GMP制药公司验证文件文档

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1.纯化水系统描述： (2)
1.1法规对纯化水的基本要求： (2)
1.2纯化水处理系统概述 (2)
1.3系统设备组合的选择原则： (3)
1.4纯化水处理系统流程图 (3)
2.设备基本情况 (3)
2.1概述 (3)
2.2设备基本情况 (3)
3.范围： (4)
3.1文件的适用范围 (4)
3.2验证的范围 (4)
4.验证目的： (5)
5.计划及进度 (5)
6.验证组织及职责 (5)
6.1验证组织 (5)
6.2验证委员会职责 (6)
6.3验证委员会成员职责分工 (6)
7.验证操作及程序 (7)
7.1預确认 (7)
7.2安装确认 (9)
7.3运行确认 (14)
7.4性能确认（系统监测） (15)
7.5纯化水日常监测 (17)
8.编写验证报告 (17)
9.验证的评审 (18)
9.1文件汇总和审批 (18)
9.2验证结果的评审 (18)
9.3验证证书 (19)
9.4文件执行 (19)
10.纯化水系统文件归档 (19)
10.1文件归档 (19)
10.2文件使用 (19)
10.3文件保存期限 (19)
11.附件1~53 (20)
1.纯化水系统描述：
1.1法规对纯化水的基本要求：
根据SDA颁布的GMP（1998修订）定义：“纯化水为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得到供药用的水，不含任何附加剂。

”
GMP（1998修订）第34条规定：“纯化水，注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。

储罐和输送管道所用的材料应无毒、耐腐蚀。

管道的设计和安装应避免死角、盲管。

储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。

”
GMP（1998修订）附录总则中明确规定：“药品生产过程的验证内容必须包括工艺用水系统”。

《中国药典》（2010年版）附录规定：“纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制备的制药用水。

其质量应符合《中国药典》二部纯化水项下的规定。

纯化水不含任何附加剂。

”并规定：“应严格监测各生产环节，防止微生物污染。

”
1.2纯化水处理系统概述
纯化水制备系统没有一种固定的模式。

常用的程序是：以饮用水为原水，第一步，前处理（预处理）去除悬浮物、有机物、
胶体、细菌等杂质并脱去余氯，使水的浊度降到1度以下；第二步是脱盐，去除水中以离子存在的无机物、二氧化碳和氧气；第三步是后处理（精处理）进一步去除极微细颗粒、细菌和被杀死的细菌残核。

1.3系统设备组合的选择原则：
满足纯化水质量要求；
满足制水效率要求；
尽量减少能耗；
方便维修和管理。

1.4纯化水处理系统流程图
（由制药公司和纯化水设备制造商根据实际绘制）
2.设备基本情况
2.1概述
本厂纯化水系统由_________ _________ _________ ______________ ____________等部分组成，用于生产符合药典标准规定的制药用纯化水。

2.2设备基本情况
设备编号：
设备名称：
型号：
系列号：
生产厂家：出厂日期：
供货厂家：到货日期：
使用部门：
工作间：工作间编号：
管理员：
维修服务——单位名称：
地址：
邮编：
联系人：
联系电话：
传真：
3.范围：
3.1文件的适用范围
此文件是针对新的或改建的纯化水系统的验证。

本文件规定了__________车间纯化水系统的要求。

___________车间纯化水系统是循环的水系统。

3.2验证的范围
纯化水系统的预确认；
纯化水系统的安装确认；
纯化水系统的运行确认；
纯化水系统的性能确认；
纯化水系统的日常监控。

4.验证目的：
通过验证活动，证明本制药公司纯化水系统适用于生产纯化水的要求，在未来可能发生的种种情况下能够连续、稳定地满足纯化水的特殊质量标准和供应所需的数量。

5.计划及进度
验证办公室提出完整的验证计划，经验证委员会或验证小组批准后实施，整个验证活动分五个阶段完成。

预确认：从_____年__月__日至_____年___月___日；
安装确认：从_____年___月__日至_____年__ 月__ 日；
运行确认：从_____年___月__日至_____年__ 月__ 日；
性能确认：从_____年___月__日至_____年__ 月__ 日；
日常监控：从_____年___月__日至_____年__ 月__ 日。

