紫杉醇有机全合成PPT课件
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紫杉醇的全合成
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Danishefsky的合成路线
Wender的合成路线
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2755-2756 J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2757-2758
Wender的合成路线
Wender的合成路线
Wender的合成路线
Wender的合成路线
紫杉醇（Taxol）
紫杉醇抗癌作用与生产现状
紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌的治疗获得成功，治愈率达33%，有效 率为75%。对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑 瘤也都有一定疗效。是继阿霉素、顺铂以后，十五年来被认为是 对多种癌症疗效好、副作用小的新型抗癌药物。 紫杉醇主要是从红豆杉的根、皮、茎、叶中来提取。它的自然资 源数量有限，且其中有效成分的含量非常低。治疗一个病人需要6 棵百年树龄的红豆杉。 现在紫杉醇以及它的抗癌同源衍生物可以通过其前体进行化学半 合成制得。这些前体包括10-脱酰基巴卡丁 III、巴卡丁 III，10-脱 酰基紫杉醇，10-脱酰基三尖杉宁碱，7-戊醛基-10-脱酰基紫杉醇 等。 世界上年产紫杉醇仅250kg左右，市场供求失衡，价格十分昂贵， 每千克高达20多万美元
Kuwajima的合成路线
J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12980
Kuwajima的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Chem. Eu. J., 1999, 5, 121
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
Mukaiyama的合成路线
《紫杉醇的生物合成》课件
02
紫杉醇生物合成途径
前体物质的合成
葡萄糖磷酸化
葡萄糖在己糖激酶的催化下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。
磷酸戊糖途径
6-磷酸葡萄糖在磷酸戊糖异构酶的作用下生成5-磷酸核酮糖，再经过一系列反 应生成5-磷酸木酮糖和5-磷酸核糖。
紫杉二烯的合成
甲羟戊酸途径：5-磷酸木酮糖在酮糖 基转移酶的催化下生成4-丙二醇焦磷 酸，再经过一系列反应生成法呢烯焦 磷酸，最后生成牻牛儿基牻牛儿酯。
紫杉二烯合成酶
负责将前体物质转化为紫杉二烯，是紫杉醇生物合成的关键酶之一。
基因克隆与鉴定
通过基因克隆和鉴定，了解紫杉二烯合成酶的结构和功能，为人工合成紫杉醇提 供理论依据。
紫杉醇合成酶与基因
紫杉醇合成酶
负责将紫杉二烯进一步转化为紫杉醇，是紫杉醇生物合成的最后一步。
酶活性调节
研究紫杉醇合成酶的活性调节机制，探索如何提高紫杉醇的产量。
牻牛儿基牻牛儿酯在细胞色素P450酶 系的作用下生成紫杉二烯。
紫杉醇的合成
01
紫杉二烯在细胞色素P450酶系的 作用下生成5α-柯巴基焦磷酸，再 经过一系列反应生成巴卡亭Ⅲ。
02
巴卡亭Ⅲ在巴卡亭酶的作用下生 成巴卡亭Ⅳ，再经过一系列反应 生成紫杉醇。
紫杉醇的修饰与转运
紫杉醇在细胞色素P450酶系的作用下经过氧化、还原、水解等反应生成多种具有抗癌活性的代谢产 物。
代谢工程
对微生物的代谢网络进行改造，优化紫杉醇的合成途径。
利用合成生物学技术构建紫杉醇生产菌株
构建基因编辑工具
利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，实现对紫杉醇生产菌株的精 准编辑。
构建高产菌株
通过基因工程技术，将紫杉醇合成相关基因导入到高产菌株中，构 建出具有高生产能力的紫杉醇生产菌株。
紫杉醇的合成路线及作用机理31页PPT
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
Thank you
紫杉醇的合成路线及作用机理
1、战鼓一响，法律无声。——英国 2、任何法律的根本；不，不成文法本 身就是 讲道理 ……法 律，也 ----即 明示道 理。— —爱·科 克
3、风一 定颓败 。—— 塞内加 5、法律不能使人人平等，但是在法律 面前人 人是平 等的。 ——波 洛克
天然抗癌药物紫杉醇的全合成_李力更
天然产物研究与开发N a t P r o dR e s D e v 2008,20:1104-1107,1113文章编号:1001-6880(2008)06-1104-05 收稿日期:2007-09-14 接受日期:2007-11-23 基金项目:教育部国家留学回国人员科委基金(2003A A 2Z 3527);河北省自然科学基金;河北省引进留学人员基金(08B 032)＊通讯作者T e l :86-311-86265634;E -m a i l :s h i q i n g w e n @h e b m u .e d u .c n天然抗癌药物紫杉醇的全合成李力更,吴 明,史清文＊河北医科大学药学院天然药物化学教研室,石家庄050017摘 要:紫杉醇为著名的抗肿瘤天然产物,来源有限,化学合成是制备紫杉醇的可能途径之一。
本文综述了目前已公开报道的6条全合成紫杉醇的路线。
