病例分享1

CHINA-SCAN药敏结果 念珠菌属整体对卡泊芬净最敏感
100
N=156
92.9
98.7
100
白色念珠菌药物敏感率（%）
80 60 40 20 0.6 0 伊曲康唑 氟康唑 伏立康唑 卡泊芬净*
*各种念珠菌属对卡泊芬净均无抗药性
Liu W, Tan J, et al. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):162-7.
病例分享
上海曙光医院 谢芳 2015年12月
基本情况
男，88岁， 2015年1月19日入院
主诉：发热伴咳嗽咳痰一周，气促一天
既往史
高血压史3年，血压最高160 /100mmHg
糖尿病史3年，长期诺和灵30R控制血糖 脑梗塞史3年，右侧肢体活动不利
入院时体征
T：38.6℃ P：107次/分 R：30次/分 BP：131 / 68 mmHg 肺部听诊：两肺呼吸音粗，未闻及干湿 啰音 心脏听诊：未闻及病理性杂音
生物膜是一种附着于活组织或无活力 组织的表面、由其自身产生的细胞外 多聚基质(ECM)包裹的有结构的菌细 胞群体
真菌生物膜的存在对耐药性产生影响
ICU的念珠菌生物膜 是引起血流感染的独立危险因素
N=207
注:*是指血培养念珠菌阳性时留置有置管
Tumbarello M, Fiori B, et al. Risk factors and outcomes of candidemia caused by biofilm-forming isolates in a tertiary care hospital. PLoS One. 2012;7(3):e33705.
病情演变
入院后体温高达38.6℃，立即予血培养， 更改抗生素为亚胺培南0.5q8h； 体温始终未退 38-39℃之间 第三天血培养结果报警：革兰阴性菌， 革兰阳性菌，立即加用稳可信0.5 q12h 第五天血培养报告：奇异变型菌检出， 金黄色葡萄球菌检出
病情演变
患者体温逐渐下降，期间监测肾功能无 异常 1.26患者体温突然又上升，达38.9℃，予 拔出深静脉穿刺，血培养，复查CT CT提示小脓腔，加用科赛斯 第三天血培养报警，第五天血培养报告： 白色念珠菌
Activity of Echinocandins Against Biofilms

Caspofungin (2 mg/l)
12 h old biofilm
Micafungin (5 mg/l)
5 d old biofilm
Catheters electron microscopy
Micafungin and caspofungin activity against intermediate & mature-phase biofilms of Candida albicans
0 0
P=0.05 10
时间(天)
20
30
注：卡泊芬净是有抗生物膜活性的真菌药物，氟康唑是无抗生物膜活性的药物
Tumbarello M, Fiori B, et al. Risk factors and outcomes of candidemia caused by biofilmforming isolates in a tertiary care hospital. PLoS One. 2012;7(3):e33705.
体外试验显示卡泊芬净对念珠菌有 明确的杀伤作用
A B C
电镜照片：白色念珠菌暴露于 (A) 对照； (B)卡泊芬净，浓度=80% MIC； (C)卡泊芬wk.baidu.com，浓度=100% MIC。比例尺为1 mm
Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999；33:75–80
抗菌谱广，耐药性少 生物被膜活性高 安全性佳
抗真菌药物对念珠菌生物膜的活性
本研究通过模拟体内环境的流动生物膜模型系统，观察含有抗真菌药物的流体 介质对白念珠菌生物膜释放真菌细胞的抑制作用。
设定空白对照组扩散水平为100%， - 1024 ug/ml氟康唑作用1h后，生物膜扩散的抑制率只有20%； - 16 ug/ml两性霉素B作用1h后，生物膜扩散的抑制率可达70%； - 0.25 ug/ml卡泊芬净作用1h后，生物膜扩散的抑制率达到80%。
血常规：白细 胞， 14.40*10^9/L ↑；中性粒细 胞 %， 95.2%↑；淋 巴细胞%， 2.9%↓
入院诊断
1.肺部感染 2.2型糖尿病 高渗状态 3.高血压病3级 极高危 4.脑梗塞后遗症
处理
留置胃管，留置导尿，留置深静脉穿刺 抗感染：凯福隆2.0 bid 纠正高渗 控制血糖 营养支持 对症治疗
辅助检查
血气分析： pH(37度)， 7.451↑；二氧 化碳分压， 33.90mmHg； 氧分压(PO2T)， 55.90mmHg↓； 血氧饱和度， 88.40↓；碱剩 余(BE)，0.70mmol/L； 余正常 肝肾功能电解质： 白蛋白， 31.00g/L↓；尿素 氮， 18.20mmol/L↑； 肌酐，135mmol/l; 钾， 3.30mmol/L↓； 钠， 168.00mmol/L↑； 余正常。葡萄糖， 32.90mmol/L↑
CTL
Fluconazole
Anidulafungin
Cateau E, et al. J Antimicrob Chemother 2008;62:153–5
生物膜的念珠菌血症患者使用 卡泊芬净后存活率更高
100
念珠菌血症患者使用不同抗真菌药的生存曲线
75 生存率(%)
50
25
使用卡泊芬净 使用氟康唑
Nweze EI, Ghannoum A, et al. Development of a 96-well catheter-based microdilution method to test antifungal susceptibility of Candida biofilms. J Antimicrob Chemother. 2012 Jan;67(1):149-53.
抗真菌药物对生物被膜释放菌体的活性
体外模拟生理血流动态情况下，不同药物（氟康唑, AmB, 卡泊芬净）对生物 膜释放的念珠菌的清除活性 无活性细胞比例

