原料药清洁验证问答
新修订药品GMP实施解答(二十七)
新修订药品GMP实施解答（二十七）1.问：清洁验证过程中，如果清洁方法、使用的清洁剂、清洁周期等所有条件均未改变，还需要做再验证吗？答：清洁验证的目的是证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
确认和验证不是一次性的行为。
关键的操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。
如果影响清洁效果的任何因素都没有发生变化，清洁验证能够持续证明清洁效果得到保证，可以不需进行再验证。
但是，随着生产批次的增加、生产设备的损耗、人员或物料的更替等等的变化，生产条件可能会发生迁移，因此原有的清洁方法是否持续有效需要进行重新确认。
企业应当采取措施定期确认清洁的有效性，确认清洁验证是否保持了持续的验证状态，最大限度地降低污染和交叉污染的风险。
2.问：我公司每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，结果表明工艺和产品都很稳定，是否还需要进行产品工艺的再验证？答：产品质量回顾分析是用来确认工艺是否稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准是否适用的。
做好产品质量回顾分析，能够使企业及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。
验证是证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
工艺验证是证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百四十四条规定：“确认和验证不是一次性的行为。
首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。
关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。
”验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
产品是否需要进行再验证，以及再验证的周期确定为多少，均应当根据产品质量回顾分析情况进行。
企业应当对产品质量回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，由此确定再验证工作计划进行的时间。
总之，无论产品质量回顾分析的结果如何，关键的生产工艺和操作规程均应当定期进行再验证，以确保其能够达到预期结果。
转APIC：清洁验证问答
转APIC：清洁验证问答CleanValidation Questions Summary list：清洁验证问题一览表：Question 1: When should a company validate/revalidate cleaning procedures? When isvalidation not required?Advice: Ref. Section 7.0 and 10.0Companies should look at each situationindividually and determine the need for validation. Section 7.0 provides abasic template, which may be used as a starting point in this evaluation. Thenecessity to revalidate cleaning procedures should be determined under changecontrol parameters – See Section 10.0.If routine verification procedures areused, these should be monitored to ensure that the procedure is in panies should consider a periodic evaluation of cleaning procedures , whichare subject to variation (i.e. manual procedures etc.), as an additionalprecaution to assure that the procedures are still valid.问题：公司在什么情况下对清洁程序进行验证/再验证？什么时候不需要验证？建议：参见7.0和10.0部分。
