第四章 亲核取代反应

极性溶剂 （μ≠ 0）
质子型溶剂
非质子型溶剂
通过氢键缔合 R O H 通过偶极与偶极相互作用
Nu
极性溶剂可以稳定正离子，也可稳定负离子。 SN1反应：
R L [R
δ
L] 慢
δ
R+ LNu
一个中性化合物离解为两个带电荷的离子，溶剂极 性的提高，将稳定正碳离子，使反应速率加快。
SN2反应：
Nu
-
R L
R L + Nu
-
R Nu + L
-
ν = k1 R
L
第一步 正碳离子的生成：
R L
慢
δ
R
δ
L
R+ + L
第二步 亲核试剂进攻正碳离子：
R
+
+ Nu-
快
R
Nu
第一步是决定 反应速率的一步
例如： 二苯基氯甲烷在丙酮的水解反应：
Ph2CH Cl
Ph2CH
+
丙酮 慢
Ph2CH + Cl
OH
+
H2O
Ph2CH
D. 当亲核试剂中取代基的空间效应较大时，则不利于 试剂接近底物分子。因此，对于试剂的亲核性，取 代基的空间效应大于其电子效应： 碱性很强，负电荷也很集中，但由于烷基 具有较大的空间效应，故其亲核性很弱。
C
O
CH3O > C2H5O > CH3 CHO > (CH3)3CO CH3
亲核性依次减小
同理：
按SN 1 机理进行反应的体系：叔卤代烷及其衍 生物和被共轭体系稳定的仲卤代烃及其衍生物 2. 双分子亲核取代 （Substitution Nucleophilic Bimolecular) ( SN 2)反应机理 动力学研究表明：有一类亲核取代反应的速率与 底物的浓度和试剂的浓度同时相关
ν = k [R L][Nu]
Nu-
SN2
R
Nu
X(CH3)3C 0
CH3CH2 1
(CH3)2CH 0.03
新戊基卤代烷几乎不发生SN 2反应：
转变过程中，中心 Nu C L C X 碳原子由底物同4个 H 基团相连转变为由 H 过渡态的同5个碳原 子相连，空间拥挤程 当底物中心碳原子连有较大基团时， 度增大。 Nu:难于从背后接近底物。
[Nu
δ
C
L]
δ
Nu R L
在过渡态中不产生新的电荷，而且还使电荷分散，溶 剂的极性增加，不利于电荷的分散，使反应速率稍有降低。
O H Nu R O H R H O R
在质子型溶剂中：亲核试剂与溶剂形成氢键，由 此降低了试剂的亲核性，不利于反应进行。 在质子型溶剂中：试剂的亲核性强度顺序为： SH- > CN- > I- > OH- > N3- > Br- > CH3CO2- > Cl - > F- > H2O
五. 邻基参与作用（neighboring group participation）
邻基参与作用是指分子中的亲核取代基参与了在同一 分子中另一部位上的取代反应.它是一种分子内的SN2过 程（分子内亲核取代）。 反应条件：两个基团（参与基团与离去基团）在分子内
处于反式共平面的构象才能发生参与作用，
亲核取代基往往带有π电子或未共享电子对， 在分子内起亲核试剂作用 反应结果：邻基参与一般形成三圆环或五元环，四元环 不易形成 ，作用的结果使得最后的产物构型
这与在质子型溶剂中的顺序相反。
质子型溶剂与非质子型溶剂对SN2反应的影响：
CH3I + NaN3
溶剂
DMF CH3OH
k2
CH3N3 + NaI
k2
3 × 103 3 × 10-2
问题：下列反应在哪种溶剂中易于进行，是DMF还是 CH3OH? 为什么？
CH3CH2CH2Br + NaCN CH3CH2CH2CN + NaBr
CH3 > O O > O Cl > NO2
O
当试剂中进攻的原子不同时，试剂的亲核性强度 顺序与碱性有时不同： 碱性： C2H5O- > I亲核性： I- > C2H5O-
B. 同周期的元素，电负性越大，试剂的亲核性越弱， 负电荷越分散，亲核性越弱： H2N- > OH- > FC. 试剂中的进攻原子为同族原子时，原子的可极化度 越大，试剂的亲核性越强： F- < Cl- < Br- < IR - O - < R - S - < R - Se -