关键词:紫杉醇;全合成;二萜中图分类号:R 914;R 284.3;Q 946.91文献标识码:AT o t a l S y n t h e s i s o f T a x o lL I L i -g e n g ,W UM i n g ,S H I Q i n g -w e n＊D e p a r t m e n t o f M e d i c i n a l N a t u r a l P r o d u c t C h e m i s t r y ,S c h o o l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s ,H e b e i M e d i c a l U n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050017,C h i n aA b s t r a c t :T a x o l i s o n e o f t h e m o s t i m p o r t a n t a n t i t u m o r n a t u r a l c o m p o u n d s .C h e m i c a l s y n t h e s i s o f t a x o l i s a c h a l l e n g e f o r o r g a n i c s y n t h e s i s .T h e t o t a l s y n t h e s i s o f t a x o l w a s r e v i e w e d w i t hr e s p e c t t o t h e s k e l e t o nc o n s t r u c t i o n s t r a t e g i e s .K e yw o r d s :t a x o l ;t o t a l s y n t h e s i s ;d i t e r p e n o i d 由于紫杉醇(T a x o l ,1)[1]对乳腺癌和卵巢癌神奇的疗效、独特的抗癌机制、新颖的结构以及有限的自然资源,从而引起全世界研究者的强烈关注。
紫杉醇 全合成
紫杉醇全合成
紫杉醇（paclitaxel）是一种广泛应用于抗癌治疗的药物，可有效抑制肿瘤的生长和扩散。
由于紫杉醇天然来源稀少，全合成成为了生产该药物的主要手段之一。
紫杉醇的全合成通常包括多步反应，需要使用各种化学试剂和催化剂。
以下是紫杉醇的一种典型全合成方法：
1. 首先，通过简单的化学反应将苄基保护基团引入。
该保护基团将在后续步骤中保护羟基官能团。
2. 接下来，通过醚化反应将合成的化合物与可溶于有机溶剂的分子反应。
这一步骤的目的是引入大环结构到分子中。
3. 然后，通过还原反应将硫酮官能团还原成醇官能团。
此反应形成了紫杉醇的一个关键骨架结构。
4. 随后，通过降解反应去除苄基保护基团，恢复羟基官能团。
5. 最后，通过一系列的官能团转化反应和复杂的合成操作，引入其他侧链结构，形成最终的紫杉醇分子。
全合成紫杉醇是一个复杂的过程，需要高水平的化学合成技术和严格的控制条件。
为了提高产量和纯度，还需要进行反应优化和产物纯化等工艺改进。
过去几十年来，许多研究人员已经开发出了各种不同的合成路线和改进方法，使得紫杉醇的全合成更加高效和可行。
制药工艺学：紫杉醇生产工艺ppt课件
接上侧链。
ppt精选版
24
首先应用缩合反应、Diels—Alder等反应分 别得到含A环和c环结构的化合物13和l6，然 后通过Shairo coupling反应将A环与C环连接 在一起构建含AC环结构的化合物17，再将化 合物17的c9和CIO位氧化成二醛(化合物18)， 18经过McMurry coupling反应得到了含ABC环 结构的化合物19，然后再通过若干反应完成D 环的构建得到化合2O，从而得到了Baccatin III(2)，最后再与 -lactam(3)反应连接上侧 链而得到最终产物紫杉醇(1)。
与Nicolao法全合成路线有许多类似之处，如先分 别得到含A环和C环的化合物，Danishefsky法也归人 “会聚式”全合成策略。Dan—ishefsky法最主要的不 同点是在开始阶段就在c环上引人含氧D环，得到含CD 环化合物，然后再连接上A环，最后再完成八元B环的 构建从而得到AB．CD环。Danishefsky法路线的关键是 对C4位的羟基采用了苄基进行保护而非乙酰基，因此 可避免邻位基团的参予干扰。
ppt精选版
21
氧化绿叶烯 重排、环氧化
Dieckma nn缩合反 应
Chan重排
ppt精选版
22
Holton研究组还出色地完成了下列具有挑战性的工作
• ① 首次详细研究了紫杉醇中多取代八元环的构象， 并通过仔细控制八元碳环构象在B环周围引入合适的 功能基；
• ② 完成了紫杉烷骨架的构建； • ③ 首次合成紫杉烷类化台物taxtusin；
四、 Wender全合成路线(1997)
美国斯坦弗大学Paul A．Wender教授领导的小
组研究的紫杉醇全合成路线 ，墙 类似 Holton路线，采用了直线合成战略，即由含A 环化合物合成含AB环化合物，然后构建含ABC 环化合物，最后完成ABCD环的合成。
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首先应用缩合反应、Diels—Alder等反应分 别得到含A环和c环结构的化合物13和l6，然 后通过Shairo coupling反应将A环与C环连接 在一起构建含AC环结构的化合物17，再将化 合物17的c9和CIO位氧化成二醛(化合物18)， 18经过McMurry coupling反应得到了含ABC环 结构的化合物19，然后再通过若干反应完成D 环的构建得到化合2O，从而得到了Baccatin III(2)，最后再与 -lactam(3)反应连接上侧 链而得到最终产物紫杉醇(1)。
与Nicolao法全合成路线有许多类似之处，如先分 别得到含A环和C环的化合物，Danishefsky法也归人 “会聚式”全合成策略。Dan—ishefsky法最主要的不 同点是在开始阶段就在c环上引人含氧D环，得到含CD 环化合物，然后再连接上A环，最后再完成八元B环的 构建从而得到AB．CD环。Danishefsky法路线的关键是 对C4位的羟基采用了苄基进行保护而非乙酰基，因此 可避免邻位基团的参予干扰。
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氧化绿叶烯 重排、环氧化
Dieckma nn缩合反 应
Chan重排
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Holton研究组还出色地完成了下列具有挑战性的工作
