31第23章肾素血管紧张素系统药PPT课件
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第23章肾素-血管紧张素系统药物
AT2受体
↓
释放NO,部分对抗 AT1 受体作用
AT1受体：心血管、脑、肾、肾上腺、肝、肺等。
效应： 奋
腺髓
直接缩血管，升血压；促进醛固酮分泌；兴 突触前膜AT1受体，促进NE释放；兴奋肾上 质AT1受体，促进儿茶酚胺释放；血压。
AT2受体：广泛分布胚胎组织，随生长发育急剧下降 ，
可能与胚胎的生长、发育、分化有关。
ACEI与Zn++结合的基团不同，ACEI分为三类。 （1）含巯基（-SH）药物，如卡托普利。
（2）含羧基 (-COOH) 药物，依那普利。
（3）含磷酸基 (POO-) 药物，如福辛普利。
ACEI与Zn++的亲和力，与“附加结合点”的结合 数
决定强度，持续时间。通常含羧基药物与Zn++结合较牢 作用强而持久。
AngⅡ参与重构：
（1）AngⅡ增加心肌细胞内DNA,RNA含量及代谢转化， 增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。
（2）AngⅡ还快速诱导c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
ACE活性部位含Zn++,抑制剂要与含Zn++活性部位 结合，使酶失活。
第23章肾素-血管紧张素系统药理
第一节 肾素-血管紧张素系统
一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成 RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液
系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。
1.肾素（renin） 为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，
只作用于血管紧张素原。
不良反应（1）低血压：首剂药量不要过大。
第23章影响肾素-血管紧张素系统的药物
缓激肽
（＋）
B2-R PGI2
(+)
PLC
IP3
释放
PLA2
Ca2+
NO
舒张血管、降压、抗血小板、 抗心肌C增生重构
[临床应用]
（1）高血压
–可单用，加利尿药更好
肾血管性特别好。对心、肾、脑保护
伴心衰、糖尿病、肾病－－首选
降压不伴反射性心率增快
阻止或逆转心血管重构
[临床应用]
（2）充血性心力衰竭与心肌梗死 （3）治糖尿病性肾病和其他肾病 1型、2型糖尿病性肾病 －－阻止肾功恶化 高血压、肾小球肾病、间质性肾炎 －－有效。 机制：舒张出球小A
[不良反应]
1、首剂低血压：卡托普利多见 2、咳嗽：缓激肽、PG、P物肺内蓄积
吸入色甘酸二钠可缓解（福辛－低）
依那普利、赖诺普利高福辛普利低
3、高血钾
4、 低血糖
5、肾功能受损（血肌酐↑→氮质血症） 肾A阻塞或肾A硬化→双侧肾血管病
6、妊娠与哺乳：不用
7、血管神经性水肿（多发生于用药第一个月） 8、含－SH：过敏反应
糜蛋白酶 (心肺)
血管紧张素Ⅱ受体（AT1） 血管收缩、促交感N释放NE 、促醛 固酮分泌、抑制排钠利尿、细胞增殖
AT1受体阻断药
药理作用
---氯沙坦（losartan)
1、↑肾脏血流；↑尿酸排泄 2、扩血管 临床应用：高血压 不良反应：少数眩晕;孕乳妇不用
缬沙坦（valsartan)
拮抗AT1受体，
长期用药能逆转左室肥厚，
血管壁增厚，用于高血压， 不良反应少。
伊白沙坦(erbesartan)
第二十三章 影响肾素-血管紧张素系统的药物
第23章 肾素-血管紧张素系统药物 自学ppt课件
卡托普利(captopril开博通，巯甲丙脯酸)
生 物 利 用 度 75% ， 食 物 影 响 吸 收 ， 口 服
30min作用 持续8-12h。 作用 : 降压作用较强，血压降低 15-25% ，心率 不变、
改善肾血流量。
应用 1.治疗高血压：合用利尿药,效应↑，死亡率和
病残率↓
2. 充血性心衰：对强心苷和利尿药无效者常有 效。
依那普利（enalapril）
口服不受食物影响，起效缓慢，作用持续 24h,1次/d，降低肾血管阻力，肾血流量↑， 心率不变，对血糖和血脂影响不大。
主要治疗高血压、充血性心衰。不含巯基， 无蛋白尿、味觉障碍、白细胞减少。
第三节
血管紧张素Ⅱ(AT1)受体阻断药
90年代，氯沙坦（losartan）第一个非肽类AT1 受体拮抗药用于临床，缬沙坦、依白沙坦、坎地沙坦 等。
（5）作用于肾小球出、入球小动脉AT1受体，减少肾
AngⅡ参与重构：
（1）AngⅡ增加心肌细胞内DNA,RNA含量及代谢转化， 增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。 （2）AngⅡ还快速诱导c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。
