紫杉醇有机全合成PPT课件
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
紫杉醇的有机全合成
主讲：
1
紫杉醇是什么
• 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然 抗肿瘤药物 ，其化学名为5β,20-环氧1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R. 3'S）-N苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 ]
• 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89
提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇 3.有机化学合成
15
有机合成
• 紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳 架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成 引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30 多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力, 于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou 两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。
18ห้องสมุดไป่ตู้
价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制 得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环 氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟 醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7和C一4， 接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经 Dieck—m arL|l环化反应完成C环构建得具ABC 三环体系的中间体9。9用Po~er—Danishefsky 法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去 13一OTBS保护基。
• 后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wender(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成 路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有 机合成化学提高到一个新水平。
16
有机全合成
一、 Holton全合成路线(1994) 二、 Nicolaou全合成路线(1994) 三、 Danishefsky全合成路线(1996) 四、 Wender全合成路线(1997) 五、 Kuwajima全合成路线(1998) 六、 Mukaiyama全合成路线(1998)
10
• 1994年，中国医学科学院药 物研究所有关专家会同中国 科学院的专家，在一次保护 野生红豆杉资源专题会议上 向林业部建议我国亦应颁布 保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国 家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁 砍伐。
11
紫杉醇来源的最新设想
• 目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮， 而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以 要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环 境如微重力、高真空等条件与地面环境有天 壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中， 实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中， 紫杉醇产生菌不但能够存活，而且它的繁殖 速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底 解决紫杉醇来源稀有的难题。
9
• 紫杉醇在野生红豆杉植株中含 量很低，即使是含量最高的部 位―――树皮中也只有万分之 二左右。如果以红豆杉树皮为 原料，每提取1公斤紫杉醇就 要活剥10吨树皮！美国的太平 洋红豆杉资源比中国多，早在 1992年美国政府就颁布法令， 砍一棵红豆杉罚款1万美元。 因此，国外就有人到中国来收 购红豆杉树皮，20世纪90年代 初期，在云南曾刮起一股滥砍 滥伐的歪风，当地的野生红豆 杉几乎遭受灭顶之灾。红豆杉 生长缓慢，要上百年才能成材， 而1公斤树皮只卖5元钱。
12
• 从自然资源中提取药物，造福患者，本是 件治病救人的好事，但如何在药物开发和 保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今 天必须面对的现实问题。
13
• 完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏 生态环境，这要求我们必须经过另外的一条 道路。
什么道路呢
？
14
现今可以选择的道路：
1.生物合成 2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，
2
理化性质：
• 针状结晶（甲醇一水），熔点：213℃216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）。 可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三 氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶 解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。 与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在 脂溶性溶剂中溶解性降低。
3
• 多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为 有丝分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇 作为化疗药物已经广泛用于治疗肺癌、头 颈部癌和食管癌等多种肿瘤，表明了较好 的治疗效果。其通过促进细胞微管蛋白聚 集和抑制其去多聚化而使细胞发生G2/M期 阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用， 是比较理想的放疗增敏药物。
8
紫杉醇的来源
• 紫杉又名红豆杉、赤柏松， 为紫杉科紫杉属长绿针叶 乔木，是世界珍稀濒危物 种，国家一级保护植物。 因其药用价值巨大，世界 各国将其列为“国宝”， 素有“植物黄金”之称。 目前在我国共有4个种和1 个变种，即云南红豆杉、 西藏红豆杉、东北红豆杉、 中国红豆杉和南方红豆杉 （变种）。但在我国资源 并不丰富。
17
一、 Holton全合成路线(1994)
美国弗罗里达国立大学Robert．A．Holton 教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇 全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功 完成了全合成 10-12]。该法已被BMS公司用于 工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开 始到AB环、然后到C环、最后到D环的线性合 成战略。
4
药理作用
紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肿 瘤、P388和C38等癌细胞有较强抑制生 长作用；对KB细胞集落形成的抑制强度 超过长春新碱和秋水仙碱；还能使肝癌、 乳腺癌、子宫癌、白血病、淋巴癌等癌 细胞自然死亡，且癌细胞株自然死亡率 随紫杉醇浓度升高而增加。
5
• 它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就 之一。它的化学结构新颖，抗癌作用机理 独特，其适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌， 对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不 会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以 及其他远期不良反应。 因此它是化学、化工及医学中非常有用的 一种物质。
6
• 目前已有研究表明该药具有良好的放疗增 敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所 需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细 胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现 其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最 终也使细胞发生凋亡 。
7
• 1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用 于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移 性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万 多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉 醇的最低价格是26.5万美元。