• ① 首次详细研究了紫杉醇中多取代八元环的构象， 并通过仔细控制八元碳环构象在B环周围引入合适的 功能基；
• ② 完成了紫杉烷骨架的构建； • ③ 首次合成紫杉烷类化台物taxtusin；
四、 Wender全合成路线(1997)
美国斯坦弗大学Paul A．Wender教授领导的小
组研究的紫杉醇全合成路线 ，墙 类似 Holton路线，采用了直线合成战略，即由含A 环化合物合成含AB环化合物，然后构建含ABC 环化合物，最后完成ABCD环的合成。
紫杉醇及其衍生物的研究ppt课件
紫杉醇的改造及其衍生物
三尖杉宁碱( cephalomannine,2) [3]和紫杉醇结构十分相似, 仅在侧链部分有 细微的区别, 且其在红豆杉中的含量仅次于紫杉醇。以三尖杉宁碱为原料, 通 过对其侧链双键的催化氢化及环氧化反应, 分别得到两对非对映异构体, 制备 HPLC分离得到四个化合物, 通过NMR及CD谱确定化合物的立体结构, MTT实验 表明四个化合物对某些肿瘤细胞株的抑制活性优于紫杉醇。合成化合物的稳 定微管活性研究正在进行中。
紫杉醇及其衍生物的研究来自目录1、红豆杉介绍 2、紫杉醇的研究 3、紫杉醇开发途径和合成方式 4、紫杉醇的改造和衍生物 5、对紫杉醇的展望
红豆杉属植物是一类古老的植物类群，全世界有11种，分布于 北半球的温带至热带地区。除澳洲的Austrotaxus Spicata一种产 于南半球之外，其余红豆杉均产于北半球。从红豆杉的地域分 布上看，美国、加拿大、法国、印度、缅甸和中国等地都有分 布，但属亚洲的储量最大，其中，中国境内的红豆杉就占全球 储量的一半以上。中国有4种1变种，黑龙江省只有东北红豆杉1 种，天然分布很少。不过东北红豆杉主要分布在吉林省长白山 和黑龙江一带，辽宁东部山区也有少量分布。其分布特点是： 分布区域狭窄，面积小，并呈间断分布，散生在其它群落中， 天然更新少，在绥阳林业局紫杉分布相对较密的林地约3600公 顷，主要分布在寒葱河、青山、三岔河、细鳞河等林场。云南 红豆杉主要分布在 滇西与地州16个县总面积约9万平方公里， 其特点是分布广， 生长分散，无纯林，多为林中散生木。南方 红豆杉主要分布在滇东、滇西南、滇东纯林，多为林中散生木。 湖南省邵阳市绥宁县朝仪乡老湾村、永州市双牌县阳明山绞车 庙村、安徽省黄山市黄山区等地分布大量天然红豆杉。
紫杉醇的改造及其衍生物
紫杉醇有机全合成PPT课件
美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Costa Nicolaou教授领导的研究小组1994年1O月报了一 条紫杉醇全合成的路线-1 "J。Nicolaou法采非常简 明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化 合物和c环化合物，然后通过反应将A环与C环连接 起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就 得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建 并连接上侧链。
❖ ② 完成了紫杉烷骨架的构建； ❖ ③ 首次合成紫杉烷类化台物taxtusin； ❖ ④成功地半合成紫杉醇，并用于工业化生产； ❖ ⑤发展了可定量转化的环氧醇裂解反应，用于合成
种种含双环[5、3、1]骨架的有机分子 D]；@完善 并丰富了Chart重排反应和Dieckmann环化反应。
25
二、Nicolaou全合成路线(1994)
33
verhenon
34
五、 Kuwajima全合成路线(1998)
日本东京科技研究院Isao Kuwajima教授领导 的紫杉醇全合成研究小组采用了A+c—Ac—ABc —ABcD的会聚法合成路线 ∞ ，其类似于Nico— laou法和Danishefsky法。由
35
由炔丙醇(propargyl alco—ho1)为起始物经过 16步反应制备了含A环体系的化合物39，再与含 c环结构的化合物4O偶合得到含AC环的化合物4l、 42，化合物42通过一个新颖的环化反应完成八元 B环的构建从而得到含ABC环骨架的化合物43， 进一步反应可得到化合物44、45，通过环丙烷中 问体在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物 46，在通过一系列引人保护基团完成c一1O位乙 酰化得到化合物47，再通过臭氧化等反应完成含 氧D环的合成。最终制备出baccatin III(2)和紫杉 醇(1)(图8)。
❖ ② 完成了紫杉烷骨架的构建； ❖ ③ 首次合成紫杉烷类化台物taxtusin； ❖ ④成功地半合成紫杉醇，并用于工业化生产； ❖ ⑤发展了可定量转化的环氧醇裂解反应，用于合成
种种含双环[5、3、1]骨架的有机分子 D]；@完善 并丰富了Chart重排反应和Dieckmann环化反应。
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二、Nicolaou全合成路线(1994)
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五、 Kuwajima全合成路线(1998)
日本东京科技研究院Isao Kuwajima教授领导 的紫杉醇全合成研究小组采用了A+c—Ac—ABc —ABcD的会聚法合成路线 ∞ ，其类似于Nico— laou法和Danishefsky法。由
35
由炔丙醇(propargyl alco—ho1)为起始物经过 16步反应制备了含A环体系的化合物39，再与含 c环结构的化合物4O偶合得到含AC环的化合物4l、 42，化合物42通过一个新颖的环化反应完成八元 B环的构建从而得到含ABC环骨架的化合物43， 进一步反应可得到化合物44、45，通过环丙烷中 问体在化合物45中引人C一8位甲基得到化合物 46，在通过一系列引人保护基团完成c一1O位乙 酰化得到化合物47，再通过臭氧化等反应完成含 氧D环的合成。最终制备出baccatin III(2)和紫杉 醇(1)(图8)。
植物组织细胞培养生产紫杉醇的研究进展PPT课件