apic清洁验证指南2021
apic清洁验证指南2021（实用版）目录一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述二、APIC 原料药清洁验证的重要性三、APIC 原料药清洁验证的流程与要求四、APIC 原料药清洁验证的实施与评估五、APIC 原料药清洁验证的常见问题及解决方法六、总结与展望正文一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述APIC 原料药清洁验证指南 2021 是为了确保药品生产过程中的原料药质量，降低药品生产过程中污染和交叉污染的风险，提高药品的安全性和有效性而制定的。
该指南主要针对 APIC（Active Pharmaceutical Ingredients）原料药的生产、质量控制和清洁验证过程，为药品生产企业提供了一套完善的清洁验证体系和方法。
二、APIC 原料药清洁验证的重要性原料药是药品生产的基础，其质量直接影响到药品的安全性和有效性。
在药品生产过程中，原料药可能会受到污染和交叉污染，导致药品质量下降。
因此，对原料药进行清洁验证，确保其质量符合要求，是药品生产过程中非常重要的一环。
三、APIC 原料药清洁验证的流程与要求APIC 原料药清洁验证的流程主要包括以下几个步骤：1.制定清洁验证方案：根据原料药的特性、生产工艺和设备情况，制定合适的清洁验证方案。
2.采集样品：在生产过程中，对原料药及生产设备表面进行采样，以评估清洁效果。
3.检测样品：对采集到的样品进行检测，判断其是否达到清洁验证的要求。
4.分析结果：根据检测结果，分析清洁验证效果，如有问题，及时调整清洁验证方案。
5.完成清洁验证报告：对清洁验证过程及结果进行总结，形成清洁验证报告。
四、APIC 原料药清洁验证的实施与评估在实施 APIC 原料药清洁验证过程中，应注意以下几点：1.严格按照清洁验证方案进行操作，确保验证过程的准确性和可靠性。
2.对采集的样品进行充分混合，以保证检测结果的准确性。
3.在检测过程中，应采用科学的检测方法，确保检测结果的可靠性。
原料药的清洁验证(1)
原料药的清洁验证(1)随着人们对生命安全和健康的要求越来越高，医药行业质量标准的要求也越来越高。
在整个制药过程中，原料药是制药过程中最基本，也是最重要的一环。
原料药的质量影响着药品最终的质量和安全性，而原料药的清洁验证则是保证原料药质量和药品安全性的重要手段。
一、原料药清洁验证的意义原料药的来源很多，有一些原料药来源不可避免含有一些杂质物质，如金属元素、残留溶剂等。
这些杂质物质若不能被有效的去除，最终可能会对药品的质量和安全性造成一定的影响。
原料药清洁验证不仅可以保持药品的质量和安全性，还可以提高制药企业的信誉度，降低药品风险，确保患者的用药安全。
二、原料药清洁验证的方法1.物质溶解度测试物质溶解度测试是一种常用的原料药清洁验证方法。
该方法通过测定原料药在一定的强度溶媒中的溶解度，来判断原料药中杂质物质是否满足标准要求。
如药品标准规定的重金属元素、有机溶剂等杂质的最大含量和其在调制药品时的溶解度。
2.超声波中性清洗此方法是将原料药样品放入清洗液中，加热至一定温度，通过超声波的作用，将样品表面的污染物进行清除。
超声波中性清洗方法不仅清洁效果好，而且不会对原料药的质量造成影响。
3.高压液相色谱法高压液相色谱法是一种分离、测定杂质物质的方法。
该方法可分离出不同分子量、极性的杂质，同时也可定量分析其中的有机溶剂残留等指标，是一种全面、准确的原料药清洁验证方法。
三、原料药清洁验证的注意事项1.严格按照药品质量标准要求进行清洁验证，保证合理性和准确性。
2.在清洁验证上下游环节协调配合，防止污染环节的交叉污染。
3.设定清洁验证标准，进行频繁复查，并及时更新，与质检标准相匹配。
4.严格控制实验温度、湿度等操作条件，保证操作的可重复性和准确性。
综上所述，原料药的清洁验证是保证药品质量和安全性的重要环节，是制药过程中不可缺少的一环。
制药企业应注重原料药清洁验证，从原料源头做好质量控制，在生产过程中严格控制每一个环节，确保生产出安全高效的药品。
API原料药清洁验证
