肿瘤免疫耐受_肿瘤细胞的免疫学特性_郭礼和(1)
肿瘤免疫治疗中的免疫耐受机制
肿瘤免疫治疗中的免疫耐受机制肿瘤免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域重要的突破，它通过激发患者自身免疫系统，实现对肿瘤的抗击。
然而，尽管这一方法已经取得了一定的成果，但仍然存在一些挑战，其中之一就是免疫耐受机制的影响。
本文将重点讨论肿瘤免疫治疗中的免疫耐受机制及其挑战。
一、免疫耐受机制的定义和作用免疫耐受机制是机体为了维持免疫系统的自身平衡而发展出的一种机制。
它可以有效抑制对自身组织的攻击，并避免过度的免疫反应，从而减少自身免疫性疾病的发生。
然而，在肿瘤免疫治疗中，免疫耐受机制的存在却会抑制免疫系统对肿瘤细胞的攻击，限制了治疗效果的发挥。
二、T细胞免疫耐受机制的影响在肿瘤免疫治疗中，T细胞是起着关键作用的细胞类型。
然而，由于免疫耐受机制的存在，肿瘤细胞往往可以逃避T细胞的攻击。
一种免疫耐受机制是通过PD-1/PD-L1信号通路来抑制T细胞的活性。
PD-1是一种表达在T细胞表面的抑制性受体，PD-L1则是一种表达在肿瘤细胞表面的抑制性配体。
通过这种机制，肿瘤细胞可以减弱T细胞杀伤作用，使得肿瘤能够逃逸免疫监视。
三、肿瘤微环境对免疫耐受的影响除了T细胞的免疫耐受机制外，肿瘤微环境也对肿瘤免疫治疗的效果产生影响。
肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的免疫细胞、间质组织和细胞外基质等。
这些因素可以通过释放免疫抑制分子、抑制免疫细胞的功能或直接对免疫细胞进行攻击，从而降低免疫治疗的效果。
此外，肿瘤微环境中的酸化、低氧和营养匮乏等因素也会影响免疫细胞的功能，导致免疫治疗的失败。
四、克服免疫耐受的策略为了克服肿瘤免疫治疗中的免疫耐受机制，研究人员提出了一系列的策略。
一种策略是在肿瘤免疫治疗中联合使用其他治疗手段，例如化疗、放疗或靶向治疗。
通过联合治疗，可以增强免疫细胞对肿瘤的攻击力，并减弱免疫耐受的影响。
另外，研究人员还试图通过抑制免疫抑制分子的表达或通过激活其他免疫细胞来增强免疫治疗的效果。
五、展望尽管肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了重要的突破，但免疫耐受机制的存在仍然是一个挑战。
探究肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性机制
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肿瘤免疫治疗的免疫耐受性机制
肿瘤免疫治疗的免疫耐受性机制肿瘤免疫治疗是一种新兴的治疗方法，通过激活和增强机体免疫系统的功能，以识别和攻击癌细胞。
然而，尽管肿瘤免疫治疗在某些患者中取得了显著的疗效，但在大多数情况下，治疗效果并不理想。
这是因为肿瘤细胞具备一定的逃逸机制，使得机体免疫系统对肿瘤免疫治疗产生免疫耐受性。
在了解肿瘤免疫治疗的免疫耐受性机制之前，我们先来了解一下免疫耐受性的概念。
免疫耐受性是指机体对特定抗原产生的一种非反应性状态，使其不对该抗原产生免疫应答。
在正常情况下，免疫系统能够识别并杀灭异常细胞，包括癌细胞。
然而，肿瘤细胞通过多种方式干扰机体免疫系统的正常功能，从而产生免疫耐受性。
首先，肿瘤细胞可以选择性地表达免疫检查点分子，如PD-L1，这些分子能够与机体免疫细胞表面的PD-1结合。
PD-1/PD-L1信号通路的激活能够抑制机体免疫细胞的活性，从而减少对癌细胞的攻击。
此外，肿瘤细胞还可以分泌免疫抑制因子，如TGF-β和IL-10，来抑制机体免疫细胞的功能。
其次，肿瘤细胞可以改变其表面抗原的表达，以逃避机体免疫系统的识别和攻击。
这种现象被称为抗原下调调节，可以通过多种机制实现，如产生表面抗原突变或摄取和降解周围环境中的抗原等。
抗原的下调活化降低了机体免疫细胞对癌细胞的免疫识别能力，从而促进肿瘤的进展。
此外，肿瘤细胞还可以形成免疫抑制微环境，包括免疫抑制性细胞、免疫抑制性细胞因子和缺乏足够的效应细胞等。
免疫抑制性细胞包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Treg），它们能够抑制机体免疫细胞的功能，从而抑制对癌细胞的攻击。
免疫抑制性细胞因子如IL-10和TGF-β能够抑制机体免疫细胞的活性，进一步促进肿瘤的逃逸。
此外，由于缺乏足够的效应细胞，机体免疫细胞可能无法形成有效的免疫应答，导致肿瘤免疫治疗的失败。
针对肿瘤免疫治疗的免疫耐受性，研究人员已经提出了一些解决方案。
一种策略是联合应用免疫检查点抑制剂和其他治疗方法，如化疗、放疗或靶向治疗。
肿瘤免疫疗法和免疫耐受性的分子生物学机制
肿瘤免疫疗法和免疫耐受性的分子生物学机制肿瘤是生物学上非常复杂的疾病，它涉及到许多基因的紊乱和细胞的异常增殖。
肿瘤细胞可以通过各种手段逃避免疫系统的攻击，从而继续生长和扩散。
肿瘤免疫疗法就是利用人体的免疫系统来攻击和杀死肿瘤细胞的一种新型治疗方法。
但在肿瘤免疫疗法中，一个重要的问题是免疫耐受性。
本文将重点介绍免疫耐受性的分子生物学机制以及克服这种耐受的策略。
1. 免疫系统的基本原理免疫系统是人体的一种重要的防御机制，它可以保护我们免受外界的病原体和异物的入侵。
免疫系统主要分为两个方面：先天免疫和获得性免疫。
先天免疫是人体天生具有的对病原体和异物的非特异性的防御反应，如炎症反应和天然杀伤细胞的杀伤作用。
获得性免疫是指在过去的免疫应答中所获得的针对特定抗原的免疫防御力，由淋巴细胞、抗体和其他免疫细胞构成。
这两个方面的免疫反应相互配合，有力地防御着人体免受病原体和异物的入侵，并在必要时发起攻击。
2. 肿瘤免疫疗法肿瘤细胞具有多种逃逸免疫系统攻击的策略，这也是导致肿瘤治疗难的一个主要因素。
肿瘤免疫疗法就是利用人体的免疫系统来攻击肿瘤细胞，使它们无法逃避免疫系统的攻击。
肿瘤免疫疗法主要包括细胞免疫疗法和抗体免疫疗法。
细胞免疫疗法是通过活化患者或者健康人的T细胞，让它们识别和攻击肿瘤细胞。
这种治疗方法采用的通常是基于某种肿瘤特异性抗原的T细胞，具有精准度高的特点。
T细胞治疗的核心是提取患者自身体内的T细胞，通过基因工程的方式使其具有对特定肿瘤抗原的特异性，然后通过静脉注射的方式返回患者体内。
这些T细胞可以识别和攻击肿瘤细胞，从而杀死它们。
抗体免疫疗法是通过注射人工设计的恶性肿瘤特异性抗体来攻击肿瘤细胞。
这些抗体可以和肿瘤表面的特定受体结合，来阻断肿瘤细胞的生长和转移，或者通过其间接作用逐步杀死它们，使得肿瘤细胞死亡。
然而，肿瘤细胞可以逃避细胞免疫或者抗体免疫的攻击，导致免疫疗法失效。
对于肿瘤的免疫逃逸机制，重要的一条是肿瘤抗原下调和缺陷表达。