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2021
21
2021
筛选出高产的细胞株系
• • •
紫杉醇含量 高的外植体
诱导
•
愈伤组织
变异
高产细胞 • 植株
细胞克隆技术筛选
• 目前，主要运用现代生物基因工程的方法来获得高产 细胞系
22
2021
问题与前景
①红豆杉属植物组织细胞培养中的褐化现像，尚无 良好的解决办法【8】
②紫杉醇本身是一种细胞生长的毒性物质,其量的 积累愈多,对细胞增殖的抑制越强.,即使添加真菌 诱导子及生物合成前体,组织细胞培养生产紫杉醇 也难以达到产业化应用水平【10】,
学,Journal of Anhui Agri.Sci.2006,34(2):257-258 • [5]邢建民,查丽杭,李佐虎,刘大陆.植物细胞培养生产紫杉醇的研究进展.植物学通报,1997,14(3):22～
29 • [6]Fett-Neto A.G.et al.1994a Biotechnol.Bioeng.44P205～210 • [7]胡凯,何颖,祝顺琴,谈锋,唐克轩.红豆杉细胞悬浮培养生产紫杉醇的研究进展.《天然产物研究与开
taxoids production: a literature survey.Plant Cell Tuiss. Org.Cult.,1996;46:59-75 • [11]周忠强,梅兴国.红豆杉细胞培养生产紫杉醇的研究进展.中南民族大学学报(自然科学
版)Journal of South-Central University for Nationalities(Nat.Sci.Edition).第23卷第1期2004年3月 • [12] Wickerenesinhe E.R.M.andR.N.Artac.1994.J.Plant physil.144:183~193 • [13]李丽琴,余龙江,高产红豆杉细胞系的建立与评价
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紫杉醇的有机全合成
主讲：
1
紫杉醇是什么
• 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然 抗肿瘤药物 ，其化学名为5β,20-环氧1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R. 3'S）-N苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 ]
• 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89
8
紫杉醇的来源
• 紫杉又名红豆杉、赤柏松， 为紫杉科紫杉属长绿针叶 乔木，是世界珍稀濒危物 种，国家一级保护植物。 因其药用价值巨大，世界 各国将其列为“国宝”， 素有“植物黄金”之称。 目前在我国共有4个种和1 个变种，即云南红豆杉、 西藏红豆杉、东北红豆杉、 中国红豆杉和南方红豆杉 （变种）。但在我国资源 并不丰富。
2
理化性质：
• 针状结晶（甲醇一水），熔点：213℃216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）。 可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三 氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶 解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。 与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在 脂溶性溶剂中溶解性降低。新药，为 有丝分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇 作为化疗药物已经广泛用于治疗肺癌、头 颈部癌和食管癌等多种肿瘤，表明了较好 的治疗效果。其通过促进细胞微管蛋白聚 集和抑制其去多聚化而使细胞发生G2/M期 阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用， 是比较理想的放疗增敏药物。
4
药理作用
紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肿 瘤、P388和C38等癌细胞有较强抑制生 长作用；对KB细胞集落形成的抑制强度 超过长春新碱和秋水仙碱；还能使肝癌、 乳腺癌、子宫癌、白血病、淋巴癌等癌 细胞自然死亡，且癌细胞株自然死亡率 随紫杉醇浓度升高而增加。
5
• 它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就 之一。它的化学结构新颖，抗癌作用机理 独特，其适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌， 对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不 会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以 及其他远期不良反应。 因此它是化学、化工及医学中非常有用的 一种物质。
9
• 紫杉醇在野生红豆杉植株中含 量很低，即使是含量最高的部 位―――树皮中也只有万分之 二左右。如果以红豆杉树皮为 原料，每提取1公斤紫杉醇就 要活剥10吨树皮！美国的太平 洋红豆杉资源比中国多，早在 1992年美国政府就颁布法令， 砍一棵红豆杉罚款1万美元。 因此，国外就有人到中国来收 购红豆杉树皮，20世纪90年代 初期，在云南曾刮起一股滥砍 滥伐的歪风，当地的野生红豆 杉几乎遭受灭顶之灾。红豆杉 生长缓慢，要上百年才能成材， 而1公斤树皮只卖5元钱。
6
