第十四章细胞增殖调控详解

第一节 细胞增殖调控
一、MPF的发现及其作用 二、p34cdc2激酶的发现及其与MPF的关 系 三、周期蛋白 四、CDK和CDK抑制因子 五、细胞周期运转调控 六、其他因素在细胞周期调控中的作用
• MPF（maturation- /mitosis- / M-phasepromoting factor）：即（卵细胞）成熟促进 因子，或细胞有丝分裂促进因子，也称M期促 进因子，在细胞周期调控中起重要作用。 • PCC（premature chromosome condensation）： 即早熟染色体凝缩，主要是指与M期细胞融合 的间期细胞（G1、S和G2）发生的形态各异的染 色体凝缩。G1期PCC为细单线状（因DNA未复 制），S期PCC为粉末状（因DNA由多个部位开 始复制），G2期PCC为双线染色体状（说明DNA 复制已完成），这样的形态变化可能与DNA复 制状态有关。
• 周期蛋白框（cyclin box）：指所有周期蛋
白中都存在的约由100个残基组成的相当保守的 氨基酸序列，其功能是介导周期蛋白与CDK结 合。
三、周期蛋白
• 破坏框/降解盒（destruction box）：指M
期周期蛋白近N端含有的一段由9个氨基酸残基 组成的特殊序列（RXXLGXIGX），其功能是参 与泛素依赖性的cyclinA和B的降解。在破坏框 之后有一段约40个氨基酸残基组成的Lys（K） 富集区。 • PEST序列：指G1期周期蛋白的C端含有的一 段特殊的PEST氨基酸序列，其功能可能与G1期 周期蛋白的更新（降解）有关。
• 成熟卵细胞细胞质移植发现成熟促进因子的存 在：两位科学家分离出第Ⅳ期等待成熟的非洲 爪蟾卵母细胞，并用孕酮进行体外刺激，诱导 卵母细胞成熟，然后进行细胞质移植实验，他 们发现，在成熟的卵细胞的细胞质中必然有一 种物质可以诱导卵母细胞成熟，即成熟促进因 子（MPF）；后来还证明，在成熟卵细胞中， MPF已经存在，只需通过翻译后修饰即可转化 为活性状态的MPF。 • 1998年分离获得了MPF：1998年，科学家们 以非洲爪蟾卵为材料，分离获得了微克级的纯 化MPF，并证明其主要含有p32和p45两种蛋 白，并且是一种蛋白激酶。
第十四章 细胞增殖调控与癌细胞
细胞增殖是通过严格调控的细胞周期 来实现的，在细胞周期的不同阶段有一系 列检查点对该过程进行严密监控。不然， 不受约束而生成的细胞将被机体免疫系统 所清除，或者癌变，转化为癌细胞。癌细 胞不仅表现出增殖失控，同时还具有侵润 和转移的特征，最终导致个体的死亡。 第一节 细胞增殖调控 第二节 癌细胞
部分哺乳动物（A）和酵母细胞（B牙殖和C裂殖）周期 蛋白在细胞周期中的积累及其与CDK活性的关系（图14-5）
四、CDK和CDK抑制因子
• 周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）：由周期蛋白结合并活化的调控 细胞周期进程的蛋白激酶。 CDK通过磷酸化其 底物而对细胞周期进行调控。 • CDK有多种：在人体中发现并命名的CDK包括 CDK1（Cdc2）~CDK13。不同的CDK在细胞 周期中起调节作用的时期不同。 • 某些CDK与cyclin的配对关系及执行的功能的时 期：见表14-1。 • CDK激酶结构域：各种CDK的CDK激酶结构域 保守程度有所不同，但其中有一小段序列则相当 保守，即PSTAIRE序列，与周期蛋白结合有关。
一、MPF的发现及其作用
一、MPF的发现及其作用
• M期细胞中可能存在细胞有丝分裂促进因子：
M期细胞可以诱导PCC，暗示在M期细胞中可 能存在一种诱导染色体凝缩的因子，称为细 胞有丝分裂促进因子（MPF）。
M期细胞与G1（A）、S（B）和G2（C）期细胞融合诱 导早熟染色体凝缩（PCC）（图14-1）
百度文库
四、CDK和CDK抑制因子
• CDK的活性受磷酸化修饰调节：细胞内存在多 种因子，对CDK分子结构进行磷酸化修饰，从 而调节CDK的活性。 • CDK抑制蛋白（CDK inhibitor, CKI）：指对 CDK起负调控作用的蛋白质，包括Cip/Kip家族 和INK家族。① Cip/Kip家族：包括p21、p27和 p57等，其中p21主要对G1期CDK（CDK2~4和 CDK6）起抑制作用 p21还与DNA聚合酶δ 的辅 助因子增殖细胞核抗原（PCNA）结合，抑制DNA 的复制；② INK家族：包括p16、p15、p18和 p19等，其中p16主要抑制CDK4和CDK6活性。
非洲爪蟾卵细胞成熟过程（Ⅰ~Ⅵ）、受精和 第一次卵裂示意图（图14-2）
成熟卵细胞细胞质移植发现成熟促进因子 （ MPF ）的存在（图14-3）
二、p34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系
• （已知）非洲爪蟾卵：MPF ＝ p32 ＋ p45；MPF是激酶 • 裂殖酵母：cdc2（基因）→ p34cdc2（蛋白） p34cdc2激酶 →调控G2/M转换；p34cdc2 ＋ p56cdc13。cdc即细胞分裂周 期之缩写。 • 芽殖酵母：cdc28（基因）→ p34cdc28（蛋白） p34cdc28激 酶→调控G1/S和G2/M转换；p34cdc28 ≈p34cdc2（同源物）。 • p34cdc2 ≈ p32（同源物）。 • 海胆卵：含量随细胞周期进程变化而变化的蛋白质即周 期蛋白（cyclin），cyclinB是MPF的另一种主要成分； cyclinB ≈p56cdc13（同源物）。 结论：MPF ＝ 催化亚基单位 （CDK）＋ 调节亚 单位（Cyclin）。CDK为周期蛋白（cyclin）依赖性蛋 白激酶
• 不同的Cyclin-CDK复合体表现不同的CDK 活性：不同的周期蛋白在细胞周期中表达的时
相不同，并通过不同的周期蛋白框与不同的 CDK结合，组成不同的cyclin-CDK复合体，表 现出不同的CDK活性。
周期蛋白含量随细胞周期的变化
部分周期蛋白分子结构特征（图14-4）
细胞周期蛋白的降解盒与降解途径
三、周期蛋白
• 周期蛋白（cyclin）：指含量随细胞周期进程
变化而周期性变化的蛋白质，一般在细胞间期内 积累，在细胞分裂期内消失，在下一个细胞周期 中又重复这一消长现象。
• 周期蛋白有多种：酵母中的周期蛋白有
Cln1~3、Clb1~6；哺乳动物细胞中的周期蛋白 A1~2、B1~3、C、D1~3、E1~2、F、G、H、 L1~2、T1~2等。