第十一章 天然产物全合成实例
《天然产物全合成》课件
波谱分析法： 利用天然产物 的物理性质进
行鉴定
结构解析法： 利用天然产物 的化学结构进
行鉴定
生物活性鉴定 法：利用天然 产物的生物活
性进行鉴定
合成方法学研究
天然产物全合成的定义和意义
天然产物全合成的合成方法
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天然产物全合成的分类和特点
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天然产物全合成的应用前景
生物活性测试
● 萜类天然产物全合成：以紫杉醇、青蒿素等为代表，介绍其全合成的路线、关键步骤和注意事项。
● 生物活性肽类天然产物全合成：以催产素、血管紧张素等为代表，介绍其全合成的路线、关键步 骤和注意事项。
● 其他类型天然产物全合成实例：如黄酮类、苯丙素类等，简要介绍其中一种或两种的全合成路线 和关键步骤。 通过以上实例分析，可以让学生了解不同类型天然产物的全合成方法和策略，加 深对天然产物全合成领域的认识和理解。
天然产物全合成技术的未来发展趋 势
探讨未来可能出现的新的天然产物 全合成方法
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针对当前技术的不足提出改进建议
展望未来天然产物全合成技术在医 药、食品等领域的应用前景
感谢您的观看
汇报人：
目的：确定天然 产物的生物活性
方法：体外实验、 体内实验
作用机制：研究 天然产物与生物 大分子的相互作 用
生物活性测试的 意义：为天然产 物全合成提供研 究方向和依据
ห้องสมุดไป่ตู้4
天然产物全合成的实例 分析
生物碱类全合成实例
生物碱类天然产物的概述
生物碱类全合成的策略和 方法
生物碱类全合成的实例分 析
生物碱类全合成的研究意 义和前景
第十一章羧酸及其衍生物
第十章羧酸及其衍生物【教学重点】羧酸及其衍生物的化学性质、丙二酸二乙酯和乙酰乙酸乙酯在合成上的应用。
【教学难点】诱导效应、酰基上的亲核取代反应机理。
【教学基本内容】羧酸的结构；羧酸的制备方法；羧酸及其衍生物的物理性质；羧酸的化学性质——羧酸的酸性及影响酸性强度的因素（诱导效应、共轭效应和场效应）；羧酸衍生物的生成；羧基的还原反应；脱羧反应；α-氢原子的卤代反应。
羟基酸的制备方法（卤代酸水解、羟基腈水解、Refomatsky反应）、羟基酸的化学性质——酸性、脱水反应、α-羟基酸的分解。
羧酸衍生物的化学性质——酰基上的亲核取代反应（水解、醇解、氨解）及其反应机理；还原反应；与Grignard反应；酰胺氮原子上的反应（酰胺的酸碱性、脱水反应、Hofmann降解反应）。
乙酰乙酸乙酯的制备方法（Claisen酯缩合）；乙酰乙酸乙酯的化学性质——酮式-烯醇式互变异构、酸式分解和酮式分解；乙酰乙酸乙酯在合成上的应用。
丙二酸二乙酯的制备及在合成上的应用。
Ⅰ目的要求羧酸是含有羧基(—COOH)的含氧有机化合物，我们平常所说的有机酸就是指的这类化合物。
所谓羧酸衍生物，包括的化合物种类很多，诸如羧酸盐类、酰卤类、酯类(包括内酯、交酯、聚酯等)、酸酐类、酰胺类(包括酰亚胺、内酰胺)等都是羧酸衍生物，有人甚至把腈类也包括在羧酸衍生物的范围之内。
其实，比较常见的而又比较重要的是酰卤、酸酐、酯和酰胺这四类化合物。
羧酸盐与一般无机酸盐在键价类型上没大区别，不作专门介绍。
至于腈类，将放在含氮化合物中加以介绍。
这四类化合物都是羧酸分子中，因酰基转移而产生的衍生物，所以又叫羧酸的酰基衍生物。
羧酸及其衍生物RCOL(L：－OH、－X、－OOCR′、－OR′、－NH2)在许多重要天然产物的构成以及在生物代谢过程中均占有重要地位。
本章将以饱和一元脂肪酸为重点，讨论羧酸及其衍生物的结构和性质。
鉴于乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在有机合成上的重要地位，本章作概括介绍。
药用天然产物全合成 - 合成路线精选
药用天然产物全合成 - 合成路线精选在当今社会，人们对健康的重视程度日益提高，对药用天然产物的需求也越来越大。
药用天然产物是指从天然植物、动物或微生物中提取的具有药用价值的化合物，其来源自然、含量丰富、效果明显。
然而，由于天然产物的含量一般较低，提取困难，以及在纯度、稳定性和效力方面存在局限性，因此人们对药用天然产物全合成的研究日益增多。
在全合成药用天然产物的研究领域，合成路线的设计和精选显得尤为重要。
合成路线的设计涉及到从简化的原料开始，经过多步反应，最终得到目标化合物的过程。
优秀的合成路线应当具有高效性、高收率、低成本、稳定可控、环境友好等特点。
在选择合成路线时，应当优先考虑以下几个方面：1. 定位于目标化合物的结构特点，以及结构改造的难易程度。
2. 合成途径的可行性和可操作性。
3. 合成途径所需试剂和条件的可获取性和可操作性，是否会引入有毒、难处理的中间体或副产物。
4. 合成途径的收率、原子效率以及废弃物处理。
接下来，我将通过从简化的原料开始，逐步进行深入研究，为您介绍某种主题的合成路线。
第一步：从某种简化的原料出发，进行反应A，得到中间体X。
