作用于钾通道的药物
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相反，一些内源性缩血管物质如去甲肾上腺素、内 皮素、血管紧张素等则通过抑制KATP通道，使细胞 膜去极化而致血管收缩。
精品课件
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KCa通道
特性
通道类型
SK（ 低电导）
BK ,maxi K（ 高）
IK （中）
--------------------------------------------------------------------------------------------------
随着缺氧时间延长, Na+-K+泵功能障碍,破坏胞内、外 离子稳态,出现Na+、Ca2+通道的病理性开放,继而导致胞 内钙超载、兴奋性氨基酸释放、自由基产生,最终造成
神经元的变性和死亡。所以钾通道开放剂的早期使用
正日益受到人们的重视。
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KCa、Kv、L型钙通道相互作用示意图
压力及缩血管物质
作用于钾通道的药物
2004 ·12
离子通道是药物靶标之一。 钾通道是种类最多，最为 复杂的的一类离子通道。 广泛存在于各种兴奋性和 非兴奋性组织的细胞膜上。
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钾通道
发挥着重要的功能， 如 维持细胞的膜电位 、 心肌细胞AP时程的长短、
胰岛素、生长激素的分泌、 神经递质的释放、 血管扩张、 调节骨骼肌的兴奋性、 参与毛发生长、 肾小管上皮细胞钾离子再循环
心IPC保护。
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mitoKATP
参与介导缺血预适应的钾通道为sarc KATP
（细胞膜上）和mitoKATP （线粒体膜上
mitochondrial KATP channel), 后者与缺血 预适应关系最为密切。在心肌保护中可能 发挥着更重要的作用。 PCOs缺血预适应的保护作用也见于脑、 肝、肾及骨骼肌等
2 血管：
3）在外周动脉中，开放药对氯化钾所 致收缩的松弛作用可随胞外钾浓的 增加而减弱。外钾浓度达到60 mmol/L PCO基本上无作用。 钾通道在缺氧性肺血管收缩（HPV）
中也起重要作用
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其他平滑肌
如膀胱、子宫、气管等均表现为抑制作用。 开放药的上述作用均是通过开放钾通道、 促钾外流使细胞膜超极化所致。
在动脉至少有四种类型的钾通道，
它们是 Ik 、Ik1 、Ik ATP、 IKCa
调节这些通道开关的主要因素： 有膜电位、各种离子、药物；
其中膜电位在血管张力的调节中起 主要作用，膜电位的变化直接影响 血管直径的变化
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Ik ATP
在血管，K ATP 对药物更为敏感，它是某些扩血管物 质（CGRP、 PG12、VIP 、NO）及抗高血压药物作用 的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流，使细胞 膜超极化而发挥扩管降压作用。
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钾通道药物的分类
根据药物的化学结构及药理特性分
钾通道开放剂 钾通道阻滞剂：
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钾通道开放剂分类
1 苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。 2 胍 / 硫脲类衍生物，吡那地尔等。 3 吡啶衍生物，尼可地尔等。 4 嘧啶类 ，米诺地尔。 5 苯并噻二嗪类，二氮嗪。 6 硫甲酰胺类，阿利卡林(Aprikalim)。 7 1，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine 。 8 脂肪酸类，埃他卡林。 9 烟酰胺类。
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1心肌：
开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长 APD的作用, 用于治疗LQTs，并能增加静息 电位，此作用有利于部分去极化心肌趋向稳 定，因而可减少心律失常的发生。
开放药缩短APD、ERP的作用又有致心律失常 的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易 发生。
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二、血管平滑肌钾通道
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mitoKATP通道与心肌保护
二氮嗪对局部 缺血再灌注心肌有保护作用， 开放mitoKATP的效能较其开放sarcKATP通道的效能 强2000倍，用量明显小于开放sarcKATP的量,为 mitoKATP通道的特异性激活剂。且该保护作用 能被mitoKATP的特异性阻断剂5-H D(5-羟基葵 酸)所抑制。
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胰岛β细胞：