第二节
血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
6. 阻止心血管病理性重构
阻止或逆转心肌肥厚和血管平滑肌增殖。
临床应用：
1.治疗高血压 特点（1）对轻、中度高血压,单用可控制。 （2）合用利尿药,效应↑。 （3）对肾性高血压（肾素高）疗效突出。 （4）对伴心衰、糖尿病肾病高血压，可为首选。 （5）逆转心血管重构作用强。
2．充血性心衰（CHF）、心肌梗死
（4）活性物质与药物：AngⅡ负反馈调节肾素分泌 （AngⅡ↑，肾素分泌↓） AngⅡ受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放； 扩血管作用的NO、、缓激肽，低血钾促肾素释放。
药理学课件：23 肾素血管紧张素系统药理
肾素抑制剂
血管紧张素原 肾素
血管紧张素Ⅰ 转化酶
血管紧张素Ⅱ 激动
AT1受体
降解产物
缓激肽
激肽酶Ⅱ
抑制
抑制 ACEI
AT2受体
缓激肽受体
激肽原
阻断
AT1RB
血管平滑肌松弛
血管收缩
醛固酮
平滑肌细胞 增殖肥大
外周阻力下降
外周阻力增加 保钠保水排钾 心血管重构
血压下降
血压升高
血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节
抗心肌缺血与心肌保护作用(缓激肽) 增敏胰岛素受体（缓激肽）
卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血 压患者对胰岛素的敏感性。
临床应用
1. 治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效好 轻中度高血压--单用ACEI 加用利尿药增效，比增加剂量更有效 肾性高血压因伴肾素增高，ACEI特别有效 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能阻止或 逆转心血管病理性重构 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI 为首选药
清除自由基，保护缺血心肌。 • 可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病
（FDA批准唯一用于此病的ACEI） • 毒性小，耐受性好。
其他ACEI
依那普利（enalapril)：在体内需转化，起效慢（药 后4-6h达峰值）， 维持时间长（24h）； 作用强（ ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 福辛普利（fosinopril)：属前药，需转化起效； 亲 脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短； 经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量 ，较少引起蓄积中毒。
作用于RAS的药物分类
1、肾素抑制剂 2、血管紧张素转化酶抑制药 Angiotensin
肾素-血管紧张素系统药理 ppt课件
通过减少氧自由基产生、抑制缓激肽降解等， 保护血管内皮，恢复内皮细胞依赖性血管舒张 作用
抗动粥作用与抗氧化，减少LDL氧化有关。
抗心肌缺血与心肌保护：
可能与激肽B2受体、PKC等有关。
对胰岛素敏感性的影响：
增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。 推测由缓激肽介导。
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18
2.临床应用
高血压：疗效好
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2
思考：
AT1受体拮抗药与ACEI比较及 合用问题
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3
第一节 肾素-血管紧张素系统
（renin-angiotensin system,RAS）
RAS是一个重要体液系统,在调节心血管系 统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血 性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。
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4
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12
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13