中间体X具有一定反应活性，容易进行进一步的转化和改造。
第二步：对中间体X进行反应B，得到中间体Y。
在该步骤中，需特别注意反应条件的控制，以避免副反应的发生，并保证高收率。
第三步：对中间体Y进行反应C，得到目标化合物Z。
在该步骤中，可以选择不同的合成途径，以达到最佳的合成效果。
经过以上步骤的设计和优化，得到了一个高效、高收率、低成本的合成路线，从而成功地合成了目标化合物Z。
这种合成路线的设计和精选，将为药用天然产物全合成提供重要的范例和启发。
个人观点和理解：在进行药用天然产物全合成研究时，合成路线的设计和精选非常重要。
合成路线的选择应当以简化的原料为出发点，以高效、高收率、低成本为目标，经过多次反应得到目标化合物。
还应当考虑到合成途径的可行性、可操作性、废弃物处理等方面。
天然产物全合成
天然产物全合成学院:化学化工学院系别：化学系姓名：***学号：**************简介：天然产物全合成是有机化学中最为活跃、最具原动力的研究方向之一。
这方面的研究极大地推动了有机新反应、新方法、新试剂、新理论和新概念的发现和发展。
天然产物全合成也是发现、发展新医药等功能物质的重要途径，在医药健康、生命、材料以及能源等科学领域具有广阔的应用前景。
天然产物全合成是以天然产物(源自植物、动物或微生物的有机化合物)为目标分子，通过设计研究合成策略、路线和方法，从简单原料出发实现其化学合成。
研究内容主要包括：(1)高效、简捷和高选择性合成策略；(2)不对称(特别是催化不对称)合成策略；(3)选择廉价、易得的天然产物为原料，研究简捷、高效的半合成策略；(4)目标分子生物活性、结构多样化导向的合成策略；(5)针对目标分子关键结构(或骨架)的合成方法学研究，实现其形式合成；(6)生物催化和仿生合成。
关键词：天然产物、全合成、前言：天然产物全合成是一项难度大、耗资多、周期长、见效慢的工作，需要科学家集全面而深厚的有机化学知识、坚忍不拔的耐力和良好的综合素质于一身。
只要投入足够的财力和资源，建立客观合理的评价体系，就会有越来越多的学者投身到这项事业，中国的天然产物全合成研究就有可能走在世界的前列，并推动有机化学学科及相关产业的快速发展。
天然产物全合成是有机化学中最为活跃、最具原动力的研究方向之一。
这方面的研究极大地推动了有机新反应、新方法、新试剂、新理论和新概念的发现和发展，并在很大程度上体现了有机化学学科的发展水平和实力。
因此，一方面，天然产物全合成在有机化学的发展中仍将发挥无可替代的作用，具有更加辉煌的发展前景；另一方面，天然产物全合成也是发现和发展新医药等功能物质的重要途径，其所建立的方法同样也适用于其他有机物的制备，例如有机光电磁材料、高分子单体、组装体基元、有机探针分子、染料敏化剂。
因此，天然产物的化学合成研究在医药健康、生命、材料、能源等科学领域具有广阔的应用前景。
(1)天然产物cassiarinsa和b的全合成(2)喜树碱类药物sn38及其新衍生物的合成
中国科学技术大学 博士学位论文 (1)天然产物CassiarinsA和B的全合成(2)喜树碱类药物SN38及 其新衍生物的合成 姓名：姚元山 申请学位级别：博士 专业：有机化学 指导教师：姚祝军 2011-04-20摘要摘要（1）疟疾是一种很古老的疾病，其对人类的危害已有数千年的历史。
即使 是文明高度发达的现代社会每年仍有数百万的人死于这种以蚊虫叮咬作为主要 传染途径的疾病。
在过去的几个世纪里，人类在抗疟斗争中取得了辉煌成就但并 没有根除这一恶疾。
与此相反，近年来发现疟原虫对已有的抗疟药物交叉抗药性 越来越严重，因此发展新的抗疟药物重新被赋予了重要的意义。
2007 年，日本科学家 Morita 等从印尼豆属植物铁刀木（Cassia siamea）的 叶中分离到两个结构新颖、具有优良抗疟活性并且低毒性的生物碱 cassiarins A 和 B。
根据它们的结构特点，我们从同一起始原料出发，成功地发展了三条不同 的全合成路线，其中包括一条仿生全合成路线。
在此基础上，我们也完成了三个 cassiarin A 衍生物的合成。
（2）目前，癌症正越来越严重地威胁人类的生命健康。
由其导致的死亡人 数也在逐年增加。
随着现代药物和生物化学的发展，化学药物在癌症治疗中占据 了越来越重要的地位。
喜树碱是由 Wall 等人在 1966 年从喜树中分离得到的具有优良抗癌活性的五 环生物碱。
虽然喜树碱的临床研究并不成功，但是作为先导化合物它为我们的抗 癌药物研究指明了方向。
目前，喜树碱家族在售的抗癌药物有伊立替康 （Irinotecan）和拓扑替康（Topotecan） ，并且有许多化合物处于临床研究的不同 阶段。
考虑到喜树碱药物的工业化生产对天然资源的依赖性以及发展新的喜树碱 衍生物药物的需要，我们小组于 2007 年和 2008 年先后发展了两条温和、高效的 喜树碱全合成路线。
本论文在此基础上实现了伊立替康活性代谢物 SN38 的全合 成和 30 个新喜树碱衍生物的合成。
一种天然产物的全合成
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羟基保护下生成羧基
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7.合成CP分子的最后一次严峻挑战