(完整版)《肿瘤学概论》考试题目参考答案
《肿瘤学概论》考试题目参考答案名词解释1．癌前病变：从正常组织到发生癌变的中间阶段称为癌前病变2．直接致癌物：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。
3．间接致癌物：大多数的致癌物不是其原型致癌(直接致癌物)，而是需要在哺乳动物体内经过代谢激活后才有致癌作用，这些致癌物又称间接致癌物。
4．肿瘤的放射治疗：广义的放射治疗既包括放射治疗科的肿瘤放射治疗，也包括核医学科的内用同位素治疗；狭义的放射治疗一般仅指前者，即人们一般所称的肿瘤放射治疗。
5．肿瘤的姑息治疗：通过对患者疼痛等症状以及其他生理、心理和精神方面问题的早期诊断和正确评估，来缓解和处理患者痛苦的治疗措施。
姑息治疗目的是提高癌症患者生活质量，帮助患者及家属面对与威胁生命疾病相关的各种问题6．肿瘤的分子靶向治疗：针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。
7．肿瘤的免疫耐受：指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种异性的无应答状态。
当肿瘤长期存在时，与未成熟或幼稚免疫活性细胞接触，就可能诱发机体对肿瘤抗原产生免疫耐受性。
8．无瘤原则：指应用各种措施防止手术操作过程中离散的癌细胞直接种植或播散。
9．三阶梯止痛法：是一种根据患者疼痛等级为治疗原则的止痛方法，一阶是指轻度疼痛给予非甾类抗炎药加减辅助止痛药，二阶中度疼痛给予弱阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药，三阶重度疼痛给予阿片类加减非甾类抗炎药和辅助止痛药。
10．根治术放射治疗：利用手术拨开正常组织和器官，对肿瘤进行单次大剂量冲击性放射杀伤。
问答题1.细胞癌基因的分类❖1、细胞外的生长因子❖2、跨膜的生长因子受体❖3、胞内信号传递体❖4、核内转录因子2.肿瘤转移的基本过程细胞脱离原发瘤群体、通过浸润在周围间质中生长、与局部毛细血管或淋巴管密切接触并穿透其管壁、被转运到达靶组织或靶器官、再逸出毛细血管或淋巴管壁并在间质中不断增生形成新的继发瘤。
免疫耐受免疫学教学课件
6
结论:
▪ 处于早期发育阶段的免疫细胞接触抗原(自身或 同种异型)可诱导免疫耐受。
机制：
▪ 胚胎期免疫系统尚未发育成熟，抗原异物 的刺激导致抗原特异性免疫细胞克隆被排除 ，从而产生免疫耐受。
▪ 此期所形成的耐受具有特异性、持久性。
免疫耐受免疫学教学
7
❖ 后天接触抗原导致的免疫耐受
（一）抗原因素与免疫耐受
原) 体
Ag2 →
→ T、B细胞不活化，I R ( - ) 耐受 无效应物 → 不排斥Ag2(耐受原)
免疫耐受免疫学教学
2
第一节 免疫耐受的形成及表现 第二节 免疫耐受机制 第三节 免疫耐受与临床医学
免疫耐受免疫学教学
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第一节 免疫耐受的形成及表现
❖ 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
1.胚胎期嵌合体形成中的耐受 owen于1945年 首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受 的现象。这种耐受具有抗原特异性。
2.在胚胎期人工诱导的免疫耐受 owen和 medawar等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗 原诱导而诱导了免疫耐受的产生。
免疫耐受免疫学教学
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免疫耐受免疫学教学
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新
A系
生
期
A系CBA
A系CBA
新
生
期
成
CBA
CBA
年
期
移
植
CBA
CBA
皮肤
Balb/c
成 年 期 移 植
Balb/c 皮肤
天然特免异疫耐免受免疫疫学耐教学受的形成
血液循环
免疫耐受免疫学教学
33
B细胞耐受机制：
1.单体抗原不能使BCR交联，而致B无能；
医学免疫学课件-免疫耐受
2023医学免疫学课件-免疫耐受contents •免疫耐受简介•免疫耐受与免疫应答•免疫耐受的诱导与维持•免疫耐受异常•医学免疫学在免疫耐受中的应用目录01免疫耐受简介免疫耐受是指在抗原的刺激下，特异性的T、B细胞不能够被激活，不能产生特异的免疫效应细胞及特异性抗体。
定义在免疫耐受状态下，机体免疫系统对抗原的识别和清除能力降低，表现为免疫无应答或低应答状态。
特点定义与特点原因免疫耐受产生的原因主要是由于机体接触到了抗原，但这种抗原通常为内源性抗原，如自身抗原或微生物抗原。
机制免疫耐受的机制主要包括调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制、抗原清除、T细胞克隆无能等。
产生原因及机制类型免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。
天然免疫耐受是在个体未接触相关抗原的情况下形成的，具有遗传性和先天性；获得性免疫耐受是在机体接触抗原后形成的，具有抗原特异性。
表现免疫耐受的表现包括自身免疫性疾病、肿瘤免疫逃逸、移植排斥反应等。
在这些情况下，机体的免疫系统对特定抗原的应答减弱或缺失，从而导致疾病的发生或移植排斥反应的出现。
类型与表现02免疫耐受与免疫应答1免疫应答的概述23免疫应答是机体免疫系统针对抗原物质产生一系列的防御反应：包括固有免疫和适应性免疫应答。
固有免疫应答是机体在种系发育和进化过程中逐渐形成，针对多种病原体起作用。
适应性免疫应答是针对某一特定病原体产生，需经历致敏和效应两个阶段。
免疫耐受是指在抗原刺激下，特异性的T、B细胞克隆被负向选择清除或是被抑制，机体不产生针对该抗原的特异性应答。
免疫耐受与免疫应答相互关联，在免疫系统针对抗原物质发生免疫应答的过程中，同样可以诱导免疫耐受。
免疫耐受与免疫应答的关系影响免疫应答的因素抗原性质往往影响免疫应答的类型和强度。
抗原的性质和感染剂量机体状态抗原进入途径疫苗接种方式机体处于不同的生理、病理状态对免疫应答有很大影响。
抗原进入机体途径不同，可影响免疫应答强度和类型。
《医学免疫学教学资料》免疫耐受
03
可诱导性和可逆转性
在某些情况下，免疫耐受可通过特定的方法进行诱导，如疫苗接种。同
时，已经形成的免疫耐受在一定条件下也可能被打破，如某些药物的干
预。
免疫耐受的形成机制
抗原特异性T细胞克隆的清除或失活