以下为个人结合以前的经验，对多功能生产线的清洁验证的考虑问题，望大家一起讨论，其中有不正确的地方望大家指出，希望大家都越辩越明：1、决定是否清洁验证的问题，是在结合法规（指南））的最低要求的条件下，由公司决定是否进行相应的验证，清洁验证的目的个人认为是“将质量从最终QC检验前移至过程控制的”质量理念的体现，比如公司完全但是若在后期的执行“被验证方法”过程中出现了偏离，那么就得对相应的问题进行调查了。
至于针对于原料药生产过程是否进行验证的问题，其实在APIC cleaning validation有一定的指导（非强制）（见APIC celfic cleaing validation 2014 第19页的cleaning levels和figure 1：typical product changeover senarios）比如低于level 0的清洁级别，APIC推荐的是仅仅可以目视即可（当然公司根据公司实际情况决定是否除了visual inspection外，还是进行analytical verification或者进一步进行cleaning validation），比如APIC清洁指南中提到的不同产品的中间体A-3到中间体B-3，或者相同产品的相邻连个工序中间体A-2到中间体A-1,或者某些情况下的API粗品到API 精制）其中需要的明确的是analytical verification相当于清洁至合格的概念，由于风险相对较低，所以是被允许的；而cleaning validation则相当于对于清洗过程的管控以及最终的清洁结果的检测双重控制。
2、清洁验证的目的是验证“清洗方法”，而非我们认为的“被清洁设备”以及“被清洗产品”，虽然“被清洁设备”以及“被清洁产品”往往和清洁方法相关（比如“被清洁设备”形状决定了清洗流程的设计（比如清洗连管，以及是否能COP,WIP,CIP等等），“被清洗产品”决定了清洗溶剂的选择等等）。
13道清洁验证经典问答2021
问1：取样方法采用淋洗水和擦拭，还是只用淋洗水？擦拭如果不做，验证时怎么做？擦拭取样方法开发实验是否要做？包括取样位置答1：如果可以采取擦拭法和林洗法，必须都使用。
不能只用一种。
只有特殊情况，例如：狭长的很长距离的管道，不容易擦拭，才可以进行林洗法。
回收率一般都需要考虑。
取样位置，一般选择代表性位置，也就是最难清洁位置；每种设备都不同。
问2：多糖发酵和多糖纯化过程会经过多个罐子以及设备，计算直接接触面积时，要把总面积加起来计算？这样算的结果是导致最终限度特别低，难达到答2：如果是针对不同产品进行交叉污染的评估，凡是两个产品共同使用的设备，都需要考虑。
不管设备多少，都需要考虑进来。
问3：同一产品的不同工序是否可以设置不同的清洁标准？例如发酵和下游纯化？各个阶段的标准如何来定？答3：在不影响MACO总数据的情况下，不同阶段设备可以设置不同的清洁标准。
设定思路就是，这个较高的标准数据，所影响面积较小，而且对后续批次产品的质量影响较小。
在原料药或者生物制品原液生产工艺中，由于路线很长，可以分段设置。
这样做的考虑是，后面有更多纯化工序，可以将较高污染的风险屏蔽掉。
问4：关于CHT的验证是否可以采取清洁确认的方式，对于3个不同的品种分别在第三批CV时进行CHT确认，收集3个品种的的数据来确认最终CHT的结果。
答4：CV的对象不是品种，是清洁工艺=清洁规程=清洁方法。
如果你们车间产品组合是三个产品，而这三个产品共用一个清洁工艺，只需要针对这一种清洁工艺进行CEHT 考虑。
进行CEHT时，一般不需要进行三次，只需要在最后一次批次时，进行考察即可。
问5：请问取样后的再次清洁是否可以使用不同的清洁程序，如果使用不同的清洁程序此程序是否需要再验证？答5：取样后的再次清洁，应该尽量选择和主体清洁工艺类似的工艺。
不然会产生额外的风险。
此类程序是为了屏蔽取样造成的风险，不是例行操作的常规做法，因此不需要验证。
问6：DEHT和CEHT是否需要验证，如何做?答6：:DEHT需要在清洁验证中纳入，是清洁验证的一项任务。
原料药清洁验证问答
原料药清洁验证问答关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？作者：王江林332（联系人TA网站）发布：2022年5月6日1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？2、限度的制定到底如何决策？原料药限量配制方法：10ppm法，每日治疗剂量的千分之一，下一批的0.1%（以低毒原料药杂质限量标准为准）。
通常选择哪个？或者，这三种方法是公认的，仅取决于具体的种类。