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五元环上羟基保护 加长羧基
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谢谢!
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Phil S. Baran
Education · NIH Postdoctoral Fellowship, Harvard University, 2001 - 2003 · Ph.D., The Scripps Research Institute, La Jolla, 2001 · B.S., New York University, 1997
此时的醛基相当不稳定，使整个分 子的化学性质活泼不能变成羧酸
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加上酸酐和 内酯后
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6.合成CP分子的第二次严峻挑战
拆七元环的过程中由保 护羧基的酯生成了内酯
在羧基存在的条件下保 护羧基生成其他结构
用氨基保护羧基 形成羟基内酯
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催化剂和反应条件都比较苛刻
3.顺丁烯酸酐结构的合成（二）
理论能完成，实际操作过程中失败
3.顺丁烯酸酐结构的合成（三）
产率低不可信
硫叶立德 双键变成三元环
3.顺丁烯酸酐结构的合成（四）
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4.羟基内酯结构的合成（一）
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4.羟基内酯结构的合成（二）
加上顺丁烯酸酐 时不能正常反应
• 合成天然产物的原因： 天然产物是自然界长期进化的物质实体，是 生物活性物质和实用药物发现的重要源泉。 然而，这些天然产物并不是取之不尽、用 之不竭，那些具有很好生理活性的天然产 物往往在其载体如植物、动物、微生物中 的含量稀少。为了天然药用资源的可持续 利用以及环境、生态保护，从易得的原料 出发，开展活性天然产物化学合成研究。
天然产物全合成实例38页PPT
天然产物全合成实例
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
Thank you
第十一章-天然产物全合成实例
有机合成
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11.3.1 青蒿素的化学合成
因为青蒿素的分子是由过氧基团组成的一个缩酮内酯。 经反合成分折。烯醇甲醚与酮酸甲酯是合成的关键化合物， 利用光氧化反应可把过氧基引入七员环的C6位，这是合 成中的关键反应：
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有机合成
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内(R)—香草醛出发的全合成：
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有机合成
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有机合成
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合成过程的最后．在甲醇溶液中以四碘四氯荧光素 (rose bengal)为光敏剂，在-78度和高压汞灯下通氧，接 着用酸处理生成捕获化合物。它用酸处理经分子内醇酮和 醇醛缩合并内酯化即得目标产物——青蒿素。最后两步(r 与s)产率为28%。
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有机合成
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有机合成
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有机合成
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尽管Holton和Nicolaou研究组相继完成的紫杉醇全合成 工作十分出色，但由于紫杉醇的合成路线太长而不会有商 业价值。另外一些科学家仍在寻找其他的路线，
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有机合成
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(3)紫杉醇的构效关系如图114-1所示
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11.3.2 青蒿素的生物合成