在某些情况下，抗原特异性T细胞克隆在接触抗原后被清除或失活，导致对该抗原的免疫 反应受到抑制。
调节性T细胞的抑制作用
调节性T细胞（Treg）通过释放抑制性细胞因子或直接与抗原特异性T细胞相互作用，抑制免 疫反应。
抗原提呈细胞的调节作用
抗原提呈细胞（APC）在摄取和处理抗原后，通过特定的信号转导途径抑制T细胞的活化。
02
免疫耐受在医学中的应用
自身免疫性疾病的治疗
自身免疫性疾病
免疫耐受的破坏可能导致自身免疫性 疾病的发生，如类风湿性关节炎、系 统性红斑狼疮等。
案例教学法的应用
选择典型案例
挑选具有代表性的免疫耐受相关病例，如器 官移植后的免疫抑制治疗、自身免疫性疾病 的免疫调节等。
案例分析与讨论
引导学生分析案例，理解免疫耐受在疾病发 生发展中的作用，并探讨治疗方案。
互动式教学的实施
课堂互动
鼓励学生提问、发表观点，促进师生 之间的交流与讨论。
小组讨论
网络互动
基因疗法
通过基因工程技术，对特 定基因进行调控或修饰， 诱导免疫耐受。
免疫耐受与疾病治疗的关系研究
自身免疫性疾病
研究免疫耐受与自身免疫性疾病 的关系，探索利用免疫耐受打破 机制治疗自身免疫性疾病的方法。
肿瘤免疫
研究肿瘤细胞如何利用免疫耐受 机制逃避免疫系统的攻击，探索 利用免疫耐受机制进行肿瘤免疫 治疗的方法。
感染性疾病
探究肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性机制
探究肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性机制肿瘤免疫治疗是一种革命性的癌症治疗方法，通过激活和加强患者自身免疫系统来攻击肿瘤细胞。
它已经取得了显著的治疗效果，但是在临床应用中也面临着一些挑战，尤其是耐受性和耐药性的问题。
本文将针对这两个问题进行探究。
一、肿瘤免疫治疗的耐受性机制(a) 肿瘤免疫治疗与自身免疫抑制的平衡肿瘤免疫治疗的成功依赖于患者免疫系统的激活和调节。
然而，肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的攻击，包括抑制T细胞功能、抑制抗原递呈细胞的活性、增加免疫抑制细胞数量等。
这种免疫逃逸机制在肿瘤免疫治疗中表现为耐受性的产生。
患者耐受性的形成可能与自身免疫抑制之间的平衡失调有关。
(b) 肿瘤微环境的免疫抑制作用肿瘤组织内存在大量的免疫抑制细胞和免疫抑制因子，这种免疫抑制微环境能够抑制肿瘤免疫治疗的效果。
免疫抑制细胞包括调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和粒细胞等，它们通过分泌免疫抑制因子如TGF-β、IL-10等抑制T细胞的活性。
免疫抑制因子的产生和释放也会在肿瘤组织中形成免疫抑制的微环境。
(c) 肿瘤免疫逃逸突变肿瘤细胞经常发生基因突变，这些突变可能使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
例如，突变的抗原递呈分子能够降低肿瘤细胞被免疫系统识别的可能性。
此外，肿瘤突变可能导致免疫抗原的改变或丢失，进一步增加了肿瘤免疫逃逸的可能性。
(d) 免疫检查点信号通路的激活肿瘤细胞可以通过激活免疫检查点信号通路来抑制患者免疫系统的活性，这也可以导致肿瘤免疫治疗的耐受性。
免疫检查点信号通路包括PD-1/PD-L1和CTLA-4等，它们通过抑制T细胞的激活和增殖来抑制免疫系统的活性。
二、肿瘤免疫治疗的耐药性机制(a) 肿瘤细胞免疫逃逸机制肿瘤细胞可以通过多种机制逃避免疫系统的攻击，从而导致肿瘤免疫治疗的耐药性。
例如，肿瘤细胞可以通过抑制抗原递呈细胞的活性来抑制免疫系统的攻击。
此外，肿瘤细胞还可以表达免疫检查点信号分子，抑制T细胞的激活和增殖。
第20章 肿瘤免疫
第二十章肿瘤免疫肿瘤免疫学（tumor immunology）是研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。
肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。
人们早就设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织细胞不同的抗原成份，通过检测这种不同的抗原成份或利用这种抗原成份诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，可能会达到诊断和治疗肿瘤的目的。
可以说，肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原。
在20世纪最初的几十年中，人们采用同种移植的方法去寻找和证实肿瘤抗原，但研究工作没有取得明显进展，其主要原因是当时实验研究所采用的不是遗传背景相同的纯种动物，所获得的实验结果并不是针对肿瘤的免疫，而是抗同种异体移植物的免疫反应。
直到20世纪50年代，随着纯种小鼠的培育成功，科学家们才以确切的实验结果证实了化学致癌剂甲基胆蒽（methylchoanthrene, MCA）诱发小鼠发生的肉瘤所表达的移植排斥抗原是肿瘤特异性的。
随后，在其他致癌因素导致的肿瘤中亦证实了肿瘤抗原的存在，并证明所诱导的机体免疫应答具有特异性的抗肿瘤作用，从而使免疫学在肿瘤的诊断和治疗中引起了重视。
同期，科学家提出了免疫监视（immune surveillance）学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。
20世纪60年代以后，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒性抗体等均具有抗肿瘤效应。
20世纪70年代单克隆抗体的问世推动了肿瘤免疫诊断和免疫治疗技术的发展和应用。
20世纪80年代，随着分子生物学和分子免疫学的迅速发展和交叉渗透，人们对于肿瘤抗原的性质、MHC分子在肿瘤抗原识别和提呈中的作用、T细胞的活化和杀伤机制等机体抗肿瘤免疫应答的内容，有了更深入的了解，制备了可供大量应用的基因工程型细胞因子和基因工程型抗体，扩增出了可供体内回输的肿瘤特异性杀伤性T细胞，为肿瘤免疫治疗增添了新的手段。
探究肿瘤免疫耐受与免疫逃逸机制之间的关联
探究肿瘤免疫耐受与免疫逃逸机制之间的关联肿瘤免疫耐受和免疫逃逸机制是肿瘤发生和发展过程中重要的两个概念。
肿瘤免疫耐受是指肿瘤细胞通过调节免疫细胞的功能和数量，选择性地抑制或避开免疫应答，以维持肿瘤生长和扩散。
而免疫逃逸机制则是指肿瘤细胞逃避或抵抗机体免疫反应的一系列策略。
本文旨在探究肿瘤免疫耐受与免疫逃逸机制之间的关联。
首先，我们先来了解什么是肿瘤免疫耐受。
肿瘤细胞通过多种途径调节和干扰免疫细胞的功能，使其无法发挥有效的抗肿瘤免疫应答。