6.验证组织及职责
6.1验证组织
根据验证工作量的大小，企业可成立验证委员会或验证小组。

验证组织一般由企业主管副总经理任主任或组长，工程部、
质量部（QA/QC）、纯化水生产车间和验证办公室等有关部门人员任委员或组员。

6.2验证委员会职责
审核和印发验证文件；
审核和批准纯化水系统工艺流程图和设计参数；
审核和批准新建或改建的纯化水控制区的竣工图
审批验证方案
组织协调验证活动，确保验证进度；
审批验证报告；
发放验证证书。

6.3验证委员会成员职责分工
6.3.1 主管副总经理：
领导验证活动，审批验证方案和验证报告，颁发验证证书。

6.3.2 验证办公室：
制定验证计划和方案；
组织协调验证活动，确保验证进度；
收集纯化水各项验证试验记录；
起草验证报告。

6.3.3 工程部：
起草纯化水系统预确认、安装确认、运行确认操作程序；
提供纯化水系统的生产工艺流程图、设备安装管路流程图、平面布置图和说明；
组织安装、调试并作好记录，收集、归纳并评估调试结果；
编写纯化水标准操作和维修SOP；
建立设备档案；
培训纯化水系统操作人员；
验证现场的开机、运行。

6.3.4 质量部（QA/QC）
制订纯化水系统性能确认、日常监测的SOP；
纯化水系统仪器、仪表的校验；
起草本企业纯化水质量标准、取样及检验的SOP；
负责取样、水质检验并出据检验报告；
拟定纯化水日常监测项目；
确定纯化水验证周期；
7.验证操作及程序
7.1預确认
7.1.1质量部依据现行国家标准及企业用水来源（自来水或井水），提出制备纯化水的原水质量标准；
（附件1：生活饮用水标准GB5749-85）
纯化水质量标准及检验方法；
（附件2：《中国药典》（2010年版附录：纯化水）
起草饮用水和纯化水水质检验SOP。

7.1.2工程部提供纯化水系统生产工艺流程图（备注：此图由纯化水设备生产厂商或制药公司根据设备实际画出），列出所有设备、部件、控制和监测仪表、阀门并编号备查。

7.1.3工程部提出对拟购置的纯化水系统设备及生产厂商的调研报告，提交对设备生产厂商质量保证体系的评估报告；
（附件3：设备生产厂商质量保证体系评估报告）
提交购置纯化水系统设备申请表。

（附件4：设备购置申请表）
7.1.4验证委员会审查纯化水系统设备调研报告，审批购置设备申请，主管副总经理批准购置纯化水系统设备申请。

（附件5：设备购置审批表）
7.1.5工程部负责与选定的纯化水设备生产厂商签订设备订购合同。

在合同书中应写明：
要求供应厂商提供设备的特性指标和功能的完整说明，包括系统的设计、运行、监测和灭菌功能的说明；
纯化水系统中所采用的设备的详细规格说明；
系统中所有其它部件的详细规格说明，包括泵、阀门、管道、零部件、储罐等；
关于系统需消毒灭菌部位的消毒灭菌详细技术参数和操作说明；
对纯化水生产和贮存、输送质量有重大影响的关键部位的工艺参数等。

7.1.6工程部起草纯化水生产系统和配送系统的操作、维护保养、清洗、灭菌SOP及记录表；纯化水储罐呼吸过滤器完整性测试、清洗、消毒、更换和维护的SOP。

7.1.7采购订购设备过程中若发生任何变更和偏差，应报验证委员会审核批准。

7.1.8验证办公室编写预确认报告，报验证委员会审批。

7.2安装确认
7.2.1工程部做设备开箱验收：
按设备购货合同和装箱单，对供应厂商提供的箱内物件进行清点核对。

并检查箱内设备出厂合格证、使用说明书、装配图、安装图等原始资料和技术文件；
（附件6：设备开箱验收记录）
检查主机、配件材质、管路、阀门等的加工质量，有无破损、
锈蚀，检查结果应纪录；
（附件7：纯化水系统设备、管路、阀门材质与加工质量检查记录）
合格的备品、备件填入库单入库。

