有机溶剂的分类
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• LOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠体重= （0.105mg/L×290L/天）÷0.425Kg=71.65mg/（Kg.天）
• PDE=（LOEL×体重调整）÷（F1 ×F2 ×F3 × F4×F5 ） = 71.65mg/（Kg.天）×50Kg) ÷(5×10×1×5×5)=7.2mg/ 天）
• 结果：
– 雄性大鼠组：肾脏肿瘤或肾癌有所增加 – 雄性小鼠组：肝脏肿瘤和肝癌有所增加 – 雌性大鼠组：未发现致癌性 – 雌性小鼠组：未发现致癌性
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有机溶剂的分类
• 200ppm=(200×106L×72.10g/mol÷24.45l/mol) ÷1L =0.59mg/L
• 暴露量=0.59gm/L×每日实际暴露量÷每日总时间 =(0.59mg/L×6×5)÷24×7=0.105mg/L
10
有机溶剂的分类
• N-甲基吡咯烷酮（NMP） • 动物试验： • 怀孕的WISTAR大鼠在怀孕第7-20天暴露于150ppm
NMP中，暴露时间为6h/day，然后自然分娩 • 结果： • 母体：未观察到的毒性 • 仔鼠： • 体重有所下降，出生态周后达到了统计学意义，
断奶前的完成复杂工作的认知功能有发育受损
16
药物中有机溶剂的引入
• 研究对象：原料药/辅料、制剂 • 原料药/辅料：合成过程中引入 • 包括：
–作为合成原料或反应溶剂引入 –作为反应副产物引入 –由其他合成原料或其他溶剂带入
• 制剂
–各种成份（原料药、辅料）带入 –制剂制备过程中引入
17
药物中有机溶剂的引入
• 研究集中在：原料药的第一种情况 • 影响因素：
• PDE=（LOEL×体重调整）÷（F1 ×F2 ×F3 × F4×F5 ） = 133.58mg/（Kg.天）×50Kg) ÷(5×10×1×5×5)=5.3mg/天）
12
有机溶剂的分类
• 四氢呋喃
– 动物试验：
• 取雄性、雌性大鼠，雄性、雌性小鼠，分别暴露于0、200、600、 1800ppm的四氢呋喃中，暴露时间为6h/day，5天/周，共105周。
以上
第四类溶剂 没有足够毒性资料
8
有机溶剂分类
• 计算公式：
•
NOEL×体重调整
• PDE=——————————
•
F1×F2×F2×F4×F5
•
LOEL×体重调
• PDE=——————————
•
F1×F2×F2×F4×F5
9
有机溶剂的分类
• NOEL：no-observed effect level 不能观察到反应的 量
• 研究的性质：杂质研究的范畴
3
前言
• 研究的发展：
–随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展： 各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、 具体。
–随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而 发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。
4
前言
• 国内外主来自百度文库相关指导原则和文件
–ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 –FD：Guidence for Industry:Q3c
• 定义：
–是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的 日平均最大剂量，单位为mg/天
7
有机溶剂的分类
类别
毒性
第一类溶剂 第二类溶剂
人体致癌物、疑为人 体致癌物或环境危害 物
有非遗传致癌毒性或 其他不可逆毒性、或
其他严重的可逆毒性
第三类溶剂
对人体低毒
PDE 0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外
0.5-50
14
药物中有机溶剂的引入
根据研究对象具体情况 分析有机溶剂的引入
有机溶剂毒性
确定何种有机溶剂需要进行研究 研究方法的建立及方法学验证
研究结果的分析及质量标准的建立
15
药物有机溶剂的引入
• 两个已知：
–通过分析已知的有机溶剂引入途径，针对研究 对象中可能存在的残留溶剂进行研究
–主要针对已知毒性的一些溶剂、如第一、二、 三类溶剂
有机溶剂残留量研究规划性
主讲人：许真玉 讲习组成员：何伍 张宁
1
• 前言 • 有机溶剂的分类 • 药物中有机溶剂的引入 • 确定何种溶剂需进行残留量研究的原则 • 质量标准的制订和修订 • 检测方法的建立及方法学验证常见问题分
析 • 需要关注的问题
2
前言
• 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或 辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程 中使用或产生的，但在工艺过程中未能完 全去除的有机溶剂。
5
前言
• 国内研究现状：越来越重视，但仍存在很 多不规范之处
• 原因 ：时间短、经验少、对总是本质认识 不够，对国际新研究结果跟踪不及时，对 已有指导原则内涵领会不深刻
• 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问 题，使研究更科学、更规范。
6
有机溶剂的分类
• 分类依据：
–允许日暴露量（permitted daily exposure ,PDE）
–有机溶剂在合成过程中使用的步骤 –后续溶剂的影响 –中间体的影响 – 。。。。。。 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是
评价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重 要因素之一。
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药物中有机溶剂的引入
• 第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。
Impurities:Residual Solvents –EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1
and Class 2 Residual Solvents in Active Substances –化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
（起草中）
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有机溶剂的分类
• 150ppm=(150×106L×99.13g/mol÷24.45l/mol) ÷1L =0.68mg/L
• 暴露量=0.608gm/L×每日实际暴露量÷每日总时间 =0.608mg/L×6÷24=0.152mg/L
• LOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠体重= （0.152mg/L×290L/天）÷0.33Kg=133.58mg/（Kg.天）
• LOEL：lowest-observed effect level 能观察到反应的 最低量
• 体重调整：通常指成人体重 • F1：种属之间的换算系数 • F2：考虑到个体间的变异而引入的系数 • F3：短期的急性毒性相关的系数 • F4：与产生严重毒性相关的系数 • F5：在没有建立NOEL时采用的换算系数
• PDE=（LOEL×体重调整）÷（F1 ×F2 ×F3 × F4×F5 ） = 71.65mg/（Kg.天）×50Kg) ÷(5×10×1×5×5)=7.2mg/ 天）
• 结果：
– 雄性大鼠组：肾脏肿瘤或肾癌有所增加 – 雄性小鼠组：肝脏肿瘤和肝癌有所增加 – 雌性大鼠组：未发现致癌性 – 雌性小鼠组：未发现致癌性
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有机溶剂的分类