这种免疫耐受的机制包括调节性T细胞（Tregs）的增加、抗原逃避和抗原遮蔽等。
调节性T细胞属于一类特殊的免疫细胞，其主要功能是抑制其他免疫细胞的活性，促进免疫耐受态的建立。
抗原逃避是指肿瘤细胞通过降低或消除肿瘤抗原的表达，使免疫细胞无法识别和攻击肿瘤细胞。
抗原遮蔽则是指肿瘤细胞通过调节抗原的呈递途径，使免疫细胞难以获取肿瘤抗原进行抗肿瘤免疫应答。
肿瘤免疫耐受与免疫逃逸机制之间的关联在于它们共同参与了肿瘤免疫逃逸的过程。
在肿瘤发展的早期阶段，肿瘤细胞通过调节免疫细胞的活性和数量，选择性地抑制或避开免疫应答，建立起一种免疫耐受的状态。
这种免疫耐受的状态为肿瘤细胞逃避机体免疫反应提供了有利条件。
在肿瘤生长和扩散的过程中，肿瘤细胞进一步通过抗原逃避和抗原遮蔽等机制，使免疫细胞无法有效地识别和攻击肿瘤细胞。
例如，肿瘤细胞可以通过改变抗原表达的方式逃避免疫细胞的攻击，比如通过减少抗原的表达或改变肿瘤抗原的结构等。
此外，肿瘤细胞还可以通过降低表达抗原呈递分子，抑制免疫细胞的抗原呈递功能，使免疫细胞无法获取肿瘤抗原进行抗肿瘤免疫应答。
肿瘤免疫耐受和免疫逃逸机制之间的关联也与肿瘤微环境密切相关。
肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的生态系统，其中包括肿瘤细胞本身、免疫细胞、血管、间质细胞等多种细胞类型。
在肿瘤发展的过程中，这些细胞之间存在着复杂的相互作用和调控关系。
肿瘤微环境中存在着大量的抑制性免疫细胞，比如Tregs和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。
第十一章免疫耐受
第十一章免疫耐受免疫耐受（immunologic tolerance）是指机体免疫系统接受某种原作用后产生的特异性免疫无应答状态。
对某种抗原产生耐受的个体，再次接受同一抗原刺激后，不能产生用常规方法可检测到的特异性体液和/或细胞免疫应答，但对其他抗原仍具有正常的免疫应答能力。
免疫耐受与免疫抑制（immunosuppression）截然不同，前者是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答状态，而后者是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱的非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。
这种状态主要由两方面原因引起；①遗传所致的免疫系统缺陷或免疫功能障碍；②后天应用免疫抑制药物、放射线或抗淋巴细胞血清等影响免疫系统功能正常发挥。
自身抗原或外来抗原均可诱导产生免疫耐受，能诱导免疫耐受的抗原称为耐受原（tolerangen）。
由自身抗原诱导产生的免疫耐受称为天然耐受（natural tolerance）或自身耐受（self tolerance），由外来抗原诱导产生的免疫耐受称为获得性耐受（acquired tolerance）或人工诱导的免疫耐受。
正常免疫耐受机制的建立对维持机体自身稳定具有重要意义，若该种机制失调，将会产生对机体有害的免疫应答。
目前认为免疫耐受不是单纯的免疫无应答性，而是一种特殊形式的免疫应答，具有免疫应答的某些共性，如耐受需经抗原诱导产生，具有特异性和记忆性。
第一节免疫耐受的发现和人工诱导一、天然免疫耐受现象1945年Owrn发现一对异卵双生小牛由于在胚胎期胎盘血管融合而发生血液交流，血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应血型抗体。
这种血型液合体（chimeras）小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受从对方移植来的皮肤而不发生排斥反应，但不能接受其他无关个体的皮肤移植。
Owen 称这一现象为天然免疫耐受。
Burnet等人认为这种免疫耐受现象的产生是由于胚胎期免疫期免疫系统尚未发育成熟，异型红细胞进入胎牛体内，使具有相应抗原识别受体的免疫细胞克隆受到抑制或被排除，因此，小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。
肿瘤免疫耐受_肿瘤细胞的免疫学特性_郭礼和(1)
中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2012, 34(7): 732–734肿瘤免疫耐受——肿瘤细胞的免疫学特性郭礼和肿瘤可以看作是一种免疫性疾病, 即病理性的免疫耐受疾病。
正常的(生理性的)免疫耐受是人体重要的防御和维护机制, 能保证免疫杀伤功能不伤害自身, 也就是不会发生冤假错案。
例如, 免疫耐受可以保证免疫系统不识别自身细胞和抗原、防御超敏性免疫反应及自身免疫性疾病的发生、保护自身生殖细胞和成体干细胞不受周围免疫系统的干扰、保护胎儿不受母体免疫系统排斥等。
病理性的免疫耐受是病原体(例如肝炎病毒)为了长期保持在宿主体内的感染状态或肿瘤细胞为了逃逸免疫的监督, 造成机体的免疫系统对它们不识别、不应答(处于无能状态)。
这种现象和免疫系统的抑制是不同的, 因为免疫耐受具有细胞和抗原的特异性和选择性, 而免疫抑制对细胞和抗原往往是非特异性和广泛性地抑制。
肿瘤免疫耐受是如何产生的？这是一个非常复杂的问题和过程。
首先, 肿瘤免疫耐受涉及人体正常的免疫调节和免疫耐受机制, 这些问题本身就很复杂, 许多基础免疫学问题需要进一步研究, 也是目前免疫学研究的重点和热点; 其次, 肿瘤免疫耐受与肿瘤生物学的问题密切相关。
例如, 肿瘤发生的机制、肿瘤干细胞的特性、肿瘤细胞的异质性、肿瘤细胞的自身转化(上皮细胞向间充质细胞的转化, 简称EMT; 间充质细胞向上皮细胞的转化, 简称MET)、肿瘤细胞的免疫学特性、肿瘤细胞的生化和能量代谢特征、肿瘤周围组织(微环境)的特殊性及肿瘤组织血管结构的特异性等。
肿瘤为了在机体内生存, 其细胞与机体经过长期斗争学会了用多种方式逃避免疫系统的监控和攻击, 保证肿瘤细胞不断分裂生长, 这一过程和现象称为“肿瘤的免疫逃逸”。
肿瘤细胞免疫逃逸过程涉及肿瘤细胞本身的生物学特性, 也与患者的免疫系统对肿瘤产生免疫耐受密不可分。
本文先从肿瘤细胞的免疫学特性谈起, 后续文章再谈肿瘤引发患者免疫耐受的机制。
肿瘤免疫耐受与免疫逃逸的分子机制研究
肿瘤免疫耐受与免疫逃逸的分子机制研究近年来，肿瘤免疫治疗逐渐成为治疗癌症的重要手段之一。
然而，仍有很多肿瘤患者不能获得有效的免疫治疗，其中一个可能原因是肿瘤细胞对免疫细胞产生了耐受，使得免疫细胞无法攻击肿瘤细胞。
另一个可能原因是，肿瘤细胞往往会利用某些机制逃脱免疫攻击，从而导致免疫细胞无法有效杀死肿瘤细胞。
因此，了解肿瘤免疫耐受和免疫逃逸的分子机制，对于改善肿瘤免疫治疗的疗效具有重要意义。