（附件8：备品、备件入库单）
7.2.2工程部在设备开箱验收后建立设备资料档案，整理设备使用手册等技术资料，归档保存；
工程部整理汇总关键性仪表及消耗性备品目录，作为纯化水系统的关键资料。

（附件9：关键性仪表及消耗性备品目录）
7.2.3工程部安装前的现场准备工作
查看安装现场，对承重地面、墙壁进行实地测量，看是否符合安装要求；
检查设备所要求的水、电、气（汽）、线路及管道等位置、方向是否达到设备安装的要求；
检查设备出入口是否有足够的空间让设备通过，若不能使设备顺利通过，则必须进行拆除或采取有效措施；
准备好安装所需的工具和机械设施。

（附件10：纯化水系统设备安装条件检查记录）
7.2.4质量部对计量器具、仪表进行校验。

（附件11：纯化水系统仪器、仪表校正确认记录）
7.2.5安装实施
在有关技术人员指导和供应厂商技术人员协助下实施安装，确定管道焊接参数；
（附件12：纯化水系统管道焊接参数表）
作管道焊接外观质量检查确认记录。

（附件13：纯化水系统管道焊接外观质量检查确认记录）7.2.6安装完毕及时清场，并作清场记录。

（附件14：设备安装清场记录）
7.2.7对安装后的管道进行试压并记录。

（附件15：纯化水系统管道试压记录）。

7.2.8在确认系统安装严密无泄漏的情况下，对纯化水储罐及不锈钢管道分配系统进行清洁、钝化、消毒并作记录；
（附件16：纯化水系统清洗、钝化、消毒记录）
对纯化水储罐呼吸过滤器作完整性试验并记录；
（附件17纯化水储罐呼吸过滤器确认）
确认多介质过滤器冲洗程序及频率、活性炭过滤器反冲洗和蒸汽消毒灭菌程序及频率、去离子混合床的再生程序及频率。

7.2.9对电器输送开关作确认并记录。

（附件18：纯化水系统安装电器输送开关确认记录）
7.2.10单机试运行并记录；
（附件19：纯化水系统单机试运行记录）
系统联机试运行并记录。

（附件20：纯化水系统联机试运行记录）
7.2.11对纯化水系统进行性能、质量、适用性评价。

纯化水系统安装完成后，根据系统设计方案及技术参数、设计图纸、采购定单、供应厂商提供的技术资料进行评价，并记录。

（附件21：纯化水系统性能、质量、适用性评价表）
7.2.12填写设备安装调试验收单；
（附件22：纯化水系统设备安装调试验收单）
填写设备安装竣工验收单；
（附件23：纯化水系统安装竣工验收单）
作系统安装验收后检测调整并记录。

（附件24：纯化水系统安装验收后检测调整记录）
7.2.13工程部列出纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP及各种记录：
设备年度检修计划表
（附件25：纯化水系统设备年度检修计划表）
各种记录：
（附件26：设备运行记录表）
（附件27：设备润滑记录表）
（附件28：设备事故记录表）
（附件29：设备报废申请表）
（附件30：计量器具台帐）
（附件31：设备日常保养维护记录）
（附件32：设备卡片）
7.2.14对纯化水系统操作人员进行岗位培训并记录培训情况；
（附件33：员工培训记录表）
建立员工培训档案
（附件34：员工培训档案）
7.2.15质量部起草纯化水系统取样检测SOP。

7.2.16若在安装过程中出现与安装确认方案有变更的地方，需填写变更审批表；
（附件35：纯化水系统安装确认方案变更审批表）
如有偏差，应作偏差处理并记录。

（附件36：纯化水系统安装偏差处理单）
7.2.17验证办公室汇总纯化水系统安装确认形成的文件资料；
（附件37：纯化水系统安装确认主要文件资料）
编写纯化水系统安装确认报告，报验证委员会审批。