米诺地尔、二氮嗪通过调控胰岛β细胞的 IKATP 而影响胰岛素的分泌。 促进IKATP通道开放，使β细胞膜超极化、 胞内钙浓度降低致使胰岛素分泌减少，而 引起血糖升高。
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2 血管：
2）可松弛外周动脉、外周静脉、冠状血管、肺血 管及脑血管，可减弱门静脉的自发性活动,促进 86Rb+ 外流。
对激动剂如NE、AngII、TXA2 类似物U46619、PGF2α、 KCl等所致收缩均有抑制作用，但对NE所致收缩的 抑制作用大于对、 KCl所致收缩的抑制作用，
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钾通道开放药的药理作用
1.心肌：
1）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动
作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期
钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降
低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。
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1. 心肌：
2）预适应及心肌保护作用， 在实验中，短时、多次缺血，随之可耐受更严重的缺
血。在冠脉成型术中反复的球囊充气阻断冠脉血流造成 短时间缺血，以后就可明显Leabharlann Baidu加心肌对缺血的耐受性。 在复灌中KOC 可保护心肌，激活IKATP，致钾外流,减少 Ca 内流，减少ATP 消耗，减慢缺血性损伤,降低梗死面 积，防止心脏顿抑(Stunning)，为药理性预适应。 NO供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导
4AP
＋
膜去极化
TEA，CTX
钙依赖性 钾通道开放
电压依赖性
钾通道开放
钙拮抗药
电压依赖性 钙通道开放
_
细胞内 钙离子增加
抑制 兴奋
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平滑肌张力增加
2 血管：
1）血管扩张作用： 多数KOC 均能降低ATP对IKATP 的亲和力，增
加通道的开放概率。通过开放钾通道，使血 管扩张而降低心脏前后负荷，对心脏而言， 可降低心肌耗氧量，冠状动脉扩张，以上作 用在缺血时表现尤为突出。
激活通道的 1~10 μ M
50~900μM
500~900μ M
[Ca2+]I 浓度
电压依赖性
有
无
无
单通道电导a
4~20pS
00~250 PS
阻滞剂
卡利蝎毒素（nM）精品b 课件
apamin （nM）b
20~80pS
-KTxc (nM）
Kca 在缺血性脑损伤中的作用
缺血早期的代偿机制，Kca持续激活，超极化， Na+、 Ca2 通道关闭，减少Ca2+的内流及兴奋性氨基酸的释放, 降低ATP消耗, 避免损伤事件的发生。
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KCa通道
特性
通道类型
SK（ 低电导）
BK ,maxi K（ 高）
IK （中）
--------------------------------------------------------------------------------------------------
随着缺氧时间延长, Na+-K+泵功能障碍,破坏胞内、外 离子稳态,出现Na+、Ca2+通道的病理性开放,继而导致胞 内钙超载、兴奋性氨基酸释放、自由基产生,最终造成
神经元的变性和死亡。所以钾通道开放剂的早期使用
正日益受到人们的重视。
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KCa、Kv、L型钙通道相互作用示意图
压力及缩血管物质
作用于钾通道的药物
2004 ·12
离子通道是药物靶标之一。 钾通道是种类最多，最为 复杂的的一类离子通道。 广泛存在于各种兴奋性和 非兴奋性组织的细胞膜上。
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钾通道
发挥着重要的功能， 如 维持细胞的膜电位 、 心肌细胞AP时程的长短、
胰岛素、生长激素的分泌、 神经递质的释放、 血管扩张、 调节骨骼肌的兴奋性、 参与毛发生长、 肾小管上皮细胞钾离子再循环
心IPC保护。
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mitoKATP
参与介导缺血预适应的钾通道为sarc KATP
（细胞膜上）和mitoKATP （线粒体膜上
mitochondrial KATP channel), 后者与缺血 预适应关系最为密切。在心肌保护中可能 发挥着更重要的作用。 PCOs缺血预适应的保护作用也见于脑、 肝、肾及骨骼肌等
2 血管：
3）在外周动脉中，开放药对氯化钾所 致收缩的松弛作用可随胞外钾浓的 增加而减弱。外钾浓度达到60 mmol/L PCO基本上无作用。 钾通道在缺氧性肺血管收缩（HPV）
中也起重要作用
精品课件
其他平滑肌
如膀胱、子宫、气管等均表现为抑制作用。 开放药的上述作用均是通过开放钾通道、 促钾外流使细胞膜超极化所致。
在动脉至少有四种类型的钾通道，
它们是 Ik 、Ik1 、Ik ATP、 IKCa