一、肿瘤免疫耐受的分子机制肿瘤免疫耐受是指肿瘤细胞本身或其微环境改变免疫系统的功能，使得免疫系统对肿瘤细胞产生耐受，无法有效杀死肿瘤细胞。
肿瘤免疫耐受的分子机制涉及多个层次和多个细胞类型的相互作用。
1.肿瘤细胞本身的逃避机制肿瘤细胞本身就具有逃避免疫攻击的机制。
例如，肿瘤细胞可以通过减少表达特异性抗原，降低MHC-Ⅰ分子表达等方式“伪装”自己，避免被T细胞识别和攻击。
此外，肿瘤细胞还可以通过表达免疫抑制分子，如PD-L1、CTLA-4等，抑制T细胞活化和增殖，从而降低免疫细胞攻击肿瘤细胞的效率。
2.免疫细胞功能的抑制肿瘤细胞通过其微环境的调节，可以抑制免疫细胞的功能。
例如，肿瘤细胞可以分泌免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，抑制DC和T细胞的功能。
此外，肿瘤细胞还可以诱导T细胞分化为免疫抑制性细胞，如Treg，进一步抑制免疫细胞的功能。
3.微环境中其它细胞的影响肿瘤细胞的微环境中还存在着多种免疫细胞和非免疫细胞，它们的作用对于调控肿瘤免疫免疫应答具有重要作用。
例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是一群重要的微环境细胞。
TAM可以分泌多种生长因子和趋化因子，促进肿瘤生长和转移，并抑制免疫应答。
二、肿瘤免疫逃逸的分子机制肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞利用某些机制，逃避免疫细胞的攻击。
肿瘤免疫逃逸的分子机制同样涉及多个层次和多个细胞类型的相互作用。
1.肿瘤细胞本身的逃避机制肿瘤细胞本身的逃避机制同样对肿瘤免疫逃逸发挥着重要作用。
探究肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性机制
探究肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性机制肿瘤免疫治疗作为目前肿瘤治疗领域的一大突破，在一定程度上带来了治疗效果的提升。
然而，随着治疗的进行，一些患者却出现了耐受性和耐药性问题，这给治疗带来了挑战。
为了更好地应对这一问题，科研人员们开始积极。
本文将从多个方面进行探讨，以期为未来的治疗提供新的思路和方法。
首先，肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性问题是一个复杂的系统工程，涉及到肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤微环境等多个方面的相互作用。
在肿瘤免疫治疗中，免疫细胞如T细胞、NK细胞等被用来攻击肿瘤细胞，但是肿瘤细胞可以通过多种途径来逃避免疫系统的攻击，从而导致治疗的失败。
例如，肿瘤细胞可以通过降低表达抗原来减少被免疫细胞识别的概率；肿瘤细胞还可以通过增加免疫抑制因子的表达来抑制免疫细胞的活性；此外，肿瘤细胞还可以通过改变自身代谢途径来逃避免疫系统的攻击。
这些机制的破坏都会导致患者对免疫治疗的耐受性降低，甚至导致耐药性的发生。
其次，肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性问题还与肿瘤微环境密切相关。
肿瘤微环境可以被认为是肿瘤发展的土壤，其中包含了多种细胞、细胞因子、细胞外基质等多种成分。
在肿瘤免疫治疗中，肿瘤微环境可以被用来帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击，从而导致治疗的失败。
例如，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞如MDSC、M2巨噬细胞等可以抑制免疫细胞的活性，从而减少肿瘤的被清除效果；肿瘤微环境中的细胞因子如TGF-β、IL-10等可以抑制免疫细胞的活性，从而减少肿瘤的被清除效果；肿瘤微环境中的细胞外基质还可以抑制免疫细胞的浸润，从而减少肿瘤的被清除效果。
这些机制的破坏都会导致患者对免疫治疗的耐受性降低，甚至导致耐药性的发生。
此外，肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性问题还与患者个体的免疫状态密切相关。
患者的个体免疫状态可以影响免疫细胞的活性、肿瘤微环境的形成等多个方面，从而影响患者对免疫治疗的治疗效果。
在肿瘤免疫治疗中，患者的个体免疫状态可以被用来预测患者对治疗的耐受性和预后。
《医学免疫学教学资料》免疫耐受
Immunological Tolerance (p151-160)
免疫耐受
Immunological tolerance 免疫系统对自身或者外来抗原所表现的一种特 异性的无应答状态。
特性： 抗原特异性
诱导性
转移性 非遗传性
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。
建立耐受的方法
• • • • • • • • 口服免疫原 静脉注射抗原 移植骨髓及胸腺 转染基因 脱敏治疗 防止感染 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞 自身抗原肽拮抗剂的使用
Th2
Th1
打破耐受的意义：
肿瘤应答分子用于肿瘤患者的治疗 • 抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 • 细胞因子及其抗体的合理使用: IFN-γ, TGF-βAb • 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子
Th
活化、增殖
B7
CD28
B细胞活化的“双信号模型”
分泌细胞因子
Th
CD40L CD40
BCR 抗原 分泌细胞因子
Th CD40 BCR 抗原
不能增殖分化
3.免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
4. 细胞因子的作用
自身应答(SLE,RA)
（自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚 层营养不良症）
• AIRE deficiency: failure to delete autoreactive T cells in the thymus. • The protein is a transcription factor that is believed to turn on many tissue specific genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.