7.3运行确认
纯化水系统设备全部开动，以试验证明该系统达到生产工艺要求。

7.3.1检测纯化水系统操作参数，检测各装置运行情况是否正常。

收集电压、电流、供水、供气（汽）压力等数据；
测定设备进出口水质，确认设备的去除率、效率、产水量等是否达到设计要求，水质分析指标依据纯化水设备的用途、性质对照供应厂商提供的设备操作手册上的参数确定。

（附件38：机械过滤器操作参数监测记录）
（附件39：活性炭过滤器操作参数监测记录）
（附件40：精密过滤器操作参数监测记录）
（附件41：反渗透（电渗析）组件操作参数监测记录）
（附件42：离子交换混合床操作参数监测记录）
（附件43：紫外灯灭菌操作参数监测记录）
（附件44：超滤（微滤）操作参数监测记录）
7.3.2检查管路、阀门、密封圈等有无泄漏等缺陷；
（附件45：纯化水系统管道、阀门运行确认记录）
检查水泵运转是否正常，是否按设计规定的方向运转。

（附件46：纯化水系统输送泵运行确认记录）
7.3.3纯化水系统运行确认水质测试
在上述检查确认系统运行正常后，质量部取样分析，测试该系统生产的纯化水水质，并记录。

（附件47：纯化水系统运行确认水质测试报告）。

取样点：去离子装置出口。

检测项目：理化指标、微生物学指标。

标准：按现行《中国药典》（2010年版）纯化水标准或企业标准。

7.3.4验证办公室写出纯化水系统运行确认报告，报验证委员会审批。

7.4性能确认（系统监测）
通过性能确认，证明纯化水系统能连续生产并向各使用点输送符合标准要求的纯化水。

7.4.1性能确认前的检查：
在系统开机前，应检查系统状况，确认状态正常后才能进行性能确认。

（附件48：纯化水系统性能确认开机前的检查）
7.4.2纯化水周期：纯化水系统性能确认包括3个周期，每个周期5天，连续运行3周。

7.4.3取样点及取样频率：
纯化水储水罐：每天１次，
总送水口：每天１次，
总回水口：每天１次，
各使用点：每星期１次。

7.5检测方法：纯化水检测方法依据现行《中国药典》进行检测，记录结果。

（附件49：纯化水系统性能确认检测记录）
7.5.1纯化水质量标准：企业纯化水标准。

（附件50：纯化水质量标准）
7.5.2异常情况处理程序
在纯化水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程进行操作；
按质量标准进行判定，当出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，应按下列程序处理：
在不合格点重新取样，重新检测不合格项目或全项；
必要时，在不合格点的前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因；
若属系统运行方面的原因，需报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。

7.5.3纯化水系统性能确认结果与评价
若连续3周（每５天为１个连续周期，双休日纯化水系统停止运行）的检测结果均在合格范围内，并且双休日后的第一个工作日取样测试结果亦在合格范围内，可作性能确认通过的评价。

测试周的数据结果列在一个表中。

（附件51：纯化水系统性能确认水质测试数据表）。

7.5.4验证办公室写出性能确认报告，报验证委员会审批。

7.5.5纯化水日常监测
7.5.6质量部拟订日常监测程序及验证周期；
（附件52：纯化水系统日常监测与验证周期）
7.5.7日常监控验证持续一年；
送、回水管每天取样1次；
使用点轮流取样，每月不少于1次；
按标准测试，测试结果归入性能验证报告。

8.编写验证报告
各阶段确认完成后，验证委员会办公室将结果汇总。

以技术报告的形式汇总验证结果，连同纯化水系统操作SOP，维修保养SOP，纯化水日常监控程序和周期一并报验证委员会审批。

在做验证报告时应当按照验证方案的内容认真核对和审查：
检查主要的验证试验是否按计划完成；
检查验证方案在实施过程中有无修改；修改的理由是否明确并有批准手续；
重要试验结果的记录是否完整；
验证结果是否符合设定的标准；对偏差的结果有否做过调整，是否有适当的解释并获批准。