主讲：
1
紫杉醇是什么
• 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然 抗肿瘤药物 ，其化学名为5β,20-环氧1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R. 3'S）-N苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 ]
• 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89
提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇 3.有机化学合成
15
有机合成
• 紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳 架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成 引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30 多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力, 于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou 两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。
18ห้องสมุดไป่ตู้
价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制 得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环 氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟 醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7和C一4， 接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经 Dieck—m arL|l环化反应完成C环构建得具ABC 三环体系的中间体9。9用Po~er—Danishefsky 法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去 13一OTBS保护基。
• 后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wender(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成 路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有 机合成化学提高到一个新水平。
16
有机全合成
一、 Holton全合成路线(1994) 二、 Nicolaou全合成路线(1994) 三、 Danishefsky全合成路线(1996) 四、 Wender全合成路线(1997) 五、 Kuwajima全合成路线(1998) 六、 Mukaiyama全合成路线(1998)
10
• 1994年，中国医学科学院药 物研究所有关专家会同中国 科学院的专家，在一次保护 野生红豆杉资源专题会议上 向林业部建议我国亦应颁布 保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国 家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁 砍伐。
11
紫杉醇来源的最新设想
• 目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮， 而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以 要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环 境如微重力、高真空等条件与地面环境有天 壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中， 实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中， 紫杉醇产生菌不但能够存活，而且它的繁殖 速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底 解决紫杉醇来源稀有的难题。
9
• 紫杉醇在野生红豆杉植株中含 量很低，即使是含量最高的部 位―――树皮中也只有万分之 二左右。如果以红豆杉树皮为 原料，每提取1公斤紫杉醇就 要活剥10吨树皮！美国的太平 洋红豆杉资源比中国多，早在 1992年美国政府就颁布法令， 砍一棵红豆杉罚款1万美元。 因此，国外就有人到中国来收 购红豆杉树皮，20世纪90年代 初期，在云南曾刮起一股滥砍 滥伐的歪风，当地的野生红豆 杉几乎遭受灭顶之灾。红豆杉 生长缓慢，要上百年才能成材， 而1公斤树皮只卖5元钱。
12
• 从自然资源中提取药物，造福患者，本是 件治病救人的好事，但如何在药物开发和 保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今 天必须面对的现实问题。
13
• 完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏 生态环境，这要求我们必须经过另外的一条 道路。
什么道路呢
？
14
现今可以选择的道路：
1.生物合成 2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，
2
理化性质：
• 针状结晶（甲醇一水），熔点：213℃216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）。 可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三 氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶 解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。 与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在 脂溶性溶剂中溶解性降低。
3
• 多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为 有丝分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇 作为化疗药物已经广泛用于治疗肺癌、头 颈部癌和食管癌等多种肿瘤，表明了较好 的治疗效果。其通过促进细胞微管蛋白聚 集和抑制其去多聚化而使细胞发生G2/M期 阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用， 是比较理想的放疗增敏药物。
8
紫杉醇的来源
• 紫杉又名红豆杉、赤柏松， 为紫杉科紫杉属长绿针叶 乔木，是世界珍稀濒危物 种，国家一级保护植物。 因其药用价值巨大，世界 各国将其列为“国宝”， 素有“植物黄金”之称。 目前在我国共有4个种和1 个变种，即云南红豆杉、 西藏红豆杉、东北红豆杉、 中国红豆杉和南方红豆杉 （变种）。但在我国资源 并不丰富。
17
一、 Holton全合成路线(1994)
美国弗罗里达国立大学Robert．A．Holton 教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇 全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功 完成了全合成 10-12]。该法已被BMS公司用于 工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开 始到AB环、然后到C环、最后到D环的线性合 成战略。
4
药理作用
紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肿 瘤、P388和C38等癌细胞有较强抑制生 长作用；对KB细胞集落形成的抑制强度 超过长春新碱和秋水仙碱；还能使肝癌、 乳腺癌、子宫癌、白血病、淋巴癌等癌 细胞自然死亡，且癌细胞株自然死亡率 随紫杉醇浓度升高而增加。
5
• 它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就 之一。它的化学结构新颖，抗癌作用机理 独特，其适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌， 对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不 会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以 及其他远期不良反应。 因此它是化学、化工及医学中非常有用的 一种物质。
6
• 目前已有研究表明该药具有良好的放疗增 敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所 需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细 胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现 其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最 终也使细胞发生凋亡 。
7
• 1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用 于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移 性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万 多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉 醇的最低价格是26.5万美元。