中药复杂组份药代动力学与整体药效研究的探索--王广基_PPT幻灯片
药物代谢动力学解析PPT课件
21
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Metabolim
I期（氧化、还原、水解） II期（结合）
无活性 药物凡能减弱（肝灭药活酶）活性
活性或 或减少肝药酶生成的 药物
药物
结合
凡能增强肝药酶活性或排增
结合
泄
加肝药酶生成的药物
结合
选择性低 个体差异大
肝药酶
药酶诱导剂 药酶抑制剂
③滤过，直径小于膜孔(分子量﹤100)水溶性药物 借助膜两侧的流动静压和渗透压差通过膜孔
4
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5
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2.主动转运（active transport）
药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运 需要载体，需要能量，有竞争性和饱和性
3.膜动转运(membrane moving transport)
重点
变异性 22 第22页/共38页
（四）排泄(excretion)
1.定义：药物以原型或代谢产物的形式经不同途径排出 体外的过程。
2.排泄途径：肾（主要）、消化道（胆汁、肠道）、 肺、汗液、乳汁
（1）肾脏排泄 肾小球的滤过 肾小管的分泌 肾小管的重吸收
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Kidney
极性低、脂溶性高的药物易重吸收 药物在尿液中重吸收受尿液pH值改变的影响： 弱酸性药物在碱性尿液中，解离多、离子型多、 极性高，重吸收少，排泄多。
胞饮:液态蛋白质或大分子物质 胞吐：递质释放
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影响药物通透细胞膜的因素
1.药物的解离度和体液的酸碱度对跨膜转运的影响
分2子.药量物小浓（度20差0以及细弱胞酸膜性通药透物性、面积和厚度
药物代谢动力学PPT课件
immediately distributed evenly around the compartment …..
Stirrer
Excretion
Metabolism
and subjected to loss by metabolic deactivation and excretion.
dC/dt = －Kel
积分得: C = Co － Kel ·t，AUC为直线 方程。
C = 1/2Co时t1，/2 t= = t1/2: 0.5·Co/Kel
**零级消除的t1/2与剂量成正比，是剂量依 赖型半衰期。
*****
零级动力学过程：恒量消除 血药浓度～时间关系(AUC, C～t) ：直线 对数血药浓度～时间关系(logC～t): 曲线 半衰期(t1/2 = 0.5·Co/Kel)：不恒定，剂量
dC/dt =
dC/dt =
Vm·C
简化为：Vm·C Km + C
= Vm C
这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力 学过程, 按最大速率消除。
不管初始剂量如何，体内血药浓度充 分降低后，消除总是符合一级动力学过程。
大多数药物以一级动力学消 除
一级动力学消除特点： 零级动力学消除特点：
1.恒比消除。
依赖 Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：
高浓度时遵循零级动力学消除。
图
消除 5单位/h 2.5单位/h
1.25单位/h
消除2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h
一级动力学: 恒比消除
back 图
零级动力学: 恒量消除
３、米氏动力学过程：
第三章药物代谢动力学
第三章药物代谢动⼒学第三章药物代谢动⼒学药物代谢动⼒学（pharmacokinetics，PK）简称药代动⼒学或药动学，是研究机体对药物的处置过程的科学，即研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程和⾎药浓度随时间变化规律的科学。
体内过程即吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的过程，⼜称ADME系统。
吸收、分布、排泄通称药物转运（tranportation of drug）。
代谢也称⽣物转化（biotransformation）。
代谢和排泄合称为消除（elimination）。
图3-1 药物体内过程⽰意图第⼀节药物的跨膜转运⽣物膜：⽣物膜是细胞膜和细胞内各种细胞器膜（如核膜、线粒体膜、内质⽹膜和溶酶体膜等）的总称。