由于萜类化合物的生物合成途径非常复杂，因而对于青 蒿素 这一类低含量的复杂分子的生物合成研究就更具复 杂性。倍半萜内酯合成的限速步骤，一个是环化和折叠成 倍半萜母核的过程，另一个为形成含过氧桥的双倍半萜内 酯过程。从Akhila等通过放射性元素示踪法对青蒿素的生 物合成途径进行了研究，认为青蒿素的生物合成途径如下 图所示:
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有机合成
天然产物的化学合成
天然产物的化学合成返回知识介绍首页在过去的十年里，天然产物的多级全合成始终向复杂分子的新水平上推进。
目前化学家们正在应付有机化学的挑战：即在镜像体中如何选择合成所需要的构象。
也就是选择合成特殊的手性中心。
化学家们正在重新确定研究的前沿目标和开辟一个新的有效进攻对象。
聚醚抗生素的合成和结构测定是一个极好的例子。
天然存在的聚醚抗生素大约有50个,其中有链霉菌产生的莫恩菌素是人们最熟悉的。
目前有三个聚醚抗生素，即莫恩菌素，Lasalocid,和盐霉素(salinomycin)，被用来控制家禽工业感染寄生虫病（球孢子菌病）。
莫恩菌素在美国每年的销售额大约为5,000万美元。
有机化学家面临莫恩菌素的严重挑战。
莫恩菌素的２６个合成碳原子骨架上有17个不对称中心。
这就意味着它可能存在131,072个不同的抗生素立体异构体。
实际上莫恩菌素的异构体的立体异构体的数目是十分庞大的。
因此，为了达到莫恩菌素的全合成，具备高水平的立体选择性（非对映立体异构体的选择合成）和区域选择性(功能基因的位点选择性)是必备的条件。
莫恩菌素及其类似物全合成的成功涉及到革命性的位点选择性的突破。
在此之前还不能肯定，立体异构和位点控制反应是否能在易变的无环分子中实现。
由于受到这些结果的鼓舞，化学家现在已把这种途径延伸到安莎霉素和碳水化合物的合成中。
然而，最重大的进展是珊瑚虫毒素的化学研究。
珊瑚虫毒素是从海洋软体珊瑚分离出来的。
是已知的最毒的药物之一。
静脉注射0.025μg就能致家免死亡（LD50）。
日本和美国夏威夷的化学家们的初步研究，提出了珊瑚虫毒素的独特结构复杂性和分子大小的粗略设想。
当合成化学把他们的见解付诸珊瑚虫毒的全合成时，他们揭开了有机化学历史的新篇章。
珊瑚虫毒素这个奇特的大分子有128个碳原子，其中64个处于不对称中心。
这些不对称中心由７个双链骨架连接起来，产生2×1021个立体构体。
由此看来，建立珊瑚虫毒素的立体化学是通向全合成的第一步。
天然产物全合成 参考书-概述说明以及解释
天然产物全合成参考书-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述天然产物全合成是一项重要的研究领域，旨在利用合成化学方法合成从天然来源中提取的活性化合物。
这些天然产物通常具有丰富的生物活性和药理作用，被广泛应用于药物研发、农业和化妆品等领域。
通过全合成，可以提高产物的纯度和产量，同时避免对自然资源的过度开采。
本文将全面探讨天然产物全合成的意义、方法和面临的挑战，以期为该领域的研究和应用提供有益的参考。
1.2 文章结构文章结构部分的内容如下：文章结构包括引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，会对天然产物全合成进行概述，介绍文章的结构和目的。
正文部分会详细探讨天然产物全合成的意义、方法和挑战。
结论部分则对整个文章进行总结，展望未来研究的方向，并得出结论。
通过这样的结构安排，读者可以清晰地了解文章的内容和研究重点，使整篇文章有条理和逻辑性。
1.3 目的天然产物全合成是一项重要的研究领域，其目的在于通过合成化学的方法，从简单的起始物质出发，合成复杂的天然产物。
这种方法可以帮助我们理解天然产物的合成途径和结构特性，同时也可以为新药物的发现和开发提供重要的参考。
在当前药物研发领域，许多天然产物具有重要的药用价值，但由于其来源有限和结构复杂，导致其合成困难，产量低，成本高。
因此，通过全合成的方法，可以解决这些问题，从而实现对这些天然产物的大规模生产和进一步的药物研发。
此外，天然产物全合成也可以促进化学合成方法的发展和创新，推动有机合成化学的进步。
通过解决合成过程中的挑战和困难，可以促使合成化学领域的不断发展，为未来的研究提供更广阔的拓展空间。
总的来说，天然产物全合成的目的是为了探索新的合成途径，提高合成效率，扩大药物研发的可能性，促进有机合成化学的发展，为医药领域和科学研究带来更大的推动力。
2.正文2.1 天然产物全合成的意义天然产物全合成是一种重要的化学领域研究，其意义主要体现在以下几个方面：1. 药物开发：天然产物是许多有效药物的来源，如阿司匹林、紫杉醇等。
11+12 天然产物的合成
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4. 全合成(Total Synthesis)
• Start with readily available materials and build up to the target molecule from simple, common materials.