是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？3.取样回收率是否应真实模拟设备残留物，以调查取样方法？喷洒浓度无关，但综合回收率不低于50%，偏差不低于20%。
4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？5.TOC法不适用于化学原料药设备的清洁验证。
如果是，是选择目标残留物还是国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？我希望知情人士能给我一个答案。
非常感谢你！国美100（联系车站TA）你的问题也是我的问题。
我也很想知道。
请各位大神解答。
我个人的看法是：1.无论是共用设备还是专用设备，都应进行清洁验证。
2.我选的是最低日治疗剂量的千分之一。
按每个品种做验证。
3.单独淋洗，单独取样。
yan1984(站内联系ta)1.都需要清洁和验证，但目视检查不好。
2.对原料药来说，10ppm法常用，省事。
具体可参见apic最新的清洁验证指南。
原料药如果有很多中间体的话，需要做每个中间体的验证。
生产a中间体的设备用b中间体的限度肯定不行。
3.采样回收率应真实模拟设备的残留情况，可使用与设备相同材料的板模拟。
50%的回收率太低，80%以上的回收率最好。
4.见2，按每种产品划分。
5.只需使用HPLC或GC。
药品GMP检查中清洁验证常见问题
药品GMP检查中清洁验证常见问题1、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。
在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。
根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。
在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。
如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸锐在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。
对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。
如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。
1.1活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件［3］。
如某厂共线生产20%甘露醇、0.2%乳酸左氧氟沙星、0.4%甲硝嗖等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝嗖属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%,其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。
又如，某厂药膏涂布机清洁验证仅进行了不挥发物检测，未考虑活性成分含辣椒素、生物碱、薄荷脑、樟脑等易溶或可溶的化合物；经整改评估后，最终选择生物碱为目标化合物。
再如，某湿法混合制粒机，清洁目标化合物的选择比较困难，因共线品种有非洛地平缓释片、阿奇霉素分散片、复方曲尼司特片等；其中非洛地平、阿奇霉素溶解度较差，两者日治疗剂量分别为 2.5mg、167mg,最终选择日治疗剂量小的非洛地平为目标化合物。
12微生物和细菌内毒素在检查中发现，有的企业对生产设备和器具未制定清洁后的保存时效，缺少微生物等方面的数据支持。
关于药企检查中清洁验证问题分析
关于药企检查中清洁验证问题分析本文对2017~2019年涉及清洁验证问题缺陷的国家级、省内及境外生产企业现场检查做了梳理和分类：48家(次)国家药品生产企业现场检查中的缺陷项目共736项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷48项，约占缺陷项目总数的6.52%；95家(次)省级药品生产企业现场检查中的缺陷项目共650项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷18项，约占缺陷项目总数的2.77%；13家(次)国外检查机构对国内药品生产企业现场检查，缺陷项目共133项，其中有关清洁验证过程的问题缺陷7项，约占缺陷项目总数的5.26%。