否
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14
二、药理作用与应用
1.基本药理作用 阻止AngⅡ的生成：
取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增 加血容量、升血压与促心血管肥大增生等作用
利于防治高血压、心衰与心血管重构。
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15
保存缓激肽的活性：
动物实验与临床观察发现长期用ACEI降压时， 其降压作用与血浆AngⅡ水平无平行关系。提 示，ACEI阻止AngⅡ的生成不是它降压的唯一 机制。
Angiotensin Ⅱ Angiotensin Ⅱ receptor
Angiotensin Ⅱ receptor antagonists
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Hale Waihona Puke 8Blood Pressure↑
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
抗动粥作用与抗氧化，减少LDL氧化有关。
抗心肌缺血与心肌保护：
可能与激肽B2受体、PKC等有关。
对胰岛素敏感性的影响：
增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。 推测由缓激肽介导。
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18
2.临床应用
高血压：疗效好
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2
思考：
AT1受体拮抗药与ACEI比较及 合用问题
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3
第一节 肾素-血管紧张素系统
（renin-angiotensin system,RAS）
RAS是一个重要体液系统,在调节心血管系 统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血 性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。
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4
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12
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13
否
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二、药理作用与应用
1.基本药理作用 阻止AngⅡ的生成：
取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增 加血容量、升血压与促心血管肥大增生等作用
利于防治高血压、心衰与心血管重构。
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15
保存缓激肽的活性：
动物实验与临床观察发现长期用ACEI降压时， 其降压作用与血浆AngⅡ水平无平行关系。提 示，ACEI阻止AngⅡ的生成不是它降压的唯一 机制。
Angiotensin Ⅱ Angiotensin Ⅱ receptor
Angiotensin Ⅱ receptor antagonists
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Hale Waihona Puke 8Blood Pressure↑
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
肾素血管紧张素系统ppt课件
Na＋浓度降低； 体液机制 血管升压素（又称抗利尿激素）抑制肾素
释放，雌激素和孕激素促进肾素释放。血浆钠浓度 与肾素释放呈负相关。Ang II 抑制肾素分泌是RAS 负反馈调节的机制。 细胞内机制 合成肾素的细胞内cAMP浓度升高，促进 肾素分泌，故激活腺苷酸环化酶和抑制磷酸二酯酶 都可使肾素释放增加，细胞内钙离子浓度升高抑制 肾素分泌。
基本构成
血管紧张素原（AGT） 合成部位主要是肝脏，其他有脑、大动脉、肾、肾上 腺和脂肪组织 属于a2球蛋白（5060KDa） 血管紧张素原是肾素目前唯一已知底物。 血浆和组织AGT浓度都会直接影响血管紧张素Ⅰ和血 管紧张素Ⅱ的循环量，因此AGT似乎可影响RAS活化 的程度，并在调节局部(组织)RAS中发挥一定作用