• 200ppm=(200×106L×72.10g/mol÷24.45l/mol) ÷1L =0.59mg/L
• 暴露量=0.59gm/L×每日实际暴露量÷每日总时间 =(0.59mg/L×6×5)÷24×7=0.105mg/L
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有机溶剂的分类
• N-甲基吡咯烷酮（NMP） • 动物试验： • 怀孕的WISTAR大鼠在怀孕第7-20天暴露于150ppm
NMP中，暴露时间为6h/day，然后自然分娩 • 结果： • 母体：未观察到的毒性 • 仔鼠： • 体重有所下降，出生态周后达到了统计学意义，
断奶前的完成复杂工作的认知功能有发育受损
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药物中有机溶剂的引入
• 研究对象：原料药/辅料、制剂 • 原料药/辅料：合成过程中引入 • 包括：
–作为合成原料或反应溶剂引入 –作为反应副产物引入 –由其他合成原料或其他溶剂带入
• 制剂
–各种成份（原料药、辅料）带入 –制剂制备过程中引入
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药物中有机溶剂的引入
• 研究集中在：原料药的第一种情况 • 影响因素：
• PDE=（LOEL×体重调整）÷（F1 ×F2 ×F3 × F4×F5 ） = 133.58mg/（Kg.天）×50Kg) ÷(5×10×1×5×5)=5.3mg/天）
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有机溶剂的分类
• 四氢呋喃
– 动物试验：
• 取雄性、雌性大鼠，雄性、雌性小鼠，分别暴露于0、200、600、 1800ppm的四氢呋喃中，暴露时间为6h/day，5天/周，共105周。
以上
第四类溶剂 没有足够毒性资料
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有机溶剂分类
• 计算公式：
•
NOEL×体重调整
• PDE=——————————
•
F1×F2×F2×F4×F5
•
LOEL×体重调
• PDE=——————————
•
F1×F2×F2×F4×F5
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有机溶剂的分类
• NOEL：no-observed effect level 不能观察到反应的 量
• 研究的性质：杂质研究的范畴
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前言
• 研究的发展：
–随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展： 各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、 具体。
–随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而 发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。
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前言
• 国内外主来自百度文库相关指导原则和文件
–ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 –FD：Guidence for Industry:Q3c
• 定义：
–是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的 日平均最大剂量，单位为mg/天
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有机溶剂的分类
类别
毒性
第一类溶剂 第二类溶剂
人体致癌物、疑为人 体致癌物或环境危害 物
有非遗传致癌毒性或 其他不可逆毒性、或
其他严重的可逆毒性
第三类溶剂
对人体低毒
PDE 0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外
0.5-50
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药物中有机溶剂的引入
根据研究对象具体情况 分析有机溶剂的引入
有机溶剂毒性
确定何种有机溶剂需要进行研究 研究方法的建立及方法学验证
研究结果的分析及质量标准的建立
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药物有机溶剂的引入
• 两个已知：
–通过分析已知的有机溶剂引入途径，针对研究 对象中可能存在的残留溶剂进行研究
–主要针对已知毒性的一些溶剂、如第一、二、 三类溶剂
有机溶剂残留量研究规划性
主讲人：许真玉 讲习组成员：何伍 张宁
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• 前言 • 有机溶剂的分类 • 药物中有机溶剂的引入 • 确定何种溶剂需进行残留量研究的原则 • 质量标准的制订和修订 • 检测方法的建立及方法学验证常见问题分
析 • 需要关注的问题
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前言
• 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或 辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程 中使用或产生的，但在工艺过程中未能完 全去除的有机溶剂。
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前言
• 国内研究现状：越来越重视，但仍存在很 多不规范之处
• 原因 ：时间短、经验少、对总是本质认识 不够，对国际新研究结果跟踪不及时，对 已有指导原则内涵领会不深刻
• 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问 题，使研究更科学、更规范。
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有机溶剂的分类
• 分类依据：
–允许日暴露量（permitted daily exposure ,PDE）
–有机溶剂在合成过程中使用的步骤 –后续溶剂的影响 –中间体的影响 – 。。。。。。 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是
评价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重 要因素之一。
18
药物中有机溶剂的引入
• 第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。
Impurities:Residual Solvents –EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1
and Class 2 Residual Solvents in Active Substances –化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
（起草中）
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有机溶剂的分类
• 150ppm=(150×106L×99.13g/mol÷24.45l/mol) ÷1L =0.68mg/L
• 暴露量=0.608gm/L×每日实际暴露量÷每日总时间 =0.608mg/L×6÷24=0.152mg/L
• LOSE=暴露量×大鼠呼吸量/大鼠体重= （0.152mg/L×290L/天）÷0.33Kg=133.58mg/（Kg.天）
• LOEL：lowest-observed effect level 能观察到反应的 最低量
• 体重调整：通常指成人体重 • F1：种属之间的换算系数 • F2：考虑到个体间的变异而引入的系数 • F3：短期的急性毒性相关的系数 • F4：与产生严重毒性相关的系数 • F5：在没有建立NOEL时采用的换算系数