上述清洁验证方面的缺陷问题主要涵盖最差条件、清洁方法、取样方法及取样点、残留物及分析方法、人员培训等方面，约分别占清洁验证缺陷总数12.3%、30.1%、12.3%、23.3%、4.1%。
以下将进行分述，并列举部分较突出、值得关注的问题与缺陷。
1、最差条件理论上，每个品种涉及的不同设备的都应有确认的各自的清洁操作规程。
但在药品生产实践中，企业不可能也不必要耗费人力、物力、财力对所有涉及到的设备逐个进行确认。
这就需要企业根据自身实际情况，在众多的条件中通过风险评估选择并确定最差条件进行清洁验证。
最差条件需要考虑的因素有很多，包括：产品或物料的毒性、溶解性、有无颜色与气味、生产的批量及批次，设备的容积大小和几何形状、表面粗糙程度、材质是否容易清洁、是否存在不易清洁的管径及死角部位、是否存在多品种共线等。
清洁验证最差条件的选择需要进行风险评估，最终确定最差条件。
在药品生产企业检查中发现，个别企业在对一些生产控制区域相关设备清洁规程的制定上，与相关清洁验证中的最差条件相去甚远。
如某企业D级洁净区清洁规程(文件编号：*)4.5项下规定设备在同品种换批时不清洁，4.13.2项下规定设备在同品种连续生产超过2周或同品种换批间隔时间超过3天时按更换品种的方式进行清洁；上述文件的规定缺乏相关验证数据支持及依据。
FDA答复GMP清洁验证的相关问题
FDA答复GMP清洁验证的相关问题APIC的清洁验证指南填坑，有些情绪疲劳了。
今天来改变一下视角，去看看关于药品制剂的清洁验证的相关问题，FDA的回复：1. 在评价清洁效果时，是否认可采用TOC的方法？答：是的。
自1993年的清洁验证指南发布以后，有大量的研究发布，证明了TOC在测定污染残留方面的充分性。
TOC或TC对于日常监测和清洁验证，都是认可的方法。
为了让TOC具有更多功能的适用性，首先应当建立大量的有机的、且可在TOC检测条件下被氧化的污染物。
这一点非常重要，因为有一些有机物成分在用TOC检测时结果不可信。
TOC可以用于直接接触样品的检测和非直接接触样品（淋洗水）。
无论是哪种情况，由于TOC不会鉴别和区分含有可氧化的碳的不同的组分，所有检测到的碳都归属于目标物成分，从而与建立的限度标准进行比较。
那么，企业应当尽可能地限定背景碳（也就是说，来自于非污染物的碳已经被移除）。
建立的限度标准也好，检测到要与标准进行比对的残留的量也好，都应当按要检测的目标物的碳组成进行修正。
由于对于任何清洁方法来说，都需要进行回收率研究（21 CFR 211.160(b)）。
如果TOC样品在检测前要放置较长时间，企业应当确认样品放置时间对准确性和定量限的影响。
2. 对于强效成分（例如，具有细胞毒性、突变性或具有高药理活性）的成分的清洁验证要求是什么？要求专用设备吗？答：CGMP法规中没有特别要求对于强效成分的生产要使用分离的或专用的设备。
不过，制造商自己需要识别药品的这种风险，并规定在非专用设备和厂房生产时对于消减产品交叉污染的风险所需要的控制。
这些控制包括：适当的清洁、清洁验证及其它污染控制。
企业必须验证清洁程序可以足以确保不会发生交叉污染。
CGMP法规对于指导清洁验证方案的开发和执行提出了要求。
在设计厂房时，企业应当仔细评估制造过程，以确定最佳的程序化控制和建筑平面图——优化物料、设备和人员流程——以助于防止产品污染。
原料药的清洁验证-V1
原料药的清洁验证-V1原料药是制药过程中至关重要的一环。
作为制药的基础材料，原料药的质量直接关系到最终的药品质量。
因此，在制药过程中，原料药的清洁验证显得至关重要。
1. 原料药的清洁验证是什么？原料药的清洁验证是通过执行一系列的测试和评估来确定原料表面的清洁程度。
这些测试和评估通常包括可视检查、微生物测试、物化特性的测量等。
目的是为了保证原料药的表面没有残留有可能影响药品质量的污染物。
2. 为什么要进行原料药的清洁验证？原料药的清洁验证是为了确保原料药的表面没有残留其它物质，这些物质有可能影响药品质量。
例如，可引起结晶的盐类残留物、化学药剂污染、微生物污染等。
污染物的存在会影响原料药的质量，从而影响制剂的质量和稳定性。
3. 实施原料药的清洁验证流程（1）准备清洁验证样品清洁验证样品是原料药生产线上的实际样品，表示生产线的真实情况。
样品的准备应遵循严格的操作规程，例如：必须在生产和清洁状态下进行取样，在相对清洁的环境下保持样品完整、防止样品表面再次污染、最好用不同的工具进行取样等。