⼀、转运⽅式（⼀）被动转运（passive transport）1．脂溶扩散（lipid diffusion；简单扩散，simple diffusion）2．⽔溶扩散（aqueous diffusion；滤过，filtration through pores）3．易化扩散（facilitated diffusion）（需转运体，有饱和、竞争抑制）特点：顺差（浓度、电位），不耗能；⽆饱和、竞争抑制。
（⼆）主动转运（active transport）1．膜泵转运（pump transport）特点：逆差（浓度、电位），耗能；需转运体，有饱和、竞争抑制。
2．膜动转运（cytopsis transport）（1）胞饮（pinocytosis）（2）胞吐（exocytosis）图3-2 药物转运⽅式⽰意图⼆、药物转运体易化扩散和膜泵转运均需要依赖⽣物膜上的载体介导，这些载体即药物转运体（drug transporter；药物转运蛋⽩）。
药物转运体分布⼴泛，影响药物体内过程的各个环节，进⽽影响药理活性。
药物转运是药物在体内跨越⽣物膜的过程。
药代动力学(王广基)word
前 言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。
通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。
近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。
药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。
通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。
因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。
药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。
中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。
全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。
因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。
编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。
本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
药代动力学-PPT
斜率为
：体形变异指数 常数
药物间的主要差别在于
多数组织重量的约等于1
与机体功能有关的在0.65-0.8之间（GFR，耗氧量等）
帕尼培南（碳青霉烯类抗生素）
氨替比林
内 在 清 除 率
苯妥英
氨替比林和苯妥英肝内在清除率和体重的关系
注意点：
1,异速增大方程对多数药物适用，但也有预测值 与实测值相差大的药物，此时用校正法校正。
周边室 Xp。Vp
dXc dt =-(k12+k10)Xc+k21Xp dXp dt =k12Xc- k21Xp 经拉普拉斯转换
Ct=A e- t + B e- t
计算药代动力学参数的程序
PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等
k10k21 k21 k12 k10
4）效应为间接的, 存在时间差。
3．药物效应超前于血药浓度变化
如果按时间顺序进行浓度-效应一对一作图，得到曲线呈顺时 针滞后环（clockwise-hysteresis）
造成这种现象的原因
1）快速耐受性(受体的下向调节或非活性产物增多） 2）形成抑制代谢物 3）立体选择性代谢仍然用消旋体表示。
② 生化参数如酶活性参数（Vmax,Km）
③药物热力学性质如脂溶性, 电离性等
④药物与机体相互作用性质, 如膜通透 性、药物与血浆蛋白结合率以及药物与 组织亲和力等。
组织/血浆中药物浓度比Kp测定
1）稳态给药方法 非消除性组织
Kp
CT ,ss CA,ss
消除性组织 2）面积法
非消除性组织
Kp
CT ,ss C A,ss (1 E)
4，消除过程为物理性 5，有足够的数据回归
中药药代动力学22页PPT
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
《药物动力学》课件
汇报人：
目录
添加目录标题
01
药物动力学模型
04
药物动力学概述
02
药物代谢过程
03
药物动力学参数
05
药物动力学在临床上 的应用
06
添加章节标题
药物动力学概述
药物动力学的定义
药物动力学研究药物在体内 的行为和作用机制