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5. 半合成(Partial Synthesis)
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•合成策略
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1. 线性合成（Linear Synthesis）
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2. 汇聚式合成(Convergent Synthesis)
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汇聚式合成(Convergent Synthesis)
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3. 发散性合成(Divergent Synthesis)
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发散性合成(Divergent Synthesis)
合成之一，也为其它蛇孢菌素类天然产物以及萜类天然产物的全
合成提供了重要的借鉴。
/news/2464
13
7.
实例分析与合成
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有机合成是在一个真实的世界旁边 创造着一个新的世界。 R. B. Woodward，1965
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有机合成：挑战、奋斗与创造的轨迹
• • • • • • • 1.复杂分子结构的挑战性 2.激发新的合成方法学的发展 ������ Shorter time ������ More efficient ������ Previously undreamed complexity 3.产生新的有机化学理论 4.创造新的功能性物质
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有机合成及其相关领域的诺贝尔奖
2010 Heck, Negishi, Suzuki 钯催化的交叉偶联反应 29
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合成方法学的趋势
天然产物化学的全合成
天然产物的全合成
一、天然产物全合成的意义 天然产物全合成的意义 二、天然产物全合成发展过程 三、天然产物全合成实例
一、天然产物全合成的意义 天然产物全合成的意义
全合成是确定复杂天然产物精确化学结构的直接和有力 的方法。全合成的意义： 的方法。全合成的意义： (1) 由合成决定结构； 由合成决定结构； 早期研究工作所需，对所推测结构验证。 早期研究工作所需，对所推测结构验证。 (2) 突破天然材料的限制； 突破天然材料的限制； 例如：可的松，需用2 例如：可的松，需用2万只牛的肾上腺作原料才可分 离出200mg 200mg； 离出200mg； 抗癌药紫杉醇， 11吨红豆杉树木 吨红豆杉树木( 4800棵树 棵树) 抗癌药紫杉醇，需11吨红豆杉树木(约4800棵树)才可 得紫杉醇1kg 1kg。 得紫杉醇1kg。
N H H H O H H
N
马钱子碱： 马钱子碱：
O
1954年，28步，总产率 年 步 总产率0.00006% (Woodward)； 1994 ； 年，15步，总产率 步 总产率10%(Rawal)。 。 天然产物的种类繁多，化学结构极其多样、复杂， 天然产物的种类繁多，化学结构极其多样、复杂，其 合成研究是一项极富挑战性和探索性的工作， 合成研究是一项极富挑战性和探索性的工作，也是最能 体现化学家创造性和智慧、灵感的研究领域。 体现化学家创造性和智慧、灵感的研究领域。
解决自然界没有的衍生物； (3) 解决自然界没有的衍生物；
天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、 天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、 毒性更低、理化性质更优越、 毒性更低、理化性质更优越、成本更低廉的天然产物的衍生 物或合成代用品。红霉素→罗红霉素 阿奇霉素、 罗红霉素、 物或合成代用品。红霉素 罗红霉素、阿奇霉素、克拉红霉 可的松→醋酸氢化可的松 地塞米松、倍他米松、 醋酸氢化可的松、 素，可的松 醋酸氢化可的松、地塞米松、倍他米松、氟轻 松等。
天然产物全合成最新版详解
天然产物全合成最新版详解天然产物全合成是指通过人工合成方法合成天然产物的过程。
天然产物是指生物体内自然合成的有机化合物，具有丰富的结构和生物活性。
在过去的几十年里，天然产物全合成已经成为有机合成化学的重要分支，对于开发新药和探索生物活性分子的机制具有重要意义。
天然产物作为药物和生物活性分子的源头，具有广泛的药理活性和潜在的药物发现价值。
然而，由于天然产物的合成复杂性和数量有限性，使得研究人员在进一步探索这些化合物的生物活性和开发新药方面面临挑战。
因此，天然产物全合成成为一种重要的策略，通过人工合成天然产物，可以扩展天然产物结构空间，提供更多有机化合物用于生物活性研究和新药开发。
此外，天然产物全合成还可以揭示天然产物的生物合成途径和结构-活性关系，为有机化学研究提供重要的参考。
综上所述，天然产物全合成在药物发现、药物开发以及研究生物活性分子的机制方面具有重要意义。
通过人工合成天然产物，可以制备更多结构多样化的有机化合物，推动药物研发的进展，并推动有机化学的发展和创新。
概述天然产物全合成的基本原理和方法。
天然产物全合成是一个旨在合成天然产物的化学领域，它是基于天然产物结构和活性的全面理解和研究的基础上进行的。
