内源代谢产物库

你自己的身体就是一个宝库！人体内源代谢化合物原来还有这些作用！

人体内源代谢化合物，顾名思义，就是人体内产生和发现的一些代谢产物，这些代谢产物的作用可不容小觑，不信我们就来看看它们有哪些作用：

一、内源代谢产物可以用作疾病标记物

疾病导致机体病理生理过程变化，最终引起代谢产物发生相应的改变。代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后新发展起来的一门学科，通过对某一生物或细胞中相对分子量小于1000的小分子代谢产物进行定性和定量分析，寻找疾病的生物标记物，将提供一种较好的疾病诊断方法。

比如在癌症研究领域，基于肿瘤细胞内、外相关特征性小分子代谢标记物的异常变化来诊断恶性肿瘤、进行药物筛选、评价药物毒性等的方法逐渐成为研究热点。癌细胞具有一种独特的、有别于正常细胞的代谢表型，监测癌细胞代谢过程中小分子代谢物的波动情况，将有利于预测肿瘤的进展、了解体内物质代谢途径、探索癌症发病机制及药物作用机制等。目前的研究主要集中于与癌细胞能量代谢相关的化合物研究，如核苷类、氨基酸类、脂类、糖类等。例如，已发现多种与肿瘤相关的脂类标记物，胆碱、磷酸胆碱、磷酸卵磷脂、胆固醇等脂类变化谱是细胞膜破坏的标志；丙酮酸、乳酸、异丁酸等是与肿瘤细胞糖代谢相关的生物标记物，探索通过靶向脂代谢、糖代谢途径治疗恶性肿瘤的策略正备受关注。

二、内源代谢产物可用于药物发现

除了用作疾病标记物，人体内源性化合物本身还发挥着十分重要的生理作用，并且大量研究结果证实，许多疾病和内源性物质的异常改变密切相关，因而，从研究内源性活性物质入手来寻找治疗疾病的药物，成为新药研究最主要的途径之一。并且，以体内生命基础过程和生物活性物质为基础发现和基于体内生物转化的代谢产物而发现先导化合物也是先导化合物发现的主要途径之一。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体（GPCR）靶点占绝大多数，另还有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。合理化药物设计（rational drug design）可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。

目前已有大量研究证实了部分人体内源代谢产物的生物活性。下面我们就来看一些例子：

1.含硫氨基酸代谢产物与心血管损伤和修复

哺乳动物体内存在以蛋氨酸作为起始的内源性含硫氨基酸代谢途径，同型半胱氨酸（Hcy）、胱硫醚和半胱氨酸为其重要中间代谢产物。牛磺酸、硫化氢( hydrogen sul fide，H2S) 和二氧化硫(sulfur dioxide，SO2) 等为其代谢终末产物。这些同一代谢来源的活性分子具有各自相对独立的生物学效应，但又彼此相互作用，形成具有网络调节关系的含硫氨基酸代谢分子群，是生物稳态调节的重要物质，在心血管损伤和修复过程中发挥重要调控作用。

同型半胱氨酸（Hcy）是多功能损伤因子，会损伤细胞结构和功能；内源性H2S 是机体重要的心血管防御体系，具有广泛的心血管系统调节作用；牛磺酸具有拮抗动脉粥样硬化、高血压和胰岛素抵抗等效应，是一个广谱的心血管细胞保护剂。

2.犬尿氨酸代谢途径异常与中枢神经系统疾病修复

犬尿氨酸代谢途径(kynurenine pathway，KP) 是脑内色氨酸代谢的重要通路。近些年研究发现，多种中枢神经系统疾病的理化改变与该通路代谢紊乱相关。KP主要功能是促进糖酵解、抑制糖异生，为脑组织提供必要的物质能量支持，对炎症刺激和细胞毒性作用下神经元的保护尤为重要。另外，KP中部分衍生物，可影响脑内神经递质的含量和功能，对中枢神经系统疾病的发生和调控具有重要意义。

色氨酸TRY经色氨酸2，3-双氧酶(TDO) 或吲哚胺2，3-双氧酶(IDO) 分解生成犬尿氨酸KYN。KYN 进一步分解通过以下两途径:(1)经犬尿氨酸-3-羟化酶(KMO)催化生成3-羟基犬尿氨酸(3-HK) ，再由犬尿氨酸酶(kynureninase) 催化生成3-羟邻氨苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid，3-HAA)，最终由3-HAA氧化酶( 3-HAO)分解为喹啉酸(q uinolinic acid，QUIN)，氧化型辅酶I(NAD+) 、氧化型辅酶II(NADP+)等;(2)在犬尿氨酸转氨酶(kynurenine aminotransferas-es，KATs) 作用下生成犬尿喹啉酸(kynurenic acid，KYNA) 。

KYNA是一种广谱的促离子型谷氨酸盐受体拮抗剂，特定作用于N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体上的甘氨酸结合位点，可抑制谷氨酸递质过度兴奋性传递，同时能拮抗α7-烟碱型乙酰胆碱受体(α7-nAChR)，降低神经细胞外谷氨酸(G lu)和多巴胺(DA)水平。与KYNA作用截然相反，QUIN为NMDA受体激动剂，脑内QUIN 增多可激活NMDA 受体，诱发兴奋性毒性作用。3-HK可引起神经细胞凋亡，而QUIN 可引起神经细胞退行性改变。KYNA可对抗QUIN 起到神经保护作用，尽管如此，作为一种广泛的离子型兴奋性氨基酸受体拮抗剂，当KYNA过度积累超过正常水平时，将削弱谷氨酸能递质的生物功能，导致认知功能紊乱。

3.人体内源小分子促进肿瘤干细胞分化，阻止肿瘤增殖

2015年6月10日，浙江大学医学院附属第一医院王英杰教授课题组在《自然通讯》（Nature Communications）上发表了题为“Tryptophan derivatives regulate the transcript ion of Oct4 in stem-like cancer cells”的研究论文，揭示色氨酸的一种代谢产物ITE可以促进肿瘤干细胞的分化。研究人员发现，在脑胶质瘤、肝癌等肿瘤细胞中，内源产生

的色氨酸代谢物ITE [2-(1’H3’-吲哚羰基）噻唑-4-羧酸甲酯］可作为配体激活一类称为芳香烃受体（AhR）的核转录因子，促使AhR结合在核心干性因子Oct4基因的启动子区，抑制Oct4转录。当肿瘤微环境中色氨酸等氨基酸耗竭或局部缺氧等条件导致ITE 浓度下降时，原先结合的AhR会脱离Oct4启动子，使Oct4表达上调，启动肿瘤干细胞形成。加入化学合成的外源ITE后，Oct4表达上调被有效抑制和逆转，肿瘤干细胞发生分化。把肿瘤细胞异位或原位接种至裸鼠形成移植瘤后，ITE腹腔注射或瘤内注射均能显著抑制瘤体增殖。

由上述案例可以看出人体内源代谢产物发挥着极为重要的生理作用，而且近年来，有研究人员提出药物的“代谢产物类似性（metabolite-likeness）”可作为筛选药物的评价指标之一。有研究评价了已上市药物和药物筛选化合物库与内源代谢物的类似性，发现已上市药物和内源代谢物更为类似，可能的机制有两方面：一方面，大多数药物进入细胞需要溶质载体的协助，这些溶质载体在体内用于转运内源代谢产物，而与内源代谢产物类似的药物更容易与这些溶质载体结合从而进入细胞；另一方面，药物可能以与天然底物类似的方式与其靶点进行结合，故药物和内源代谢产物有更高的类似性。

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