第十一章 天然产物全合成实例

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11.2.1 紫杉醇的发现及历史
l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所 年 美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe 的 Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的试 博士发现， KB细胞株的试 博士发现 西部红豆杉树皮的提取物在KB 验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够量 验中显示很强的细胞毒活性。1969年 的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分解 的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用 醇解法分解 为可结晶的两个部分。 为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲酸 衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II) (1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的 衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射分 紫杉醇的结构得到最后确定。 析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结果 1971年首次发表 年首次发表. 于1971年首次发表.
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1994年初．Holton和Nicolaou几乎同时宣告紫衫醇的 1994年初． 和 几乎同时宣告紫衫醇的 年初 全合成获得成功。他们的成功， 全合成获得成功。他们的成功，标志着有机合成化学登上 了一个新的台阶。 了一个新的台阶。 Holton采用了由 环到ABC环的线性合成战略， 采用了由A ABC环的线性合成战略 Holton采用了由A环到ABC环的线性合成战略，以樟脑 为原料，通过数步反应先形成在B环上带有一个酮基的化 为原料，通过数步反应先形成在B 合物，以便形成C 合物，以便形成C环：
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尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性． 尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺 一是来源有限，二是溶解度低。 点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌 药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。 药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这 个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。 10年中几乎完全停顿 个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。 但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、 但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、 并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白 的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。 的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一 重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。 重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。 1978一1982年 美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。 1978一1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。 同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决. 同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.
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Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性， Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性， 在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性 该药目前在法国进行临休试验. 该药目前在法国进行临休试验. 紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法 相比较主要有下面两个优点： 浆果亦霉素和10 10—脱乙酰 相比较主要有下面两个优点：①浆果亦霉素和10 脱乙酰 浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。 浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发 表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇 表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6 的收率； 的收率；2半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很 大的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子 的合成就是一个很好的例子。 大的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子。这样 就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。 就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。
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(2)紫杉醇化学全合成 (2)紫杉醇化学全合成
合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所 面临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉 面临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉 40 醇的全合成工作，主要分为两种合成战略： 线战略， 醇的全合成工作，主要分为两种合成战略：①线战略，即 环到ABC环和由C环到ABC ABC环和由 ABC环 会聚战略，即由A环和C 由A环到ABC环和由C环到ABC环；②会聚战略，即由A环和C 环会聚合成ABC环： 环会聚合成ABC环 ABC
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Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后 Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化， 首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化 利用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇， 利用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体 选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe 0—脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe： 脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：
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(4)利用已知具有环丙烷结构的起始物 (4)利用已知具有环丙烷结构的起始物
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以下为一条除虫菊酸的合成路线
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11.2 紫杉醇的合成
紫杉醇(taxol)是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌 紫杉醇(taxol)是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌 (taxol) 已于1992年底被美国FDA 1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上 药,已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上 紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、 市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的 抗癌药物.它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。 抗癌药物.它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。它的主 要作用是通过促进极为稳定的微管聚合并阻止微管正常的 生理性解聚，从而导致癌细胞的死亡, 生理性解聚，从而导致癌细胞的死亡,并抑制其组织的再 生。
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(2)
利用有机金属作为分子内亲核性取代反应： 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应：
(3) 应：
卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii 由α—卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反 卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反
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Nicolaou则采用非常简明的合成战略．仅用两年就 则采用非常简明的合成战略． 则采用非常简明的合成战略 合成了紫杉醇。他采用非手性的原料， 合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以 Diels-Alder反 反 然后通过官能团改造形成第—个中间体 应合成 了A环，然后通过官能团改造形成第 个中间体 化合物，另外一个中间体也是通过 化合物，另外一个中间体也是通过Diels-Alder反应由简单 反应由简单 原料合成而得到的。 原料合成而得到的。然后两个中间体经过几步又合并成 最后产物。 最后产物。
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除虫菊酸的合成
除虫菊酸[(+)-trans—chrysanthemic acid]是一种单萜 除虫菊酸 是一种单萜 结构上是环丙烷上含有反式的取代基。 酸，结构上是环丙烷上含有反式的取代基。 1950年左右 在非洲大量种植除虫菊． 年左右， 1950年左右，在非洲大量种植除虫菊．并研究其作为 杀虫剂的机理。 杀虫剂的机理。其主要 有效成分除虫菊素(pyrethrin)为下列化合物的酯类： 为下列化合物的酯类： 有效成分除虫菊素 为下列化合物的酯类
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这类化合物的特点是：对害虫击倒力强． 这类化合物的特点是：对害虫击倒力强．杀虫作田 广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全， 快，广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全， 因而不污染环境。 因而不污染环境。 日前市场上销售的是这类化食物的类似物、 日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯 拟除虫菊酯(nes—methrin)、丙烯拟除虫菊 拟除虫菊酯 、丙烯拟除虫菊(a11etthr in)等 等 都是化学合成的产品： 都是化学合成的产品：
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由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限， 由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分 的含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热， 的含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效 期极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂. 期极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂. 合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。 合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方 法，例如： 例如： 1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成 以卡宾或硫的叶立德与双键加成： 〔1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成：
第十一章 天然产物全合成实例
主讲人： 主讲人：
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本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应， 本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应，还是 13章的讨论 合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3 合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3个 天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用， 天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读 者更深人体会所学的知识 。
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11.2.2 紫杉醇的化学合成 (1)由浆果赤霉素 由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成 由浆果赤霉素 的半合成
由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0 脱乙酰浆果亦 由于浆果赤霉素 和l0—脱乙酰浆果亦 霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高， 在植物中的合量相对较高， 霉素 在植物中的合量相对较高 因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应 短缺的情况。 短缺的情况。 尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰 化反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围 化反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围 的立体位阻，使得反应较为困难。 的立体位阻，使得反应较为困难。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉(Taxus 紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉 20世纪70年代初从短叶红豆杉 brevifolia)的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓 的树皮中分离得到的。 的树皮中分离得到的 慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中， 慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为 0.015％、提取收率平均为 ％ 提取收率平均为0.01%。因此，为供试验及临床 。因此， 所需，必须砍伐，剥取树皮, 所需，必须砍伐，剥取树皮,这必然破坏自然环境与生态 平衡，并将导致资源枯竭。 平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分 分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素3(baccatin)，以供半合 分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素 ， 成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求， 成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症 的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源， 的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都 在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。 在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。 由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药， 由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的 售价为140美元 美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要 左右， 售价为 美元 左右 2000一4000美元。 美元。 一 美元