• 在肾脏的升压系统中，肾素虽说不能直接升高血 压，但对升高血压却起着主要作用。不过应该指 出，在健康状况下肾脏分泌肾素的量并不多，因 此不会引起高血压。那是因为肾素的分泌量与神 经支配、内分泌调节和体内水分、钠、氢等物质 的多少等因素有关，这些因素是互相关联又互相 制约。在正常新陈代谢情况下，它们的工作都是 有条不紊的，所以肾脏分泌肾素是有节制的。当 肾脏受到严重病变时，肾脏就会不受神经—内分 泌的管束。尤其是在肾血流量减少时，肾素的分 泌最会骤然增加，于是便出现高血压。
5 d，中小分子物质）收缩血管+释放醛固酮——升高血压； 临床和实验医学杂志,2016,15(12):1146-1149. （Angiopoietin 2 and cardiovascular disease in dialysis and kidney transplantation. ③Ang II被血浆和组织中的ACE2、氨基肽酶和中性内肽酶（NEP）酶解，在N—末端切去一个氨基酸残基，生成七肽的血管紧张素III（ Ang III），两者促进醛固酮分泌，并对肾血管有收缩作用，Ang III随即被血液和组织内的血管紧张素酶所灭活。 醛固酮与不同组织中的盐皮质激素受体结合，从而诱导多重作用:醛固酮使尿液、粪便、汗液以及唾液中的钾排泄增加;在心脏中激活炎 症级联反应以及抑制一氧化氮合成，从而导致心脏纤维化；
释放，雌激素和孕激素促进肾素释放。血浆钠浓度 与肾素释放呈负相关。Ang II 抑制肾素分泌是RAS 负反馈调节的机制。 细胞内机制 合成肾素的细胞内cAMP浓度升高，促进 肾素分泌，故激活腺苷酸环化酶和抑制磷酸二酯酶 都可使肾素释放增加，细胞内钙离子浓度升高抑制 肾素分泌。
基本构成
血管紧张素原（AGT） 合成部位主要是肝脏，其他有脑、大动脉、肾、肾上 腺和脂肪组织 属于a2球蛋白（5060KDa） 血管紧张素原是肾素目前唯一已知底物。 血浆和组织AGT浓度都会直接影响血管紧张素Ⅰ和血 管紧张素Ⅱ的循环量，因此AGT似乎可影响RAS活化 的程度，并在调节局部(组织)RAS中发挥一定作用
• 在肾脏的升压系统中，肾素虽说不能直接升高血 压，但对升高血压却起着主要作用。不过应该指 出，在健康状况下肾脏分泌肾素的量并不多，因 此不会引起高血压。那是因为肾素的分泌量与神 经支配、内分泌调节和体内水分、钠、氢等物质 的多少等因素有关，这些因素是互相关联又互相 制约。在正常新陈代谢情况下，它们的工作都是 有条不紊的，所以肾脏分泌肾素是有节制的。当 肾脏受到严重病变时，肾脏就会不受神经—内分 泌的管束。尤其是在肾血流量减少时，肾素的分 泌最会骤然增加，于是便出现高血压。
5 d，中小分子物质）收缩血管+释放醛固酮——升高血压； 临床和实验医学杂志,2016,15(12):1146-1149. （Angiopoietin 2 and cardiovascular disease in dialysis and kidney transplantation. ③Ang II被血浆和组织中的ACE2、氨基肽酶和中性内肽酶（NEP）酶解，在N—末端切去一个氨基酸残基，生成七肽的血管紧张素III（ Ang III），两者促进醛固酮分泌，并对肾血管有收缩作用，Ang III随即被血液和组织内的血管紧张素酶所灭活。 醛固酮与不同组织中的盐皮质激素受体结合，从而诱导多重作用:醛固酮使尿液、粪便、汗液以及唾液中的钾排泄增加;在心脏中激活炎 症级联反应以及抑制一氧化氮合成，从而导致心脏纤维化；
第23章肾素血管紧张素系统-1ppt课件
二、AT1受体拮抗药与ACEI比较
与ACEI的抗高血压、治疗心衰疗效相似。
不同：
1、不影响缓激肽的降解，不良反应少，不 出现干咳、血管神经水肿等。 2、可拮抗经ACE及糜酶旁路产生的AngⅡ， 较ACEI的抑制更完全。
3. 无 ACEI 的缓激肽 -NO 途径的心血管保 护作用，无增敏胰岛素的作用。
降压特点 降压时不伴有交感反射↑和水钠潴留 （因醛固酮↓） 阻止或逆转心血管病理性重构。保护心、 脑、肾脏。 增强机体对胰岛素的敏感性 不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱
临床应用
1.治疗各期高血压 轻、中度高血压单用，
加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效。 对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压，首选
4.抗心肌缺血与心肌保护作用 (与PK有关)
保护心肌、抗自由基损伤，减轻缺血再 灌注损伤。
5.对胰岛素敏感性的影响 增加糖尿病与高
血压患者对胰岛素的敏感性。（与缓激肽有关）
6.阻止心血管病理性重构
AngⅡ可促进生长因子表达和蛋白合成。 ACEI减少AngⅡ生成而抑制心血管肌细胞重 构，改善心血管功能.