调节这些通道开关的主要因素： 有膜电位、各种离子、药物；
其中膜电位在血管张力的调节中起 主要作用，膜电位的变化直接影响 血管直径的变化
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Ik ATP
在血管，K ATP 对药物更为敏感，它是某些扩血管物 质（CGRP、 PG12、VIP 、NO）及抗高血压药物作用 的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流，使细胞 膜超极化而发挥扩管降压作用。
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钾通道药物的分类
根据药物的化学结构及药理特性分
钾通道开放剂 钾通道阻滞剂：
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钾通道开放剂分类
1 苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。 2 胍 / 硫脲类衍生物，吡那地尔等。 3 吡啶衍生物，尼可地尔等。 4 嘧啶类 ，米诺地尔。 5 苯并噻二嗪类，二氮嗪。 6 硫甲酰胺类，阿利卡林(Aprikalim)。 7 1，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine 。 8 脂肪酸类，埃他卡林。 9 烟酰胺类。
精品课件
1心肌：
开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长 APD的作用, 用于治疗LQTs，并能增加静息 电位，此作用有利于部分去极化心肌趋向稳 定，因而可减少心律失常的发生。
开放药缩短APD、ERP的作用又有致心律失常 的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易 发生。
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二、血管平滑肌钾通道
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mitoKATP通道与心肌保护
二氮嗪对局部 缺血再灌注心肌有保护作用， 开放mitoKATP的效能较其开放sarcKATP通道的效能 强2000倍，用量明显小于开放sarcKATP的量,为 mitoKATP通道的特异性激活剂。且该保护作用 能被mitoKATP的特异性阻断剂5-H D(5-羟基葵 酸)所抑制。
精品课件
胰岛β细胞：
米诺地尔、二氮嗪通过调控胰岛β细胞的 IKATP 而影响胰岛素的分泌。 促进IKATP通道开放，使β细胞膜超极化、 胞内钙浓度降低致使胰岛素分泌减少，而 引起血糖升高。
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2 血管：
2）可松弛外周动脉、外周静脉、冠状血管、肺血 管及脑血管，可减弱门静脉的自发性活动,促进 86Rb+ 外流。
对激动剂如NE、AngII、TXA2 类似物U46619、PGF2α、 KCl等所致收缩均有抑制作用，但对NE所致收缩的 抑制作用大于对、 KCl所致收缩的抑制作用，
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钾通道开放药的药理作用
1.心肌：
1）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动
作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期
钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降
低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。
精品课件
1. 心肌：
2）预适应及心肌保护作用， 在实验中，短时、多次缺血，随之可耐受更严重的缺
血。在冠脉成型术中反复的球囊充气阻断冠脉血流造成 短时间缺血，以后就可明显Leabharlann Baidu加心肌对缺血的耐受性。 在复灌中KOC 可保护心肌，激活IKATP，致钾外流,减少 Ca 内流，减少ATP 消耗，减慢缺血性损伤,降低梗死面 积，防止心脏顿抑(Stunning)，为药理性预适应。 NO供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导
4AP
＋
膜去极化
TEA，CTX
钙依赖性 钾通道开放
电压依赖性
钾通道开放
钙拮抗药
电压依赖性 钙通道开放
_
细胞内 钙离子增加
抑制 兴奋
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平滑肌张力增加
2 血管：
1）血管扩张作用： 多数KOC 均能降低ATP对IKATP 的亲和力，增
加通道的开放概率。通过开放钾通道，使血 管扩张而降低心脏前后负荷，对心脏而言， 可降低心肌耗氧量，冠状动脉扩张，以上作 用在缺血时表现尤为突出。
激活通道的 1~10 μ M
50~900μM
500~900μ M
[Ca2+]I 浓度
电压依赖性
有
无
无
单通道电导a
4~20pS
00~250 PS
阻滞剂
卡利蝎毒素（nM）精品b 课件
apamin （nM）b
20~80pS
-KTxc (nM）
Kca 在缺血性脑损伤中的作用
缺血早期的代偿机制，Kca持续激活，超极化， Na+、 Ca2 通道关闭，减少Ca2+的内流及兴奋性氨基酸的释放, 降低ATP消耗, 避免损伤事件的发生。