• 目前已有研究表明该药具有良好的放疗增 敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所 需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细 胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现 其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最 终也使细胞发生凋亡 。
7
• 1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用 于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移 性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万 多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉 醇的最低价格是26.5万美元。
12
• 从自然资源中提取药物，造福患者，本是 件治病救人的好事，但如何在药物开发和 保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今 天必须面对的现实问题。
13
• 完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏 生态环境，这要求我们必须经过另外的一条 道路。
什么道路呢
？
14
现今可以选择的道路：
1.生物合成 2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，
10
• 1994年，中国医学科学院药 物研究所有关专家会同中国 科学院的专家，在一次保护 野生红豆杉资源专题会议上 向林业部建议我国亦应颁布 保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国 家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁 砍伐。
11
紫杉醇来源的最新设想
• 目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮， 而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以 要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环 境如微重力、高真空等条件与地面环境有天 壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中， 实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中， 紫杉醇产生菌不但能够存活，而且它的繁殖 速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底 解决紫杉醇来源稀有的难题。
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一、 Holton全合成路线(1994)
美国弗罗里达国立大学Robert．A．Holton 教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇 全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功 完成了全合成 10-12]。该法已被BMS公司用于 工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开 始到AB环、然后到C环、最后到D环的线性合 成战略。
提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇 3.有机化学合成
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有机合成
• 紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳 架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成 引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30 多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力, 于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou 两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。
• 后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wender(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成 路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有 机合成化学提高到一个新水平。
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有机全合成
一、 Holton全合成路线(1994) 二、 Nicolaou全合成路线(1994) 三、 Danishefsky全合成路线(1996) 四、 Wender全合成路线(1997) 五、 Kuwajima全合成路线(1998) 六、 Mukaiyama全合成路线(1998)