药物动力学是研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄的 科学
药物动力学的发展历程
19世纪初：药物动力学概念提出 19世纪末：药物动力学理论初步形成 20世纪初：药物动力学实验方法建立 20世纪中叶：药物动力学模型建立 20世纪末：药物动力学计算机模拟技术发展 21世纪初：药物动力学与分子生物学、基因组学等交叉学科融合
药物代谢过程
药物的吸收
吸收途径：口服、 注射、吸入等
药物动力学参数
表观分布容积的概念和计算方法
概念：表观分布容积是指药物在体内分布的体积，通常用Vd表示
计算方法：Vd=Dose/Cmax，其中Dose为给药剂量，Cmax为最大血药浓度
影响因素：药物的脂溶性、血浆蛋白结合率、组织亲和力等
临床意义：表观分布容积是药物动力学研究的重要参数，对于药物剂量设计和给药方案制定具有重 要意义。
给药方案的制定和优化
药物动力学在临床上的应用：根据 药物动力学原理制定给药方案
给药方案的优化：根据患者的个体 差异和病情变化进行优化
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
给药方案的制定：考虑药物的吸收、 分布、代谢和排泄过程
药物动力学在临床上的应用实例： 如糖尿病、高血压等疾病的治疗
药物疗效的评估和预测
药物动力学模型：描述药 物在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程
中药药物动力学
药物处置的动力学过程
三、药物处置的房室模型 预测药物在体内的动力学过程，分析药物动态规律，常把 身体概念化为一个系统。在系统内又按动力学特点，分为 若干个房室（compartment）。房室只是一个便于分析的 抽象概念。作为组成模型的基本单位，它可能是一个解剖 实体，但也不全然是这样，即对人体所提出的模型，是从 数学角度，而不是从生理、解剖或生化角度提出的。根据 组成模型的“房室”数目，有一室、二室与三室模型。
2）中药效应成分血药浓度法：研究的单味 中药或复方中药制剂给药后的吸收、分布、 代谢和排泄等特点，与直接血药浓度法比较， 其结果更接近于中药的临床实际情况。本法 属于近年提出的血清药理学范畴。血清药理 学认为，中药给药后产生作用时血清中必定 含有真正的活性成分，此时所收集血清可认 为含有真正活性成分的粗制药物，从而可用 于药理研究，并能从中找出其有效成分。
药物浓度法
中药药物动力学
❖主要适用于有效成分明确的中药，也是计 算药动学参数最常用最准确的一种方法。 根据监测指标成分的特点，本法又分为直 接血药浓度法和效应成分血药浓度法。该 法常采用光谱法、色谱法和免疫法及其联 用技术等现代仪器分析方法进行检测。
中药药物动力学
❖ 光谱法主要有紫外一可见分光光度法(UV)、荧光 分光光度法、原子吸收光谱法(AAS)、胶束荧光法 。
为对数时则为直线，斜率为-k/2.303； 3）t1/2恒定； 4）多次用药增加剂量时，血药浓度上升，但不能
缩短达到稳态血浆浓度的时间。
中药药物动力学
药物处置的动力学过程
二、药物消除类型 2．零级动力学（zero－order kinetics）（或称非 线性动力学）是指体内药物浓度变化速率与其体 内药物浓度无关，而是一恒定量，此过程也称容 量限制动力学。
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R2 H H COOH C H 2O H
R3
R4
H
CHCOOH
H
CHCOOH
E thy n yl C H C O O H
H
O -G lc
D o u ble bo n ds
Δ 3 ,4 Δ 3 ,4 Δ 3 ,4
－
OH
OH
R
74 H
77 O H
D o u b le b o n d s
Δ 4 ,5 -
脉络宁注射液成分分类
• 对于中药制剂中所含未知成分的快速分析， 目前尚缺乏相应的策略和技术；
• 我们基于高分辨LC-MS-IT-TOF技术，建 立了一种具有普适性的中药制剂/提取物中 复杂成分的快速分析鉴定方法。
脉络宁注射液的制剂成分分析
基本分析思想包括：
利用TOF的精确分子量功能，预测成分的化学 式，在网络/光盘成分库中进行查寻符合的结 构式（几十个~几百个不等）；
脉络宁注射液的制剂成分分析
LC-MS-IT-TOF技术从脉络宁中检出87种成分
脉络宁注射液的制剂成分分析
O
OR2
R3
R4
78
O
R1 R2 R3 14 H H O H
4 1 G lc H
H
4 4 G lc H
H
4 7 G lc H O H
5 1 G lc C H 3 O H 5 3 G lc C H 3 O H 5 4 G lc H O H
R6 H H H H H H CH3 H H H
D o u b le b o n d s Δ 7 ,8 Δ 7 ,8
－
Δ 7 ,8 Δ 7 ,8 Δ 7 ,8 Δ 7 ,8