（2）进行可视检查可视检查是一种基本的方法，可以用肉眼或支持工具进行检查，以确定可见的污染或不良质量的瑕疵存在。
（3）进行化学测试例如，表面残留物检测测试，可以检测出残留的药物、溶剂、盐类等污染物。
（4）进行微生物测试微生物是常见的原料药表面污染源。
因此，进行微生物测试是必要的。
测试包括总细菌、毛霉、酵母菌的检测，以及对特定微生物的检测，如大肠杆菌和沙门氏菌。
4. 结论实施原料药的清洁验证可以帮助制药公司确保产品的稳定性和一致性，保证生产线的清洁和生产效率。
清洁验证应被认为是制药质量控制中的重要一环，制药公司应重视其重要性，加强清洁验证的监管和落实。
原料药的清洁验证
从保证用药安全出发，由企业自确定合格标 准
2021/5/12
目前制药业普遍接受的限度标准： 1. 分析方法客观能达到的灵敏度，如浓度限度--10 ppm
(1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/1000 3. 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。
FDA的清洁工艺验证指南 欧盟的附录15 中国的验证与确认 PDA的清洁验证指南（TR29，TR70） APIC的清洁验证指南（2014）
清洁验证究其本质，也是一种形式的工艺 验证，是对清洁工艺的验证。所以，和工 艺验证类似，清洁验证也可以分为三个阶 段。
2021/5/12
工艺设计阶段
对于单一品种，清洁验证时的参照物为该 品种或其降解物。
对于共线产品，需要综合考虑其： 毒性 在清洗溶剂中的溶解度 已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力
2021/5/12
2021/5/12
在A组中的综合值最大，应选择为参照产品。B因为 清洁难度大，也需要验证。
2021/5/12
❖ 确定最难清洁部位和取样点 清洗的方法 手工清洗：机械摩擦，效果较好 一般冲洗：溶解、冲击法去污，有 些部位不容易清洁。
a.确定清洁方法 b.开发清洁验证的分 析方法 c.开发清洁验证的取 样方法
清洁验证实施
实施清洁验证，确 认清洁程序能够满 足要求
持续工艺验证阶段
a.清洁程序的监控和趋势 分析 b.再验证和后续确认
2021/5/12 6
清洁验证的设计阶段，是清洁验证的基础。 你不可能通过验证，让一个不合理的程序 合理化，你只可能通过验证，去证明一个 程序是合理的。
药品 GMP 质量检查中清洁验证常见问题的矫正
药品GMP 质量检查中清洁验证常见问题的矫正药监部门在日常监管及监督检查的过程中，十分重视清洁验证的合规性和有效性。
在制药工业中，通过有效的清洁手段，可以将设备中各种残留物总量降低至不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性，从而有助于最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。
2016年至今，江苏省内《药品生产质量管理规范（GMP ）》认证、跟踪、飞检及出口欧盟原料药检查中发现的缺陷条款共6414 条，确认与验证方面645 条，约占总数10.1%。
值得注意的，涉及清洁验证的缺陷条款达96 条，占确认与验证条款数的14.9%。
本文重点对上述常见问题进行矫正分析。
1 、清洁目标物的选择及限度的确定清洁目标物即清洁验证中需关注的残留物，对于非无菌生产过程，通常包括活性成分、微生物和清洁剂；对于无菌生产过程，还加入细菌内毒素。
在原料药内控标准中，对细菌内毒素有具体要求，清洁验证也应考察细菌内毒素残留。
根据风险分析结果，也可增加其他可能存在的残留。
在检查中发现，有的企业在选择清洁目标物时，缺少充分的评估。
如某厂原料药盐酸法舒地尔洁净区玻璃反应釜的清洁验证文件中，缺少细菌内毒素控制分析数据及评估，而内控标准中对内毒素有要求；又如某厂原料药次水杨酸铋在清洁验证报告中缺少产品溶解性、化学残留物、稳定性的内容，对清洁目标物的评估不充分。
对于专用生产设备，有的企业未经必要的风险评估确定合适的清洁目标物。
如某厂口服混悬剂虽为专线生产，但化合物本身易降解为氧化型产物，且处方中添加了蔗糖等矫味剂，在清洁验证时仅作了目检，未对可能的降解产物、微生物残留进行测定考察。
1.1 活性成分清洁目标物中活性成分的确定需经过风险评估，充分考虑其溶解度、清洁难易程度、毒性和效价、稳定性等，以确定最差条件[3]。