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价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制 得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环 氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟 醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7和C一4， 接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经 Dieck—m arL|l环化反应完成C环构建得具ABC 三环体系的中间体9。9用Po~er—Danishefsky 法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去 13一OTBS保护基。
主讲：
1
紫杉醇是什么
• 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然 抗肿瘤药物 ，其化学名为5β,20-环氧1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R. 3'S）-N苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 ]
• 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89
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紫杉醇的来源
• 紫杉又名红豆杉、赤柏松， 为紫杉科紫杉属长绿针叶 乔木，是世界珍稀濒危物 种，国家一级保护植物。 因其药用价值巨大，世界 各国将其列为“国宝”， 素有“植物黄金”之称。 目前在我国共有4个种和1 个变种，即云南红豆杉、 西藏红豆杉、东北红豆杉、 中国红豆杉和南方红豆杉 （变种）。但在我国资源 并不丰富。
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理化性质：
• 针状结晶（甲醇一水），熔点：213℃216℃（分解），[α]20D-49°（甲醇）。 可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三 氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶 解度仅为0.006mg/ml），不溶于石油醚。 与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在 脂溶性溶剂中溶解性降低。新药，为 有丝分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇 作为化疗药物已经广泛用于治疗肺癌、头 颈部癌和食管癌等多种肿瘤，表明了较好 的治疗效果。其通过促进细胞微管蛋白聚 集和抑制其去多聚化而使细胞发生G2/M期 阻滞，另外该药还有促进细胞凋亡的作用， 是比较理想的放疗增敏药物。
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药理作用
紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肿 瘤、P388和C38等癌细胞有较强抑制生 长作用；对KB细胞集落形成的抑制强度 超过长春新碱和秋水仙碱；还能使肝癌、 乳腺癌、子宫癌、白血病、淋巴癌等癌 细胞自然死亡，且癌细胞株自然死亡率 随紫杉醇浓度升高而增加。
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• 它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成就 之一。它的化学结构新颖，抗癌作用机理 独特，其适应症为转移性卵巢癌和乳腺癌， 对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并且不 会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒性以 及其他远期不良反应。 因此它是化学、化工及医学中非常有用的 一种物质。
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• 紫杉醇在野生红豆杉植株中含 量很低，即使是含量最高的部 位―――树皮中也只有万分之 二左右。如果以红豆杉树皮为 原料，每提取1公斤紫杉醇就 要活剥10吨树皮！美国的太平 洋红豆杉资源比中国多，早在 1992年美国政府就颁布法令， 砍一棵红豆杉罚款1万美元。 因此，国外就有人到中国来收 购红豆杉树皮，20世纪90年代 初期，在云南曾刮起一股滥砍 滥伐的歪风，当地的野生红豆 杉几乎遭受灭顶之灾。红豆杉 生长缓慢，要上百年才能成材， 而1公斤树皮只卖5元钱。
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• 目前已有研究表明该药具有良好的放疗增 敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所 需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细 胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现 其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最 终也使细胞发生凋亡 。
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• 1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用 于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移 性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万 多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉 醇的最低价格是26.5万美元。