全合成的目标是合成复杂的天然产物，使其成为可获取且可应用的化合物。
在天然产物全合成中，基本原理包括寻找合适的出发物（起始原料）、设计合成路径、选择合适的转化方法和优化反应条件。
通过有序的化学反应步骤，将简单的化合物逐步转变为复杂的中间体，最终生成目标天然产物。
在合成路径设计时，考虑到反应的高效性和选择性是非常重要的。
全合成的方法包括但不限于：1）有机合成化学方法，如羧酸衍生物的活化、碳碳键形成反应等；2）金属催化反应，例如氧化还原反应、偶联反应等；3）生物合成方法，如酶催化反应和微生物发酵等；4）物理方法，如光合成等。
天然产物的全合成在药物研发、农业化学品生产和材料科学等领域具有重要应用价值。
通过全合成，可以扩大天然产物的供应量，在研究和应用中提供更多的机会和灵活性。
高教有机化第十一章
三个五元杂环化合物在水中的溶解度均 小于吡啶， 小于吡啶，这是因为它们的孤电子对参与了 共轭，杂原子的电子密度降低。 共轭，杂原子的电子密度降低。
§13-3 13-
五元杂环化合物
一、化学性质 1.亲电取代反应 1.亲电取代反应 (1)卤化 (1)卤化
Br
Br2
Br N H Br
乙醇， ℃ 乙醇，0℃
N OH
(2)以杂环为取代基 (2)以杂环为取代基
O
CHO
O2N
O
CHO
2-呋喃甲醛 呋喃甲醛
5-硝基 呋喃甲醛 硝基-2-呋喃甲醛 硝基
CH2COOH N
CH3
N
COOH
H
4-甲基 吡啶甲酸 甲基-2-吡啶甲酸 甲基
3-吲哚乙酸 吲哚乙酸
§11-2 杂环化合物的结构和物理性质 11一、结构与芳香性
O
N
N
二、命名 1.环的名称 1.环的名称 杂环化合物多采用音译命名法， 杂环化合物多采用音译命名法，即将其 英文名称译成同音汉字，并用“ 英文名称译成同音汉字，并用“口”字旁作为 杂环的标志。 杂环的标志。重要的杂环化合物结构和音译名 列举如下： 列举如下： 吡咯 (pyrrole)
O
呋喃 (furan)
H H H
H N H
2P1
吡啶 N：sp2 ：
二、结构与性质 在五元杂环化合物中，由于杂原子 轨道 在五元杂环化合物中，由于杂原子2p轨道 上的孤电子对与4个碳原子的 个碳原子的2p轨道形成共轭体 上的孤电子对与 个碳原子的 轨道形成共轭体 电子离域的结果使环上碳原子周围π 系，电子离域的结果使环上碳原子周围π电子密 度增加，大大超过苯环。 度增加，大大超过苯环。其中呋喃和噻吩杂原 子的+C效应部分抵消了 效应 效应部分抵消了- 效应， 子的 效应部分抵消了-I效应，从而使偶极矩 数值明显下降。而吡咯杂原子的+C效应大于 效应大于数值明显下降。而吡咯杂原子的 效应大于-I 效应，所以偶极矩的方向也发生改变。 效应，所以偶极矩的方向也发生改变。 同时， 杂原子的+C效应又使共轭体系内部 同时， 杂原子的 效应又使共轭体系内部 两个α 杂原子的邻位） 两个α位（杂原子的邻位）的电子密度高于两个 杂原子的间位）， ），因而亲电取代反应优先 β位（杂原子的间位），因而亲电取代反应优先 发生在两个 两个α 发生在两个α位。
天然产物化学第(十一章)天然药物的研究开发
现代创新药物研究开发的大致过程
合成
情报
提取、结 构测定
活性筛选
申请专利
选择确定作为开发对象的目标化合物
工业化探讨（大量制备）
(GLP)
药效药理
致畸
药 理
一般药理 药物动态
特 致癌
殊 毒 性
致瘾 生殖毒性
生 化
吸收排泄 代谢
毒 急性毒性 亚急性毒性
性 慢性毒性
作用机理
理化学性质、
制定质量标准 稳定性 配伍变化 试验方法
O
(高活性)
(低活性)
第三节 天然药物化学研究方法
一、调研
在开展某一天然药物的研究中，研究开始前，必
须进行充分的调查研究。这其中包括实地调查、资源
调研和文献调研三个方面。
实地调查 包括临床疗效的考察和实际应用效果(民间使用情况) 资源调查
植物的生长环境、资源分布、品种的多少 文献调研 相关近缘植物的研究、所含有的化合物类别、研究方 法等
例 抑制前列腺素合成酶的药物筛选
追踪分离天然活性化合物时的注意事项
1．选择、建立先进的生物活性测试方法 好的生物活性测试体系的建立． 试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、酶或 受体以及体内生物活性物质等。 2．确保供试材料具有活性 这是追踪分离活性化合物的前提。 为了确保活性成分离工作在可靠的基础上进行， 对供试天然药物或中药有时须采用多项指标、体 内外进行测试加以确认。
喜树原料12kg
热正己烷提取
正己烷提取物 (无活性,弃去)
植物残渣
乙醇提取 用4 倍体积的氯仿+1 / 4 体积的5%含水乙醇处理
பைடு நூலகம்
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天然产物全合成实例
尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺 点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌 药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这 个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。 但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、 并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白 的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一 重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。 1978一1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。 同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.
