最新低分子肝素是不同介绍课件ppt

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Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640
皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间 依诺肝素达到最大抗因子Xa 活性时间明显短于达肝素或那屈肝
素
小时
4.5
4
p < 0.001
p < 0.001
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0 依诺肝素 克赛
那屈肝素
达肝素
10 F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640
6100 4170 4470 6610 6100
R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al
Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences.
化学结构不同
依诺肝素（克赛） Clexane
那屈肝素 Nadroparin
达肝素 Dalteparin
相同的主链
不同的 末端侧链
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不同的制造工艺导致不同的化学结构
降解后末端的区别：依诺肝素是六原环；达肝素和那曲肝素均为五原环， 后两者仅为钙离子和钠离子的区别。
未降解端
CO2H O O
HO OR
药代动力学研究证明：克赛是 表现卓越的LMWH
• 克赛抗Xa/抗IIa比值最高——抗凝效果好，而 出血风险小
• 药代动力学特点
–生物利用度最高——克赛抗凝作用强 –半衰期最长——克赛抗凝作用持续时间长 –达峰时间最短——克赛抗凝起效快
• 不同临床情况下应用的可靠性
–在足够多的患者中进行了研究 –在特定患者中进行了研究
降解端
依诺肝素－克赛
Tinzaparin
O HO
OR O OH
NHR
HO HO
CO2H O O
OR
Certoparin
达肝素 那屈肝素
Reviparin
OR O
HO
O OH
15 Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16
0.08
0.04
0
依诺肝素 克赛
那屈肝素 达肝素
F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640
及其曲线下面积
1.4
p<0.001
1.2
p<0.001
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Enoxaparin
16
J. Med. Байду номын сангаасhem; 1990; 33; 1639-1645
低分子肝素的分子量分布不同
依诺肝素（克赛）分子量分布集中
低分子肝素（普通肝素）
IIa
使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单
位,抗Xa/抗IIa比=1:1
……
……
3
皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位： 依诺肝素皮下注射后的抗因子Xa 活性生物利用度最高
抗Xa IU/ml
h.IU/ml
0.16 0.12
最大抗Xa活性
p<0.001 p<0.001
半衰期 (h)
0.8
3.0
2.0 0.4
1.0
0
依诺肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa)
那屈肝素 3075 IU anti-Xa
0
达肝素 5000 IU anti-Xa
Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg
LMWH, low-molecular-weight heparin
平均分子量不同
依诺肝素（克赛）平均分子量最低
产品 (通用名，商品名)
Ardeparin 阿地肝素 Dalteparin 达肝素 Enoxaparin 依诺肝素－克赛 Nadroparin 那屈肝素 Parnaparin 帕肝素 Tinzaparin 亭扎肝素
平均分子量 （道尔顿） 梯度法 6460
8
抗Xa活性存留时间
6
（均值±标准差）
4
p<0.001 p<0.001
Hours
2
0
Enoxaparin
4000 IU Anti-Xa
Nadroparin
3075 IU Anti-Xa
Dalteparin
2500 IU Anti-Xa
F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al.
低分子肝素是不同介绍
低分子肝素抗凝机制 好的LMWH具备的特征 低分子肝素不同的原因
2
低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因 子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用
AATTIIIIII IIa ATIII
低分子肝素
使Xa失活的活性更强， 而且对凝血因子IIa的作 用较小,依诺肝素抗Xa/ 抗IIa比=3~4:1
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为什么低分子肝素有这些不同？
生产工艺，主要是解聚方法的不同
化学结构不同 分子量/分子分布不同
药代动力学特点不同
临床效果不同
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依诺肝素（克赛）：独特的制备工艺
碱性解聚在终末基团形成双键
普通肝素
克赛 Beta 消除
标准低分子肝素 亚硝酸脱氨基作用
活性位点
活性位点
2个完整的活性位点
活性位点变性
活性位点
Nadroparin
Dalteparin
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在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下,各 LMWH的血浆抗Xa浓度
较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用
P<0.0011
1.6
P<0.0011
1.2
P<0.0011
P<0.052
P<0.052
5.0
NS2
4.0
AUC (1000 IU anti-Xa/ml)
(1) MARDIGUIN J., Mode d’obtention des héparines de bas poids moléculaire- Obtention de
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LOVENOX par dé polymé risation. Symposium LOVENOX Paris, Octobre 1987
1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-12
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2. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost 1995;73:398-401
在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下，抗Xa因子活性存留时间：
依诺肝素的缓慢清除导致其皮下注射后血浆中抗Xa因子活性存在时间比 那屈肝素，达肝素更长