氯沙坦
(losartan)
对 AT1 受体有选择性拮抗作用，对 AT1 受体的亲和力比对 AT2 受体的亲和 力高约 20000 ～ 30000 倍。
〔作用〕
1、扩张肾脏入球小动脉与出球小动脉的作用， 对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有 保护作用。 2、大剂量促进尿酸排泄，降低血浆尿酸水平， 该作用是氯沙坦独有的。
第23章肾素血管紧张素系统-1
第一节
肾素-血管紧张素系统
肾素
血管紧张素
调节心血管系统的正常生 理功能与高血压、心肌肥 大、充血性心力衰竭等病 理过程。
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刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压的作用→外周阻力↓、 醛固酮↓。 2.抑制ACE酶：阻止心血管病理性重构。 3.抑制ACE酶：保存缓激肽的活性：缓激肽能激活B2受体→激活
磷脂酶→IP3→激活NO合酶→NO。IP3、NO可舒张血管、降低血压、 抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。
４.保护内皮细胞与抗动脉粥样硬化作
21
【临床应用】
4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病： 其保护肾脏的作用与降压作用无关， 而是它舒张肾出球小动脉的结果。此 作用也与缓激肽有关。
22
四、不良反应
1.首剂低血压：以卡托普利为例，3.3%的病 人首次服用5mg后动脉压降低30%以上。 2.咳嗽：与缓激肽在肺内堆积有关。 3.高血钾： 4.低血糖：与增强胰岛素的敏感性有关。
19
ACE抑制药 治疗心衰的机制: 小结
与其他扩管药相同之处是: 扩张血管, 改善血流动力学 降低心脏前后负荷, 改善心功能.
不同之处:
❖防止或 逆 转心肌肥厚和心室重构, 降低死亡率 ❖久用仍有效 ❖抗Ang II 促生长作用, 增强缓激肽的抗生长作用
20
【临床应用】
❖3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有 保护作用，能减轻缺血-再灌注损伤和 由此引起的心律失常。心肌梗死病人 在心肌梗死后早期应用卡托普利，能 改善心功能和降低死亡率。
RAS 的功能主要通过Ang Ⅱ实现 Ang Ⅱ对多种器官组织功能有重要影响
4
5
作用于RAS的药物
1 ACE 抑制药 2 AT1受体阻断药
6
血管紧张素转化酶抑制药
7
Captopril是第一个口服有效，用于临 床的ACE 抑制药。自81年用于临床以 来，ACE抑制药已成为临床治疗高血 压、慢性心功能不全等心血管疾病的 重要药物。
动物实验， 可能与激肽B2受体有关。
６. 对胰岛素敏感性的影响：
此作用与AngⅡ无关，推测可能与高血压： 可单用或与其他抗高血压药合用治
疗高血压。
多数ACE抑制药的作用维持时间较长，一般 只需一日服药一次。24小时动态血压检测资 料表明，多数ACE抑制药能平稳降压。
促进醛固酮的释放，
促生长因子： A增加原癌基因的表达，
增加水钠潴留，促
如c-fos , c-jun B增加生长因子的表达和释放，
进心肌间质纤维化
如 VEGF，bFGF C增加细胞外基质蛋白的合成，
如胶原，纤连蛋白等
快速升压反应
慢升压反应
心血管肥厚与重构
Ang II 的主要作用及其机制
肾素-血管紧张素系统的功能
16
抑制和逆转心血管重构的 药效学观察
长期用药能抑制和逆转心血管重构，减 轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收 缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量； 降低动脉壁中层的厚度，从而增加动脉 的顺应性和改善组织的血流动力学。
17
ACE抑制药 治疗CHF的临床应用与评价
➢ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提 高运动耐力，改进生活质量，又能防止和 逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用 于CHF 的治疗，常与利尿药、地高辛合用 等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。
25
血管紧张素 II受体（AT 1 –R）拮抗药
26
氯沙坦（洛沙坦，Losartan）
27
AT1拮抗药治疗心衰的作用机制
食糜酶(chymases)
促 进
Ang I
Ang II
Ang I
促 进
Ang II
循环和局部组织 中的ACE
用：
ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促 进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。
AngⅡ加速动脉粥样硬化病变进程。ACE抑制药能延缓其动 脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低LDL的氧化，抑制血 管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关 ➢
５. 抗心肌缺血与心肌保护作用：
肾素-血管紧张素系统 药物
1
血管紧张素原 肾素
血管紧张素Ⅰ
⑴
ACE →
激肽原 激肽释放酶
缓激肽(血管舒张外周阻力↓)
血管紧张素Ⅱ→心血管重构
⑵（ＡＴ１一Ｒ）
血管平滑肌
肾上腺皮质
（分泌醛固酮）
增殖 收缩
水钠潴留
外周阻力↑
无活性物
血压 ↑
2
改变外 周阻力
改变 肾功能
改变心血 管结构
改变外周 阻力
直接收缩血管， 增加外周阻力， 升高血压。对心 脏发挥正性肌力 和正性频率作用.