如某厂共线生产20% 甘露醇、0.2% 乳酸左氧氟沙星、0.4% 甲硝唑等注射剂，以水为清洁剂；虽乳酸左氧氟沙星、甲硝唑属于微溶于水的化合物，但因为甘露醇注射液浓度为20%，其易结晶难洗，故选择了甘露醇作为清洁目标化合物。
原料药的清洁验证(一)
原料药的清洁验证(一)原料药的清洁验证是药品生产中的重要环节之一。
其目的是在药品生产过程中清除原料药中的杂质和残留物，从而保证药品的质量和安全性。
下面我们来具体了解原料药的清洁验证。
一、什么是原料药的清洁验证？原料药的清洁验证是指在制药过程中，通过实验和检测手段，验证原料药受到严格清洁控制后，是否达到规定的质量要求。
二、为什么需要进行原料药的清洁验证？原料药中的杂质和残留物可能会对药品的质量和安全性造成影响。
如药品中含有对人体有害的有机物、重金属等杂质，或是由于原料药生产过程中的残留溶剂等原因导致药品的质量下降，这会严重影响药品的疗效和安全性。
因此，原料药的清洁验证是确保药品质量和安全性的必要环节。
三、如何进行原料药的清洁验证？原料药的清洁验证需要依靠合适的实验和检测手段。
一般来说，可以采用以下几种方式进行原料药的清洁验证：1.靶标化学分析法：对原料药中的残留物进行分析，检测残留物的含量。
2.生物测定法：对原料药中的生物质进行检测，通过生物测定的结果来评价原料药的质量。
3.色谱技术法：采用色谱技术来检测原料药中残留的杂质和溶剂等物质。
4.光谱法：通过原料药的光谱图谱来评价原料药的质量。
四、原料药的清洁验证中需要注意什么？原料药的清洁验证需要注意以下几点：1.要在合适的时间点进行清洁验证。
2.清洁验证要具备明确的目的和计划。
3.清洁验证前要进行严格的准备工作，确保实验条件的可控性。
4.要选择合适的实验和检测手段。
5.清洁验证结果应进行科学和准确的评价。
6.清洁验证结果应及时反馈给生产部门和技术部门，以便及时更正问题。
总之，原料药的清洁验证对于药品的生产和质量控制非常重要，需要贯穿药品生产全过程。
合理采用清洁验证手段，可以有效保证药品的质量和安全性。
如何清洁验证
定量限：信噪比为 10:1
检测限：信噪比为（2 ~ 3）:1
5、如何检测
定量限和检测限
5、如何检测
线性和范围
线性：在设定范围内，检测结果与供试品种被分析物的浓 度（量）直接呈线性比例关系的能力。
范围：能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法 适用的试样中被测物的高、低限浓度或者量。
5、如何检测
淋洗法的回收率： 我们目前的回收率标准： 不锈钢是多少？ 搪玻璃是多少？ 衬四氟是多少？
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4、如何取样？
擦拭法： 优点：能够直接对最难清洁部位取样，能够有效弥补淋洗取样不能取 到的残留物； 缺点：对大的复杂和难以接触区域取样困难。
擦拭法的回收率（推荐为不小于50%，推荐做3个浓度，每个浓度 做3份计算RSD）： 我们目前的做法：1个浓度做5份，计算RSD； 回收率标准分别为： 不锈钢是多少？ 搪玻璃是多少？ 衬四氟是多少？
清洁验证：对某一
个清洁的方法进行 一次验证，如果验 证能够符合要求， 那么之后每次采用 该方法进行清洁都 能够符合要求。
2、什么是清洁验证？
探讨一个问题：
是先有清洁程序还是先有
清洁验证？
2、什么是清洁验证？
我们目前的方式是：
先有程序；
再根据程序制定清洁验证方案
再根据方案开展验证 验证结束后证明该清洁程序可用
上述两种计算方式，哪种计算得到的数据更加严格， 就选择哪个。
3、如何选择目标化合物
选择了目标化合物之后，我们来解决第二个问题： 3.2 我们的可接受标准是多少？ 按第一种方式来计算 残留物浓度限度：10mg/kg，即10ppm；
计算公式：
先生产品种可接受残留量=10mg/kg ×下一品种生产批量
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关于原料药生产设备的清洁验证请教几个问题？
作者: wangjianglin332(站内联系TA)发布: 2014-05-06
1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？
2、限度的制定到底如何决策？
对于原料药来讲，限度制定的方法：10ppm 法，日治疗剂量的千分之一，下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准），通常是选用哪个？还是三个方法都认可，只是根据具体品种而定。