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• 从自然资源中提取药物，造福患者，本是 件治病救人的好事，但如何在药物开发和 保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今 天必须面对的现实问题。
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• 完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏 生态环境，这要求我们必须经过另外的一条 道路。
什么道路呢
？
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现今可以选择的道路：
1.生物合成 2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，
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• 1994年，中国医学科学院药 物研究所有关专家会同中国 科学院的专家，在一次保护 野生红豆杉资源专题会议上 向林业部建议我国亦应颁布 保护这种野生资源的法令。 1995年野生红豆杉被列为国 家一级保护植物，相当于 “植物中的大熊猫”，严禁 砍伐。
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紫杉醇来源的最新设想
• 目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮， 而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以 要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环 境如微重力、高真空等条件与地面环境有天 壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中， 实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中， 紫杉醇产生菌不但能够存活，而且它的繁殖 速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底 解决紫杉醇来源稀有的难题。
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一、 Holton全合成路线(1994)
美国弗罗里达国立大学Robert．A．Holton 教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇 全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功 完成了全合成 10-12]。该法已被BMS公司用于 工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开 始到AB环、然后到C环、最后到D环的线性合 成战略。
提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇 3.有机化学合成
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有机合成
• 紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳 架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成 引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30 多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力, 于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou 两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。
• 后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wender(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成 路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有 机合成化学提高到一个新水平。
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有机全合成
一、 Holton全合成路线(1994) 二、 Nicolaou全合成路线(1994) 三、 Danishefsky全合成路线(1996) 四、 Wender全合成路线(1997) 五、 Kuwajima全合成路线(1998) 六、 Mukaiyama全合成路线(1998)
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价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制 得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环 氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟 醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7和C一4， 接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经 Dieck—m arL|l环化反应完成C环构建得具ABC 三环体系的中间体9。9用Po~er—Danishefsky 法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去 13一OTBS保护基。