由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售 价为140美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要 2000一4000美元。
11.2.1 紫杉醇的发现及历史
l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的 试验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够 量的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分 解为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲 酸衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射 分析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结 果于1971年首次发表.
11.2.2 紫杉醇的化学合成
(1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成
由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦 霉素III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高， 因而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应 短缺的情况。
尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化 反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围 的立体位阻，使得反应较为困难。
《天然产物全合成》课件
生物碱类化合物是一类具有复杂结构的天然产物，其全合成研究对于药物设计和合成具 有重要意义。
详细描述
生物碱类化合物的全合成通常采用多步骤的合成策略，涉及环化、还原、氧化和重排等 反应。合成过程中需要关注反应条件和底物选择，以确保产物具有较高的纯度和收率。 生物碱类化合物的全合成实例包括阿托品、利血平、长春碱和喜树碱等，这些化合物在
详细描述
选择性控制是指在天然产物全合成中，通过选择合适的反应条件和催化剂，尽可能减少副反应的发生，提高目标 产物的纯度和收率。选择性控制不仅可以提高合成效率，还可以降低成本，减少环境污染。
04
天然产物全合成的应用
药物研发
药物筛选
药物剂型研究
天然产物全合成可用于药物筛选，发 现具有潜在治疗作用的新药候选物。
反馈调节
02
03
基因表达调控
代谢产物对代谢途径中的酶进行 反馈调节，控制代谢途径的流量 。
通过基因表达的调控，控制代谢 途径中酶的合成，进而调节代谢 产物的生成。
03
天然产物全合成的化学方法
总结词
化学键构建是天然产物全合成的基础，涉及复杂的有机反应 和分子结构的调整。
详细描述
在天然产物全合成中，化学键的构 建是至关重要的步骤。通过选择合 适的反应条件和催化剂，合成人员 可以精确地控制化学键的形成和断 裂，从而将简单的起始原料转化为 复杂的天然产物分子。
抗肿瘤、抗炎和抗病毒等方面具有显著的药理活性。
萜类化合物的全合成实例
要点一
总结词
萜类化合物是一类结构多样性的天然产物，其全合成研究 对于天然产物化学和药物化学研究具有重要意义。
要点二
详细描述
萜类化合物的全合成通常采用模块化策略，从简单易得的 原料出发，逐步构建复杂的分子骨架。合成过程中需要关 注手性控制和立体化学要求，以确保产物具有正确的构型 。萜类化合物的全合成实例包括紫杉醇、青蒿素、银杏内 酯和丹参酮等，这些化合物在抗肿瘤、抗炎、抗病毒和心 血管疾病等方面具有显著的药理活性。
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11.2.1 紫杉醇的发现及历史
l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所 年 美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe 的 Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的试 博士发现， KB细胞株的试 博士发现 西部红豆杉树皮的提取物在KB 验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够量 验中显示很强的细胞毒活性。1969年 的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分解 的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用 醇解法分解 为可结晶的两个部分。 为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲酸 衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II) (1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的 衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射分 紫杉醇的结构得到最后确定。 析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结果 1971年首次发表 年首次发表. 于1971年首次发表.