肿瘤免疫治疗的免疫耐受研究
肿瘤免疫治疗的免疫耐受研究肿瘤免疫治疗是一种新兴的治疗癌症的方法，通过激活机体的免疫系统来攻击和消灭肿瘤细胞。
然而，免疫系统在面对肿瘤细胞时往往表现出免疫耐受，即免疫细胞对肿瘤细胞的免疫应答能力有限。
因此，研究如何克服肿瘤免疫耐受的问题成为了当前肿瘤免疫治疗领域的热点。
一、免疫耐受现象的原因分析1.免疫逃逸机制的影响肿瘤细胞通过各种机制来降低免疫系统对其的识别和攻击。
例如，肿瘤细胞可以表达免疫抑制因子，抑制免疫细胞的功能，或者改变自身表面蛋白的表达，使得免疫系统无法辨识它们，使免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力降低。
2.免疫抑制细胞的存在在肿瘤微环境中存在大量的免疫抑制细胞，例如调节性T细胞（Treg细胞）和骨髓源性抑制细胞（MDSCs），它们可以抑制免疫细胞的活性，减弱免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
3.肿瘤内部免疫环境的不利因素肿瘤细胞产生的细胞因子和化学介质也会对免疫细胞的功能产生抑制作用，破坏肿瘤微环境中的免疫平衡，使免疫细胞难以发挥充分的免疫应答作用。
二、克服免疫耐受的策略1.提高抗原表达和免疫原性通过改变肿瘤细胞的表型，增强其抗原性，提高它们被免疫系统识别的能力，从而增强免疫细胞对其的攻击能力。
例如，通过基因编辑技术，使肿瘤细胞表达免疫刺激分子，吸引免疫细胞的注意。
2.靶向免疫抑制细胞抑制或清除肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，恢复免疫细胞的活性。
通过使用免疫抑制细胞的抑制剂或使用特定药物来抑制其生成和功能，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
3.调节肿瘤免疫环境通过改变肿瘤细胞产生的细胞因子和化学介质来矫正肿瘤微环境中的免疫平衡，减少抑制免疫细胞功能的因素，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
三、免疫耐受研究的发展前景目前，免疫耐受的研究虽然取得了一定的进展，但仍面临一些挑战。
首先，目前对免疫耐受的机制了解还不够深入，需要进一步的研究来揭示其中的奥秘。
其次，肿瘤免疫治疗是一种复杂的系统工程，需要多学科的跨界合作来解决问题。
肿瘤免疫医学免疫学
肿瘤免疫学中的抗原提呈和识别 MHC-抗原提呈和T细胞识别的关系
06
肿瘤免疫学治疗
1
肿瘤免疫学治疗发展现状
2
3
肿瘤免疫学治疗是一种利用免疫系统来攻击肿瘤的方法，其发展经历了漫长的历程。
在过去，肿瘤免疫学治疗的方法有限，主要是基于免疫细胞的治疗和疫苗治疗。
随着科学技术的进步，肿瘤免疫学治疗的方法不断得到改进和创新，目前已经发展出了多种新型治疗方法。
未来，肿瘤免疫学治疗将会更加个性化，针对不同患者的基因和免疫特征，制定更加精准的治疗方案。
同时，肿瘤免疫学治疗将会与其他治疗方法相结合，形成综合治疗方案，提高治疗效果和患者的生存质量。
随着免疫学和分子生物学技术的不断发展，肿瘤免疫学治疗将会得到更广泛的应用。
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MHC-抗原提呈和T细胞识别的关系在肿瘤免疫学中具有重要意义，因为肿瘤细胞往往通过逃避免疫系统的识别和攻击来生存和扩散。
MHC-抗原提呈和T细胞识别的关系也是研究肿瘤免疫治疗的重要靶点之一，因为通过干预这一过程可以增强肿瘤细胞的免疫应答，从而控制肿瘤的生长和扩散。
MHC-抗原提呈和T细胞识别之间存在密切的关系，因为只有当T细胞识别到MHC-抗原复合物时，才会被激活并发挥免疫应答作用。
20世纪初，放射治疗和化学治疗等抗肿瘤疗法的出现，使得肿瘤免疫学得到了初步的发展。
肿瘤免疫学发展历程
01
肿瘤免疫学研究内容
02
03
04
02
肿瘤免疫应答
监视肿瘤细胞：免疫系统通过识别肿瘤细胞表面的抗原，监测并清除体内出现的肿瘤细胞，防止肿瘤的发生
免疫逃避- 肿瘤细胞表面抗原的变异
肿瘤细胞为了逃避免疫监视，会通过表面抗原的变异或缺失，降低与免疫细胞的识别率。- 抑制性细胞因子
免疫学基础练习题标准答案(1)
《免疫学基础》绪论一、名词解释1免疫 2. 医学免疫学二、填空题免疫功能包括__免疫防御功能__、__自身耐受功能___、___免疫监视功能__。
免疫防御功能异常，表现为___超敏反应__、_自身缺陷病____、__肿瘤___。
免疫是指机体识别和排除___抗原性异物___以自身生理平衡与稳定的功能。
三、选择题1．免疫的概念简单表述是（A）A．机体识别和排除抗原性异物的功能 B.机体清除和杀伤自身突变细胞的功能C.机体清除自身衰老死亡细胞的功能D.机体对病原微生物的防御能力2.机体免疫防御功能过高可导致( E)A.严重感染B.自身免疫病C.肿瘤D.免疫缺陷E.超敏反应性疾病3.机体免疫系统排斥或杀灭突变细胞的功能称为（ A ）A．免疫监视 B．免疫自稳 C．免疫防御 D．免疫识别4.关于免疫应答正确的说法是（ C ）A.对机体有利B.对机体有害C.通常情况下有利，有时有害D.以上说法都不对5.免疫系统的三大功能为（ C）（2002年医师真题）A免疫应答、免疫记忆、免疫监视 B．免疫防御、免疫记忆、免疫监视C．免疫防御、免疫自稳、免疫监视 D．免疫应答、免疫自稳、免疫监视第一章免疫系统一、选择题1．T淋巴细胞在以下那个器官发育成熟（ A ）A胸腺B骨髓C脾D淋巴结2．人类的中枢免疫器官是（ A ）A、胸腺和骨髓B、淋巴结和脾脏C、淋巴结和胸腺D、骨髓和粘膜相关淋巴组织3．艾滋病的特征性免疫学异常是（ A ）A．选择性T细胞缺乏，CD4/CD8比值下降B．迟发性皮肤超敏反应减弱或丧失C．血清IgG升高 D．血清IgG下降4. TC细胞（CTL）表面具有鉴定意义的标志是（ B ）A、CD4分子B、CD8分子C、CD29分子D、CD80分子细胞具有鉴定意义的标志是（B）A、CD8分子B、CD4分子C、CD29分子D、CD80分子6.参与非特异性免疫的细胞不包括（D）A 皮肤黏膜上皮细胞B 吞噬细胞C NK细胞D T细胞7.