15
SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无 症状而射血分数≤40%的CHF患者，在心肌梗 死3~16天后随机分为给卡托普利组（1115例） 和对照组(1116例)，随访42个月。结果：对 照组病死率25%，卡托普利组为20%，降低 约19%。卡托普利组的再住院率减少22%。 能达到降低病死率这一治疗的最终目标。能 逆转左室肥厚、抑制心血管的“重构”，改 善心功能，增加心输出量。
13
降压时的特点
1.在降压时不引起反射性心率增快; 2.直立性低血压也少见; 3.不出现水钠潴留现象； 4.不易产生耐药性; 尽管不同的ACE抑制药，作用强度、降压作用 出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数ACE 抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。
14
【临床应用】
❖2.充血性心力衰竭：卡托普利用于 充血性心力衰竭是有效和安全的治疗 药物，能降低充血性心力衰竭病人的 死亡率。
23
【不良反应】
5.肾功能损伤：ACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾 灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消 失。 6.妊娠： 7.血管神经性水肿：与缓激肽有关。 8.含-SH化学结构的ACEI的不良反应：卡托普利可 产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。。
24
血管紧张素转化酶抑制药的体内过程
卡托普利的吸收受胃肠道中食物的影响较 为显著。多数ACE抑制药的消除途径是通 过肾脏排泄，肾功能受损时其排泄减慢， 应适当调整给药剂量。
8
一、化学结构与分类
❖ 含有与Zn2+结合的巯基（SH）：卡托普利 ❖ 含有与Zn2+结合的羧基（COO-） ： 依那普利、雷米普 利 ❖ 含有与Zn2+结合的次磷酸基（POO-）：
福辛普利
含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固，作用强、持久
9
二、药理作用
1.抑制ACE酶：阻止Angп的生成及其作用：取消Angп收缩血管、
磷脂酶→IP3→激活NO合酶→NO。IP3、NO可舒张血管、降低血压、 抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。
４.保护内皮细胞与抗动脉粥样硬化作
21
【临床应用】
4.治疗糖尿病性肾病和其他肾病： 其保护肾脏的作用与降压作用无关， 而是它舒张肾出球小动脉的结果。此 作用也与缓激肽有关。
22
四、不良反应
1.首剂低血压：以卡托普利为例，3.3%的病 人首次服用5mg后动脉压降低30%以上。 2.咳嗽：与缓激肽在肺内堆积有关。 3.高血钾： 4.低血糖：与增强胰岛素的敏感性有关。
19
ACE抑制药 治疗心衰的机制: 小结
与其他扩管药相同之处是: 扩张血管, 改善血流动力学 降低心脏前后负荷, 改善心功能.
不同之处:
❖防止或 逆 转心肌肥厚和心室重构, 降低死亡率 ❖久用仍有效 ❖抗Ang II 促生长作用, 增强缓激肽的抗生长作用
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【临床应用】
❖3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有 保护作用，能减轻缺血-再灌注损伤和 由此引起的心律失常。心肌梗死病人 在心肌梗死后早期应用卡托普利，能 改善心功能和降低死亡率。
RAS 的功能主要通过Ang Ⅱ实现 Ang Ⅱ对多种器官组织功能有重要影响
4
5
作用于RAS的药物
1 ACE 抑制药 2 AT1受体阻断药
6
血管紧张素转化酶抑制药
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Captopril是第一个口服有效，用于临 床的ACE 抑制药。自81年用于临床以 来，ACE抑制药已成为临床治疗高血 压、慢性心功能不全等心血管疾病的 重要药物。
动物实验， 可能与激肽B2受体有关。
６. 对胰岛素敏感性的影响：
此作用与AngⅡ无关，推测可能与高血压： 可单用或与其他抗高血压药合用治
疗高血压。
多数ACE抑制药的作用维持时间较长，一般 只需一日服药一次。24小时动态血压检测资 料表明，多数ACE抑制药能平稳降压。
促进醛固酮的释放，
促生长因子： A增加原癌基因的表达，
增加水钠潴留，促
如c-fos , c-jun B增加生长因子的表达和释放，
进心肌间质纤维化
如 VEGF，bFGF C增加细胞外基质蛋白的合成，
如胶原，纤连蛋白等
快速升压反应
慢升压反应
心血管肥厚与重构
Ang II 的主要作用及其机制
肾素-血管紧张素系统的功能
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抑制和逆转心血管重构的 药效学观察
长期用药能抑制和逆转心血管重构，减 轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收 缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量； 降低动脉壁中层的厚度，从而增加动脉 的顺应性和改善组织的血流动力学。