9.验证的评审
9.1文件汇总和审批
验证办公室收集各项验证、试验结果，起草纯化水系统验证报告，连同纯化水系统维护保养程序、标准操作程序、纯化水日常监测程序和验证周期一并报验证委员会审批。

9.2验证结果的评审
验证试验有否遗漏；
验证实施过程中对验证方案有无修改，修改的原因、依据及是否经过批准；
验证记录是否完整；
纯化水测试结果是否符合标准要求；
是否出现偏差，对偏差的说明是否合理；
是否需要作进一步的补充试验等。

9.3验证证书
验证委员会对验证结果综合评审，作出验证结论，经验证委员会各成员会签后，由主管副总经理签发验证证书。

（附件53：验证证书）
9.4文件执行
验证委员会批准纯化水系统的维护、保养、操作SOP、日常监测程序和验证周期，交付执行。

10.纯化水系统文件归档
10.1文件归档
验证结束后，验证方案、数据、结果、报告经验证成员签字后由主管验证的常设机构按系统化，便于查找的原则归档保存。

10.2文件使用
设备使用手册、各种规程存放在使用者手中。

10.3文件保存期限
验证方案、记录、报告、证书等必须保存至该验证系统、设备使用期后6年。

11.附件1~53
附件1. 生活饮用水标准（GB5749-85）
附件2.《中国药典》（2010年版附录：纯化水）
本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。

【性状】本品为无色的澄明液体；无臭，无味。

【检查】酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。

氯化物、硫酸盐与钙盐取本品，分置三支试管中，每管各50ml。

第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ML，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。

硝酸盐取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10％氯化钾溶液0.4ml与0.01％二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50︒C水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液[取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，再精密量取10ml，加水稀释成100ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO
）] 0.3ml，加无硝酸盐的水4.7ml，用同一方法处理后的颜色比较，
3
不得更深（0.000006％）。

亚硝酸盐取本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐溶液（1→100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液[取亚硝酸钠0.750g （按干燥品计算），加水溶解，稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100ml，
）]0.2ml，摇匀，再精密量取1ml，加水稀释成50ml，摇匀，即得（每1ml相当于1μg NO
2
加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002％）。

氨取本品50ml，加碱性碘化汞试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml），加无氨水48ml与碱性碘化汞试液2ml 制成的对照液比较。

不得更深（0.0003％）。

二氯化碳取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。

易氧化物取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。

不挥发物取本品100ml，置105︒C恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105︒C干燥至恒重，遗留残渣不得超过1mg。

重金属取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酞胺试液2ml，摇匀，放置2分钟，与标准铅溶液2.0ml加水38ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005％）。

【类别】溶剂、稀释剂
【贮藏】密闭保存
附件3. 设备生产厂商质量保证体系评估报告
附件4. 设备购置申请表
年月日
申请部门主管签名：
附件5. 设备购置审批表
年月日
附件6. 设备开箱验收记录
附件7. 纯化水系统设备、管路、阀门材质与加工质量检查记录
附件8. 备品、备件入库单
年月日
附件9. 关键性仪表及消耗性备品目录
附件10. 纯化水系统设备安装条件检查记录
附件11. 纯化水系统仪器、仪表校正确认记录
附件12. 纯化水系统管道焊接参数表
附件13. 纯化水系统管道焊接外观质量检查确认记录
附件14 . 设备安装清场记录
附件15. 纯化水系统管道试压记录
年月日
附件17. 纯化水储罐呼吸过滤器确认
附件18. 纯化水系统安装电器输送开关确认记录
附件21. 纯化水系统性能、质量及适用性评价表
附件22. 纯化水系统设备安装调试验收单
附件23. 纯化水系统安装竣工验收单
附件24. 纯化水系统安装验收后检测调整记录
附件25. 纯化水系统设备年度检修计划表
年
设备安装地点：制表
年月日
附件26. 设备运行记录表
部门：
附件27. 设备润滑记录表
部门：。