是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？
3、取样回收率是否应该真实模拟设备的残留情况，来考察取样方法？还是喷涂的浓度无所谓，只需要综合回收率不低于50%，偏差不小于20%即可。
4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？
5、toc法适不适用于化学原料药设备的清洁验证，如果可以，做方法学时是选择目标残留物还是可以选择国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？
望知情人士给予解答，不胜感激！
guomeie100(站内联系TA)
你的问题也是我的问题。
我也很想知道。
请各位大神解答。
我个人的看法是：
1.无论是共用还是专用设备，都做清洁验证。
2.我选的是最低日治疗剂量的千分之一。
按每个品种做验证。
3.单独淋洗，单独取样。
yan1984(站内联系TA)
1.都需要清洁验证，目视不行。
2.对原料药来说，10ppm法常用，省事。
具体可参见APIC最新的清洁验证指南。
原料药如果有很多中间体的话，需要做每个中间体的验证。
生产A中间体的设备用B中间体的限度肯定不行。
3.取样回收率应该真实模拟设备的残留情况，可以用和设备相同材质的板来模拟。
回收率50%太低了点，80%以上最好了。
4.参见2，按每个产品划分。
5.用HPLC或GC就好了。
hs-dl(站内联系TA)
1、就目前来说，即使不共线，也要做清洁验证。
以便排除自身的污染。
2、计算公式可以根据手中数据进行筛选，一般成品会选择日治疗剂量公式。
当然最好将几个公式列出计算出限度，对比选最小。
至于限度没有要求是一个还是选最小
3、应该模拟。
4、两种方法都可以，只要合理。
可以按照系统进行也可以单个设备。
5、适用于清洗验证
wxchou(站内联系TA)
1、如果设备为专有设备，不涉及共线生产，是否需要做清洁验证？如果一条生产线暂时只用于一个原料的生产，可否不做清洁验证，以目视合格为标准？
专有设备也需要做验证，目的是防止残留物在设备上变质（如潮湿、暴露空气中），带入下批产品。
当然根据产品的稳定性质，清洗周期可以适当调整。
2、限度的制定到底如何决策？
对于原料药来讲，限度制定的方法：10ppm 法，日治疗剂量的千分之一，下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准），通常是选用哪个？还是三个方法都认可，只是根据具体品种而定。
是一个原料药的生产线只考虑一个限度（选取最难清洗物质，用既定方法按设备共用面积计算残留限度）？还是每一个设备都制定一个限度，然后选取最低限度作为清洁验证的标准限度？
10ppm ：适用于洁净区
日治疗剂量的千分之一：适用于换产品的清洁
下批批量的0.1%：适用于非洁净区
正常情况下10ppm计算出来的是最小的，但是建议你三个都算出来，取最小的残留限度作为验证标准。
3、取样回收率是否应该真实模拟设备的残留情况，来考察取样方法？还是喷涂的浓度
无所谓，只需要综合回收率不低于50%，偏差不小于20%即可。
做取样回收率的时候，设备的真实残留水平你并不知道，建议喷涂不同浓度的钢板来做，要求回收率均满足要求。
4、如果采用淋洗水法取样，是取一定量的水通过所有的管道设备，取最终淋洗水样？还是每个设备单独洗，单独取样？
两种方法都可以，但是很明显，淋洗水液经过很多设备，只能在下游取样，且残留量是几个设备的允许的残留之和。
做的完善一点可以在淋洗每个设备过程中取样。
5、toc法适不适用于化学原料药设备的清洁验证，如果可以，做方法学时是选择目标残留物还是可以选择国家认可的标准物质（邻苯二甲酸氢钾）？
toc法适用于清洗验证，但有局限性，就是只能是水清洗或无机酸、碱取样检测，不适用于有机溶剂取样检测。
做方法学当然是选取残留物样品做啊，不过样品要有合法来源，
并且经检验合格。
youxingyi(站内联系TA)
做过制剂的，以GMP理解的话，不允许混批混料。
因此做清洁验证的话，制剂的是按照楼主自行提供的两种方法计算，取最严格的作为标准（因为制剂涉及到多个共线品种），但是残留面积需要估计，具体见自己公司的做法。
取样的话是实际取样进行验证，作为清洁sop制定依据之一。
设备取样的话肯定是单独取。
但是取样回收率的话是模拟的，需要同等材质做。
如果可以，做多个浓度，面积可以多做一两个。
至于最后的toc方法，不懂。