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ACE抑制药 治疗CHF的临床应用与评价
➢ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提 高运动耐力，改进生活质量，又能防止和 逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用 于CHF 的治疗，常与利尿药、地高辛合用 等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。
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血管紧张素 II受体（AT 1 –R）拮抗药
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氯沙坦（洛沙坦，Losartan）
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AT1拮抗药治疗心衰的作用机制
食糜酶(chymases)
促 进
Ang I
Ang II
Ang I
促 进
Ang II
循环和局部组织 中的ACE
用：
ACE抑制药通过减少氧自由基产生与抑制缓激肽降解，促 进NO及PGI2生成，恢复依赖内皮的血管扩张功能。
AngⅡ加速动脉粥样硬化病变进程。ACE抑制药能延缓其动 脉粥样硬化病变的进程。作用可能与其降低LDL的氧化，抑制血 管平滑肌细胞的增生和迁移、抑制巨噬细胞功能等作用有关 ➢
５. 抗心肌缺血与心肌保护作用：
肾素-血管紧张素系统 药物
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血管紧张素原 肾素
血管紧张素Ⅰ
⑴
ACE →
激肽原 激肽释放酶
缓激肽(血管舒张外周阻力↓)
血管紧张素Ⅱ→心血管重构
⑵（ＡＴ１一Ｒ）
血管平滑肌
肾上腺皮质
（分泌醛固酮）
增殖 收缩
水钠潴留
外周阻力↑
无活性物
血压 ↑
2
改变外 周阻力
改变 肾功能
改变心血 管结构
改变外周 阻力
直接收缩血管， 增加外周阻力， 升高血压。对心 脏发挥正性肌力 和正性频率作用.
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SAVE（1992）即生存与心室扩大试验。无 症状而射血分数≤40%的CHF患者，在心肌梗 死3~16天后随机分为给卡托普利组（1115例） 和对照组(1116例)，随访42个月。结果：对 照组病死率25%，卡托普利组为20%，降低 约19%。卡托普利组的再住院率减少22%。 能达到降低病死率这一治疗的最终目标。能 逆转左室肥厚、抑制心血管的“重构”，改 善心功能，增加心输出量。
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降压时的特点
1.在降压时不引起反射性心率增快; 2.直立性低血压也少见; 3.不出现水钠潴留现象； 4.不易产生耐药性; 尽管不同的ACE抑制药，作用强度、降压作用 出现的快慢、作用维持时间可不同，但多数ACE 抑制药的作用维持时间较长，能平稳降压。
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【临床应用】
❖2.充血性心力衰竭：卡托普利用于 充血性心力衰竭是有效和安全的治疗 药物，能降低充血性心力衰竭病人的 死亡率。
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【不良反应】
5.肾功能损伤：ACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾 灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消 失。 6.妊娠： 7.血管神经性水肿：与缓激肽有关。 8.含-SH化学结构的ACEI的不良反应：卡托普利可 产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。。
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血管紧张素转化酶抑制药的体内过程
卡托普利的吸收受胃肠道中食物的影响较 为显著。多数ACE抑制药的消除途径是通 过肾脏排泄，肾功能受损时其排泄减慢， 应适当调整给药剂量。
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一、化学结构与分类
❖ 含有与Zn2+结合的巯基（SH）：卡托普利 ❖ 含有与Zn2+结合的羧基（COO-） ： 依那普利、雷米普 利 ❖ 含有与Zn2+结合的次磷酸基（POO-）：
福辛普利
含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固，作用强、持久
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二、药理作用
1.抑制ACE酶：阻止Angп的生成及其作用：取消Angп收缩血管、