只有卡泊芬净在0.125和0.25ug/ml时，治疗12h和24h后，大多数生 物膜释放的念珠菌（>80%）丧失活性
Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(7):3591-3.
Tumbarello M et al. PLoS ONE 2012; 7(3): e33705. doi:10.1371
念珠菌生物膜对于唑类药物普遍耐 药
针对白念菌和近平滑念珠菌在导管上形成生物膜的抗真菌药物的MIC值 (mg/L) 菌株 白念菌SC5314 白念菌M61 近平滑假丝酵母 PYA71 近平滑假丝酵母514 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 棘白菌素类 0.063a 0.125a 0.125a 0.125a
Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(7):3591-3.
抗真菌药物对生物被膜的活性
传统药物(FLC and AMB) 与新型药物 (Casp and ABLC) 抗生物被膜活性存在较大差异。
XTT Activity
L-AMB
L-AMB
不同浓度的FLC, AMB, Casp, and ABLC对 C. albicans (strain M61) 生物被膜的抑菌活性(用 XTT 标记) 。
生物被膜对念珠菌血症预后的影响
念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。 对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。
Biofilm forming (BF) or non-biofilm-forming (NBF) Highly active anti-biofilm (HAAB) or non-HAAB antifungal therapy
Kuhn al 2002 AAC 2002 46:1773 Kuhn et et al AAC 46:1773
体内：卡泊芬净有效抑制生物膜 P=0.0022
P=0.0022
卡泊芬净降低生物膜上的真菌负荷
卡泊芬净抑制播散到肾脏的真菌
卡泊芬净
Lazzell AL, Chaturvedi AK, et al. Treatment and prevention of Candida albicans biofilms with caspofungin in a novel central venous catheter murine model of candidiasis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, 567–570.
>256 >256 >256 >256
128(32-128) 64a 64(32-64) 64a
128(64-256) 64a 64a 64a
注：每种抗真菌药物在生物膜模型的MIC值测定至少通过三个不同的试验进行，并且是按照该浓度能减少≥50%的活性来作为 结果。a药物+微生物组合的重复测定得到同样的MIC值，因此在这类组合中没有MIC值范围
不需要
肌酐清除率 <50ml/min （未透析）， 减少 50%剂量
轻度: 不需要 肝功 中度(Child-Pugh 评分7能不 9）: 70mg负荷，35mg/d， 全 防止卡泊芬净体内蓄积 重度: 无数据
不需要
Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2010) 6(1):83-94. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. (2007) 3(2):263-274 Adapted from Fluconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information
杀菌剂 or 抑菌剂
抗真菌药物
AmB 氟康唑 伏立康唑 棘白菌素 抗真菌效果 念珠菌 杀菌剂 抑菌剂 抑菌剂 杀菌剂 曲霉 杀菌剂 不覆盖 杀菌剂 抑菌剂
1.Expert Opin. Pharmacother. (2008) 9(6): 927-935. 2.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23: 805–812.
抗菌谱广，耐药性少 生物被膜活性高 安全性佳
药物安全性
药物安全性包括：药物不良反应，副作用，药物相互作用
Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
特殊人群用药 –肝肾功能不全
药物 肾功 能不 全 剂量调 整 卡泊芬净 氟康唑 伏立康唑 静脉制剂需要调整剂量 原因：中度到重度肾功能损害者 （肌酐清除率<50ml/min），可发 生赋形剂磺丁倍他环糊精钠 （SBECD）的蓄积 轻至中度肝硬化患者需调整剂量 原因：单剂口服伏立康唑200mg后， 轻度到中度肝硬化患者（Childpugh A和B）的AUC较肝功能正常者 高233%
讨论
卡泊芬净在念珠菌血症中的治疗作用
抗菌谱广，耐药性少 生物被膜活性高 安全性佳
卡泊芬净抗菌谱
广谱体外抗真菌活性，覆盖念珠菌和曲霉菌
白色念珠菌属
非白色念珠菌属
曲霉属
Bartizal K, Gill CJ, Abruzzo GK et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-2332 Wingard JR, Leather HL.Oncology 2001;15(3):351-364
1.20胸部CT
1.26胸部CT
病情演变
连续使用科赛斯10天，患者体温逐渐下 降 患者病情稳定，好转出院
出院诊断
1.血流感染 2.肺部感染 3.型糖尿病 高渗状态 4.高血压病3级 极高危 5.脑梗塞后遗症
总结
这是一例老年患者，合并糖尿病，基础 肾功能差，留置导管，血培养多次提示 各种菌种，最后一次为白色念珠菌，经 抗真菌治疗好转出院。