参与特异性免疫的细胞不包括（ B）A、T细胞B、NK细胞C、 B细胞D、树突状细胞8. B淋巴细胞在以下那个器官发育成熟（ B ）A胸腺B骨髓C脾D淋巴结9．下列选项不属于淋巴细胞的有（ B ）A、自然杀伤细胞B、单核吞噬细胞C、B细胞D、T细胞10.下列选项不属于T细胞表面标志的是（ D ）A、CD8分子B、CD4分子C、CD3分子D、CD40分子侵犯的主要靶细胞是（ A ）（2001执业医真题）+T细胞 +T细胞细胞 D.红细胞12.巨噬细胞产生的主要细胞因子是（ A ）（2001执业医真题）-2 C细胞的生物学功能不包括（ D ）（2000执业医真题）A.产生细胞因子B.直接杀伤靶细胞C.诱导抗体的类别转换D.介导ADCC效应E.参与抗病毒14.动物新生期切除胸腺的后果是（D ）（历年考题）A.细胞免疫功能缺陷，体液免疫功能正常B.细胞免疫功能正常，体液免疫功能缺陷C.细胞和体液免疫功能均不受影响D.细胞免疫功能缺陷，体液免疫功能受损15.受抗原刺激后可增殖分化的细胞是（B）细胞细胞与B细胞 D.嗜碱性粒细胞16．表达低亲和性IgG FC受体，具有ADCC作用的细胞是（B ）A．B细胞细胞 C.巨噬细胞细胞17．具有特异性杀伤作用的细胞是（C ）A．B细胞细胞细胞 D.中性粒细胞18．T细胞不具有的受体是（E ）.受体 B.抗原受体受体 D.促分裂原受体19.表达于所有成熟T细胞表面的CD分子是（A ）4 二、填空题1.免疫系统的组成包括＿免疫器官＿＿，＿免疫细胞＿＿和＿免疫分子＿。
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中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2012, 34(7): 732–734肿瘤免疫耐受——肿瘤细胞的免疫学特性郭礼和肿瘤可以看作是一种免疫性疾病, 即病理性的免疫耐受疾病。
正常的(生理性的)免疫耐受是人体重要的防御和维护机制, 能保证免疫杀伤功能不伤害自身, 也就是不会发生冤假错案。
例如, 免疫耐受可以保证免疫系统不识别自身细胞和抗原、防御超敏性免疫反应及自身免疫性疾病的发生、保护自身生殖细胞和成体干细胞不受周围免疫系统的干扰、保护胎儿不受母体免疫系统排斥等。
病理性的免疫耐受是病原体(例如肝炎病毒)为了长期保持在宿主体内的感染状态或肿瘤细胞为了逃逸免疫的监督, 造成机体的免疫系统对它们不识别、不应答(处于无能状态)。
这种现象和免疫系统的抑制是不同的, 因为免疫耐受具有细胞和抗原的特异性和选择性, 而免疫抑制对细胞和抗原往往是非特异性和广泛性地抑制。
肿瘤免疫耐受是如何产生的？这是一个非常复杂的问题和过程。
首先, 肿瘤免疫耐受涉及人体正常的免疫调节和免疫耐受机制, 这些问题本身就很复杂, 许多基础免疫学问题需要进一步研究, 也是目前免疫学研究的重点和热点; 其次, 肿瘤免疫耐受与肿瘤生物学的问题密切相关。
例如, 肿瘤发生的机制、肿瘤干细胞的特性、肿瘤细胞的异质性、肿瘤细胞的自身转化(上皮细胞向间充质细胞的转化, 简称EMT; 间充质细胞向上皮细胞的转化, 简称MET)、肿瘤细胞的免疫学特性、肿瘤细胞的生化和能量代谢特征、肿瘤周围组织(微环境)的特殊性及肿瘤组织血管结构的特异性等。
肿瘤为了在机体内生存, 其细胞与机体经过长期斗争学会了用多种方式逃避免疫系统的监控和攻击, 保证肿瘤细胞不断分裂生长, 这一过程和现象称为“肿瘤的免疫逃逸”。
肿瘤细胞免疫逃逸过程涉及肿瘤细胞本身的生物学特性, 也与患者的免疫系统对肿瘤产生免疫耐受密不可分。
本文先从肿瘤细胞的免疫学特性谈起, 后续文章再谈肿瘤引发患者免疫耐受的机制。
1肿瘤细胞抗原表达、递呈和抗原刺激能力下降1.1 肿瘤细胞特异性或相关抗原表达下降及变异造成肿瘤免疫原性减弱肿瘤细胞来源于自身体内的细胞, 与胚胎细胞的生长相似, 故而也能表达一些胚胎性的抗原。
但是, 这种抗原往往存在于细胞核或细胞质内, 很少存在于细胞表面为免疫细胞所识别。
只有极少部分异常表达的蛋白质存在于细胞膜上, 具有免疫原性。
早期研究表明, 自发性肿瘤的免疫原性很弱, 难以刺激机体产生足够强度的免疫应答; 而部分免疫原性较强的肿瘤细胞在诱导机体抗肿瘤免疫应答后被清除。
免疫原性较强的肿瘤细胞也可以通过“肿瘤免疫编辑”逃避机体免疫监视后继续增殖, 结果使肿瘤细胞的免疫原性越来越弱。
研究表明, “肿瘤免疫编辑”后的黑色素瘤相关抗原(MAA)表达下调50%, 其中, 10%无法检测到抗原的表达, 这可能与“肿瘤免疫编辑”改造了肿瘤抗原有关。
1.2肿瘤细胞的主要组织相容性抗原(MHC-I)表达异常细胞的抗原表现要靠主要组织相容性抗原MHC-I递呈到细胞膜上。
肿瘤细胞也是如此, 但它的细胞表面主要组织相容性抗原MHC-I表达的降低或缺失, 会造成肿瘤抗原递呈降低, 不易被宿主的T 细胞识别, 故而肿瘤细胞能够逃避免疫细胞的识别和攻击。
研究发现, MHC-I表达产物HLA-I的下降程度与肿瘤恶性程度、转移风险及预后险恶呈正相关。
MHC-I表达的变化影响着肿瘤免疫治疗的疗效。
对免疫治疗敏感的肿瘤患者来说, 经过肿瘤免疫治疗之后, 他们的肿瘤细胞MHC-I表达较治疗前有所增加; 对肿瘤免疫治疗耐受的患者来说, 肿瘤细胞的MHC-I 表达依然很低。
提示MHC-I表达的恢复是肿瘤免疫治疗的关键。
但是, 肿瘤患者的血清含有可溶性HLA-I (sHLA-I)的浓度高低也很重要, 因为它对肿瘤患者的免疫应答具有双重性: sHLA-I不仅能诱导肿瘤细郭礼和等: 肿瘤免疫耐受——肿瘤细胞的免疫学特性733胞凋亡, 还能抑制免疫效应细胞, 如抑制细胞毒性T 细胞(CTL)、NK细胞等的活性并诱导它们的凋亡。
此外, 研究还发现, HLA-G可表达于某些肿瘤细胞表面。
HLA-G属于非经典HLA-I, 主要表达于胎盘的滋养层细胞和羊膜细胞, 保护胎儿不受母体免疫排斥, 具有免疫耐受性。
肿瘤细胞表达的HLA-G 能直接抑制T细胞、抗原提呈细胞(例如DC)和NK细胞, 使肿瘤逃避免疫细胞的杀伤; 此外, HLA-G亦能诱导免疫调节性细胞(如Treg细胞)的生成, 抑制杀伤肿瘤的效应细胞生成。