－
－
Δ 7 ,8
R 3O R2
R4
O 2 3 R1
OH O
R5
OR6
R7 HO
X 4= O
O
OH O
OH OH
R1 38 O H 48 O H 55 H 63 H 80 H 81 H 85 H
5 8 G lc H
H
6 1 G lc C H 3 O H 7 1 G lc H O H
R5
R6 OR1
R4
R5
H
OH
H
OH
OH
H
H
OH
H
OH
H V iny l
C H 2O H OH
OH
C H 2C O O H
OCH3
OH
3 ,4 -d ih y d ro x y l p h e n y l O H
中药PK/PD研究的关键科学问题
• 中药药效物质基础研究：体内与体外的结 合，药代与药效研究的结合；
• 中药药代动力学研究：多组份药代动力学 的整体表征；
• 中药药效研究：整体综合效应的表征 • 三者应为有机联系的整体
基于体内外物质组思想的 中药药效物质基础研究
• 基本假设：中药药效作用取决于进入体循 环及靶器官的原形成分与代谢产物的组合， 即体内物质组；
R OH
5
OH
4
HO R3 R4
O R1
2 R 2O 3
R 1 R 2 R 3 R 4 D o u b le b o n d s
7 H H H OH
-
10 O H H H O H
Δ 2 ,3
3 4 H G lc C H 3 H
-
O
O R2
R1
R3
HO
34 R4
HO HO
HO O
R1 20 H 22 O H 31 H 57 O H
• 中药的药效物质基础研究应从单纯的中药/ 制剂成分分离筛选转向体内成分组的研究， 并建立体内外成分组的网络关系。
脉络宁注射液体内外 物质组的初步探讨
• 脉络宁注射液的制剂成分组分析 • 动态血浆成分组分析 • 体外成分组与体内成分组的关联分析
脉络宁注射液的制剂成分分析
• 目前，脉络宁注射液中所含成分已知的仅 有绿原酸，咖啡酸等几种有机酸类成分， 难以解释其临床疗效；
中药复方
体内处置
起效
中药效应 组分
药代动力学研究
药效指标
植物
药效学
化学
中药药代动力学研究可以阐明中药多组分体内处置过程、 解释中药的体内药效物质基础等问题。
中药复杂组份药代动力学研究
经典药代动力学
细胞分子 生物学的介入
中药复杂体系 药代动力学
数学模型与 动力学参数
代谢酶与 转运体
符合中医药理论 的整体动力学
R1 R2 R3 1 CH2 H H 2O H H 3 O OH H 2 8 O O H G lc
O
O
O
R2
OH O
R1
R2
64
H
H
8 7 G lc -G lc X 5
X 5=
脉络宁注射液的制剂成分分析
成分类别 有机酸类 糖苷类 环烯醚萜类 黄酮类 苯乙醇苷类 醌类 生物碱类 甾酮类
个数 30 17 10 10 7 4 3 3
-
Δ 2 ,3 Δ 2 ,3 Δ 2 ,3 Δ 2 ,3 Δ 2 ,3
OH
R4
O
R2
OR1
O
12
O
OR3
OH
R1 R2
R3
R 4 D o u ble bo n ds
32 H H
H
H
Δ 1 ,2
33 H O H
H
H
－
36 H O H
H
OH
－
39 H O H
H
OCH3
－
7 5 H O H C affeoy l O H
O
OH
R
O -G lc-
A ra
R 69 H 73 F orm yl
4 3
R 1O
R2
R1
R 2 D o u b le b o n d s
4 9 X y l-G lc H
Δ 3 ,4
5 0 X y l-G lc H
－
6 2 G lc-G lc O H
Δ 3 ,4
O
R2
R1
R 1G lc O
OH OR3
基于所有碎片离子，应用自编的（基于 Matlab平台）的共有离子搜寻软件，根据共 有离子信息对化合物进行分类与桥接；
确定共有离子化学结构，根据亚结构信息，对 数据库中所获得的候选结构进行再筛选，进而 根据碎裂规律推测化合物结构。
脉络宁注射液的制剂成分分析
分析策略 Anal Chem,2008;80:8187-94
R2
R3
R4
OH CH3 OH
CH3 CH3 H
H
G lc H
H
G lc H
H G lc -R h a H
H G lc -R h a H
X4
H
H
R5 V in y l OCH3
H OH
H OH OH
R6 H CH3 H H H H G lc
R 7 D o u b le b o n d s
H
-
OCH3 H H H H H
－
R 2O
OR3 OH
O
O
OR1
OR4 OR5
R1
R2
29 H
H
R3
R4
R5
H
H
H
65 H
H
Rha H
H
68 H
H
Rha CH 3 H
8 2 H C affeo yl R ha C H 3 H 8 4 H F eruloy l R h a C H 3 H 8 6 A ra F eru lo y l R h a H C H 3