱去方法
Note: curtius reaction 通过甲苯也可以引入Cbz
常用的几种氨基保护基
Tfa & Ac
常用引入及脱去方法
常用的几种氨基保护基
curtiusreaction通过甲苯也可以引入cbz常用的几种氨基保护基tfaac常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基bnpmbdmb常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基sem常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基pht常用引入及脱去方法常用的几种氨基保护基tos常用引入及脱去方法其他氨基保护基fmocalloc其他氨基保护基teocmeocetoc其他氨基保护基trt
氨基的保护及脱保护
根据保护机的官能团类别分类
• 烷氧羰基类 如：Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, Teoc, Meoc, Etoc…
• 酰基类 如：Pht, Tos, Tfa, Ac…
• 烷基类 如：Trt, Dmb, PMB, Bn, Sem…
根据保护氨的种类分类
• 伯氨：以上均可 • 仲氨：除Pht外均可 • 咪唑、吲哚、吡咯：除Pht, Fmoc外均可 • 酰氨：Boc, Bn, PMB, Dmb, Trt
氨基的保护与脱保护_药明康德
要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应 条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹 配的氨基保护基。
还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的 选择性
如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能 团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳 定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团 （如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。 3
O O
O
HN
O
O
O H O O NH2H
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
BocHN
ON H WO2004092166
H
O
N
N
N
N
Cl
Cl
O O
Et3SiH
PdCl2
74%
Cl
H
O
N
N
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1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
Cl
N EtOOC
S
HN N
N
N
N
NHCbz
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Me3SiI Cl
Et3N, CH3CN
56%
N HN N
N
N
N H
NH2
US20050203078
O
N
N
H
O
NHCbz 33% HBr
N
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AcOH, 91%
S
O
N
N
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NH2.HBr
Heterocycles, 2002, 58, 521
氨基羟基的保护与脱保护课件
其他脱保护方法
总结词
除了水解法、酸解法和碱解法外，还 有一些其他脱保护方法可用于氨基羟 基的释放。
详细描述
这些方法包括氧化还原法、光化学法 、酶催化法等。这些方法通常具有较 高的选择性，适用于特定类型的保护 基团或特定条件下的脱保护反应。
04
氨基羟基保护与脱保护的应用在有机合成中的应用源自氨基羟基保护发挥重要作用。
THANKS
感谢观看
新型的氨基羟基保护与脱保护试剂的开发
新型的氨基羟基保护与脱保护试 剂可以克服现有试剂的缺点，提
高反应效率和选择性。
目前，研究者们正在积极探索各 种新型的氨基羟基保护与脱保护 试剂，包括手性试剂、光敏试剂
、可回收试剂等。
新型氨基羟基保护与脱保护试剂 的应用前景广阔，有望在药物合 成、材料科学、生物科学等领域
保护基的稳定性
形成的酯保护基通常具有较好的稳定性，可以在多种反应条件下保持稳 定，不易发生副反应。
03
脱保护条件
在酸或碱的条件下，酯化保护的氨基羟基可以通过水解反应进行脱保护
。
形成醚的保护
形成醚类保护基
脱保护条件
氨基羟基可以通过与醇反应形成醚。 醚类保护基在有机合成中也有广泛应 用，因为形成的醚可以提高氨基羟基 的稳定性。
在药物合成中的应用
氨基羟基保护
药物合成中，为了得到目标分子，需 要将一些不希望参与反应的官能团进 行保护。例如，在合成氨基酸和核苷 类药物时，需要将氨基和羟基保护起 来。
氨基羟基脱保护
在药物合成中，脱去氨基和羟基的保 护基团是获得最终药物的关键步骤。 这些药物在人体内发挥作用时，需要 释放出被保护的官能团。
05
氨基羟基保护与脱保护的挑战与 展望
氨基保护与脱保护
H N O
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RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和 TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％ TFA）
在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用
Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
12
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1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
NH2 COOH
Boc 2O NaOH, t -BuOH, H 2 O 78% NhomakorabeaN
NH2.HCl HO COOMe
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。 15
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子
在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁 基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸 等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取 代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂， 如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
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O
HCl R
+
CO2
+
RNH2.HCl
1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用 HCl/MeOH,其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和 TBDMS基相对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％ TFA）
在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用
Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
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1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
NH2 COOH
Boc 2O NaOH, t -BuOH, H 2 O 78% NhomakorabeaN
NH2.HCl HO COOMe
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。 15
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子
在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁 基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸 等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取 代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂， 如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
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R2 N R1 Cbz
H2 Pd-C
R2
CH3 +
N
R1 COOH
H
CH3
+
CO2
+
N R1 R2
1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
OH
Cbz
HBr
N
H
HO
OH HO
NH2 .HBr
O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
Org. Syn., 70, 29
1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘等) 或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法如酸 解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
Cbz N
HBr
N H
H N
N Bn
1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O
O
HN
O
O
HO O
NH CHb z O
H CO NH 4 10 %Pd -C
98%
H ON
O ON H
H2/10%Pd-C
(Boc)2O 54%
O O
O
HN
O
O
O H O O NH2H
Байду номын сангаас
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
N
N
N H
NH2
U S 2 0 0 50 2 0 3 0 7 8
O
N
N
H
O
NHCbz
33% HBr EtO O C
AcO H, 91%
O
N
N
S
H
N
N H 2.H B r
O
H etero cycles, 2002, 58, 521
Cl
H 2, P dC l2
Cl
NHCbz
AcO Et
NH2
Br S
OMe
3. 常见的烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
➢ 最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当 几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的 官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同 种类的保护基。
➢ 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。
➢ 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性
➢ 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的； 要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基 等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言， 用Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
Br H 2, R h(P Ph3)3C l
W ilkinson catalyst
OMe S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ， 2007， 1(4)， 9
1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个 别外都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定 性;Boc-氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔 丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱 水解、肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但 比Cbz对酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催 化氢解脱去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不 受影响，因而两者能很好地搭配使用。
1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧 六环和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的 胺。这是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰, 并容易除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中 和Boc酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便 （见内部期刊第一期）。
第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条 件下可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。 氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳 酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，CbzONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用 来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护; 苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应
氨基的保护与脱保 护
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常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙 氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
BocHN
ON H WO2004092166
H
O
N
N
N
N
Cl
Cl
O O
Et3SiH
PdCl2
74%
Cl
H
O
N
N
N
NH
Cl
US20030144297
1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
Cl
N E tO OC
S
N HN N
N
N
N
NHCbz
H
M e3SiI Cl
E t3N , C H 3C N
56%
N HN N
H N R 1 R 2
C bz-C l B ase
R 2 N R 1 C bz
1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH
NH2
N H Br
Cbz-Cl 10% aq. Na2CO3, Et2O
47.1%
O OH O
N HO
N H Br
Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865