1.3肿瘤细胞的表面共刺激分子及黏附分子表达下降淋巴细胞的激活不仅需要抗原的刺激(第一信号系统), 而且也需要共刺激分子及黏附分子的刺激(第二信号系统); 仅有抗原刺激而没有共刺激分子及黏附分子刺激, 淋巴细胞激活走向反面, 变成免疫应答无能, 即产生免疫耐受。
故而免疫应答过程中, 共刺激分子及黏附分子在T/B淋巴细胞激活过程中起着至关重要的作用。
肿瘤患者体内的APC(如DC 细胞)及肿瘤细胞都缺乏共刺激分子和黏附分子表达, 故而不仅不能诱导患者对肿瘤产生免疫应答反应, 反而诱导免疫系统对肿瘤产生免疫耐受。
1.4肿瘤抗原的加工、递呈障碍肿瘤细胞由于缺乏HLA-1, 抗原递呈能力很弱。
但是, 肿瘤抗原主要是通过树突状细胞(DC)来间接递呈, 从而引起宿主免疫应答反应。
DC是体内最强的专职抗原递呈细胞(APC), 为机体免疫应答的主要启动者, 在免疫应答中发挥着关键作用。
但研究显示, 肿瘤患者外周血中的DC抗原递呈功能出现严重障碍。
若抽取肿瘤患者骨髓单个核细胞在体外与粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-4、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)共同培养, 由单个核细胞转化来的DC对抗原递呈能力还是较强的。
说明肿瘤患者体内的DC受肿瘤微环境影响, 不仅使其肿瘤抗原的递呈能力降低, 而且有助于产生肿瘤免疫耐受(这方面内容会在后续文章中给予叙说)。
2肿瘤细胞表面表达免疫抑制因子, 促进宿主免疫系统对肿瘤产生免疫耐受2.1肿瘤细胞表面表达FasL, 促进宿主免疫细胞凋亡Fas蛋白属于TNF受体家族, 当与其配体(Fas li-gand, FasL)结合后, 能诱导表达Fas蛋白的细胞凋亡。
在机体免疫应答过程中, 活化的特异性T细胞、NK 细胞等效应细胞早期会表达Fas, 后期也会表达FasL, 通过FasL/Fas途径引发效应细胞凋亡, 目的在于控制活化的效应细胞数量, 保持免疫应答反应的平衡, 避免免疫过度反应而损害机体正常组织。
肿瘤组织的细胞表面也会高表达FasL, 因此肿瘤细胞可通过FasL/Fas途径介导免疫效应细胞凋亡, 从而削弱机体抗肿瘤免疫应答的能力。
动物研究结果证实, 下调肿瘤细胞FasL表达能抑制肿瘤的生长, 从而增加淋巴细胞在肿瘤组织的局部浸润。
2.2肿瘤细胞表面表达Toll样受体Toll样受体(TLRs)家族是一类进化保守的模式识别受体, 激活TLRs不仅可以诱导天然免疫应答, 而且有利于特异性免疫反应的发生, 是天然免疫和获得性免疫反应的桥梁。
但是, 妊娠期胚胎的绒毛膜和羊膜存在大量TLRs表达, 在母胎免疫耐受中发挥了重要作用。
研究显示, 人类实体瘤细胞表面也表达Toll样受体, 它们的激活能促进肿瘤细胞增殖, 抑制其凋亡。
通过下调肿瘤细胞表面异常表达的Toll样受体蛋白, 抑制肿瘤细胞增殖和抗凋亡效应, 也可以有效逆转肿瘤免疫逃逸。
2.3膜结合补体调节蛋白(mCRP)肿瘤细胞表面会表达膜结合补体调节蛋白mCRP, 保护肿瘤细胞免受补体依赖的细胞毒作用(CDCC)。
这类蛋白包括CD35、CD46、CD55和CD59等。
CD46分子能参与补体C3b和C4b的降解; CD55与C3b和C4b结合, 加速C3和C5的降解; CD59与补体C8和C9结合, 阻止攻膜复合体(MAC)的穿孔作用。
由于这些补体调节蛋白的存在, 阻止了利用补体反应来治疗肿瘤的可能性, 也减弱了利用抗体治疗肿瘤的功效。
2.4表达CD44介导的免疫抑制肺癌细胞高表达CD44, 特异性抗体或细胞外基质中的透明质酸等可激活CD44。
它的激活可减弱Fas介导的肿瘤细胞凋亡, 同时引发细胞毒T细胞产生的IFN-γ减少, 导致杀伤肿瘤细胞的功能下降。
3肿瘤细胞分泌多种细胞因子, 增强肿瘤生长, 促进宿主免疫耐受肿瘤细胞能自发分泌多种细胞因子, 增强肿瘤生长和炎症反应, 抑制DC细胞成熟和T细胞的分化, 促进Th1/Th2的平衡向Th2漂移, 降低穿孔素和粒酶734·热点评析·B(granzyme B)的分泌, 阻遏CTL的产生, 下调T细胞黏附和共刺激分子的表达, 诱导对肿瘤细胞的特异性耐受。
3.1分泌转化生长因子-β(TGF-β)TGF-β是一种重要的免疫抑制因子, 它能影响天然免疫和获得性免疫的免疫细胞增殖、活化和分化, 抑制免疫调节因子(如IL-12)的产生。
在动物体内注射TGF-β, 可以抑制针对病毒和同种异体肿瘤的T细胞反应。
通过IL-12信号转导途径, TGF-β可以抑制T细胞的增殖。
3.2分泌白介素10(IL-10)在免疫应答反应中, IL-10主要由Th2细胞产生, 目的是为了抑制Th1应答, 促进Th1/Th2的平衡向Th2漂移, 减弱T细胞免疫, 增强体液免疫。
许多人类肿瘤能自发分泌IL-10, 抑制T细胞免疫, 造成CTL 细胞形成减少, 丧失对肿瘤细胞的裂解作用。
3.3分泌白介素-6(IL-6)白介素-6(IL-6)在多种肿瘤中都有分泌, 肿瘤通过自分泌或旁分泌来调节细胞的生长, 它通过抑制p53来辅助肿瘤细胞抗调亡。
同时, IL-6的升高与抗肿瘤的Th1细胞活性降低有关。
肿瘤细胞不仅自身分泌IL-6, 而且也能促进癌旁基质细胞及淋巴细胞产生IL-6。
3.4分泌血管内皮细胞生长因子(VEGF)血管内皮细胞生长因子(VEGF)不仅能促进血管生长, 同时也是一种免疫抑制剂, 它对CD34+造血干细胞向DC的分化具有强烈的抑制作用, 同时对DC的成熟也有抑制, 从而引发DC的免疫耐受, 进一步影响肿瘤特异性杀伤细胞CTL的形成。
多种肿瘤细胞都能分泌VEGF, 若将肿瘤细胞培养的上清液加到诱导DC的培养液中, 能够明显抑制DC的分化, 该作用可被VEGF抗体所阻断。
3.5分泌一氧化氮(NO)一氧化氮(NO)具有多种生物学效应, 既是神经信号传导的调质, 又是血管壁的松弛素, 同时又是免疫抑制剂。
鼠的转移性黑色素瘤B16-BL6细胞和淋巴细胞分别在两个以微筛相隔的小室内共培养, 发现B16-BL6细胞的培养上清液具有较高的NO活性, 并且它的上清液可明显抑制刀豆球蛋白(Con A)和脂多糖(LPS)诱导的淋巴细胞扩增。