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尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性． 尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺 一是来源有限，二是溶解度低。 点：一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌 药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。 药物是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这 个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。 10年中几乎完全停顿 个原因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。 但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、 但是，紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、 并以非共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白 的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。 的亚基结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一 重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。 重大发现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。 1978一1982年 美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。 1978一1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。 同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决. 同时紫杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.
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Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后 Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化， 首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化 利用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇， 利用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体 选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe 0—脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe： 脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：
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由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限， 由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分 的含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热， 的含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效 期极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂. 期极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂. 合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。 合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方 法，例如： 例如： 1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成 以卡宾或硫的叶立德与双键加成： 〔1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成：
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这类化合物的特点是：对害虫击倒力强． 这类化合物的特点是：对害虫击倒力强．杀虫作田 广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全， 快，广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全， 因而不污染环境。 因而不污染环境。 日前市场上销售的是这类化食物的类似物、 日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯 拟除虫菊酯(nes—methrin)、丙烯拟除虫菊 拟除虫菊酯 、丙烯拟除虫菊(a11etthr in)等 等 都是化学合成的产品： 都是化学合成的产品：
第十一章 天然产物全合成实例
主讲人： 主讲人：
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本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应， 本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应，还是 13章的讨论 合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3 合成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3个 天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用， 天然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读 者更深人体会所学的知识 。
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Nicolaou则采用非常简明的合成战略．仅用两年就 则采用非常简明的合成战略． 则采用非常简明的合成战略 合成了紫杉醇。他采用非手性的原料， 合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以 Diels-Alder反 反 然后通过官能团改造形成第—个中间体 应合成 了A环，然后通过官能团改造形成第 个中间体 化合物，另外一个中间体也是通过 化合物，另外一个中间体也是通过Diels-Alder反应由简单 反应由简单 原料合成而得到的。 原料合成而得到的。然后两个中间体经过几步又合并成 最后产物。 最后产物。
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(2)紫杉醇化学全合成 (2)紫杉醇化学全合成
合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所 面临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉 面临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉 40 醇的全合成工作，主要分为两种合成战略： 线战略， 醇的全合成工作，主要分为两种合成战略：①线战略，即 环到ABC环和由C环到ABC ABC环和由 ABC环 会聚战略，即由A环和C 由A环到ABC环和由C环到ABC环；②会聚战略，即由A环和C 环会聚合成ABC环： 环会聚合成ABC环 ABC
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1994年初．Holton和Nicolaou几乎同时宣告紫衫醇的 1994年初． 和 几乎同时宣告紫衫醇的 年初 全合成获得成功。他们的成功， 全合成获得成功。他们的成功，标志着有机合成化学登上 了一个新的台阶。 了一个新的台阶。 Holton采用了由 环到ABC环的线性合成战略， 采用了由A ABC环的线性合成战略 Holton采用了由A环到ABC环的线性合成战略，以樟脑 为原料，通过数步反应先形成在B环上带有一个酮基的化 为原料，通过数步反应先形成在B 合物，以便形成C 合物，以便形成C环：
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Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性， Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性， 在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性 该药目前在法国进行临休试验. 该药目前在法国进行临休试验. 紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法 相比较主要有下面两个优点： 浆果亦霉素和10 10—脱乙酰 相比较主要有下面两个优点：①浆果亦霉素和10 脱乙酰 浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。 浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发 表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇 表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6 的收率； 的收率；2半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很 大的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子 的合成就是一个很好的例子。 大的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子。这样 就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。 就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。
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紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉(Taxus 紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉 20世纪70年代初从短叶红豆杉 brevifolia)的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓 的树皮中分离得到的。 的树皮中分离得到的 慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中， 慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为 0.015％、提取收率平均为 ％ 提取收率平均为0.01%。因此，为供试验及临床 。因此， 所需，必须砍伐，剥取树皮, 所需，必须砍伐，剥取树皮,这必然破坏自然环境与生态 平衡，并将导致资源枯竭。 平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分 分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素3(baccatin)，以供半合 分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素 ， 成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求， 成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症 的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源， 的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都 在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。 在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。 由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药， 由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的 售价为140美元 美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要 左右， 售价为 美元 左右 2000一4000美元。 美元。 一 美元
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(2)
利用有机金属作为分子内亲核性取代反应： 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应：
(3) 应：
卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii 由α—卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反 卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反
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(4)利用已知具有环丙烷结构的起始物 (4)利用已知具有环丙烷结构的起始物
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