A
共轭酸 1
H +B
共轭碱 2
A +B
共轭碱 1
H
共轭酸 2
强酸的共轭碱是 弱碱
重要的离去基团是 pKa < 5的酸的共轭碱，如：I- 是强酸 HI的共轭碱。
R
OH
Br
R
Br
Br
CH3
TsCl
O S O
OH
TsOH
O
R
O S O
OTs
O2N
O
TsO
CH3 S O
O
MsO-
CF3SO3- 是最好的离去基团。
当中心碳原子与杂原子直接相连时(R-ZCH2-L)， SN 1反应速率明显增大：
C2H5OCH2Cl
SN 1反应 速率
C-C-C-C-Cl 1.0
C2H5O-CH2CH2Cl 0.2
109
当杂原子与中心碳原子相连时，所形成的碳正 子，因共轭效应而被稳定。
B. 空间效应
与SN 2反应相反，底物上的取代基的空间效应使SN1 反应速率加快： RBr在水中的溶剂解相对速度
RBr MeBr EtBr i-pBr t-BuBr
R C X பைடு நூலகம்''
X-
在水中50°时 1.00 1.00 11.6 1.2×106
R C R' R''
R'
四面体
平面三角型
键角增大，取代基空间效应 越大，基团的空间拥挤程度 减小。
2、亲核试剂的浓度与反应活性
Nu:在 SN2反应中起着重要作用
Nu 规律： 1）带有负电荷的试剂的亲核性强于它的共轭酸： －OH > H O, CH3O- > CH3OH 2 2）带负电荷的试剂，负电荷越集中，亲核性越强； 中性的试剂，进攻的原子电子云密度越集中，亲 核性越强。
C2H5NH2 > (C2H5)2NH > (C2H5)3N
亲核性依次减弱，碱性依次增强。
3、离去基团 (Leaving groups)
C L
SN2 SN1
C C
+
L
-
Nu:
离去基团带着一对电子 离开中心碳原子，成为 负离子。
Nu
+ L
接受负电荷的能力越强，亲核取代反应速率越大。 1) 较好的离去基团是强酸的共轭碱：
Nu-: CH3O-, HO-, INu: H2O:
A. 当进攻原子为同一原子时，亲核性强度与碱性一致： RO- > HO- >> RCO2- > ROH > H2O CH3O- > PhO- > CH3CO2- > NO2碱性是试剂与质子结合的能力；亲核性是试剂与带 有部分正电荷的碳原子结合的能力。
S
N
2 反应机理：
Nu Nu NuNu NuNu Nu Nu Nu
C C C C C C
LL L L LL L
L L
Nu
C
L
在过渡态中，亲核试剂的 孤对电子所占有的轨道与中心 碳原子的 p轨道交盖的程度与 离去基团与中心碳原子的 p轨 道的交盖程度相同
按 SN 2 机理进行的底物特征：
R' CH X R
(S) - (-) - 2 - 辛醇 [α]25D= -9.90° 对映体的纯度=100%
H
NaOH SN 2
HO
SN1机理
L-
C L Nu-
C+
Nu-
C Nu + Nu C
50 % 50 %
试剂从正碳离子的两面进攻中心碳原子，形成一对外消旋产物 正碳离子越稳定，消旋化程度越大
H C CH3 Ph Cl
N, N-二甲基甲酰胺
DMF
二甲亚砜 DMSO
六甲基磷酰胺 HMPT (Hexamethyl phosphorictriamide)
(Dimethylformamide)
(Dimethylsulfoxide)
在极性非质子型溶剂中，X F - > Cl - > Br - > I -
-
的反应活性顺序为：
第四章 饱和碳原子上亲核取代反应
(Aliphatic Nucleophilic Substitution)
一. 反应类型 二. 反应机理 (Reaction Mechanism) 三. 立体化学 四. 影响反应活性的因素 五. 邻基参与作用
一. 亲核取代反应类型
亲核取代反应的通式：
Nu + L-
Nu
R
+ L + Nu
R
Nu++ L
(CH3)3S + (CH3)3N
+
+ (CH3)4N+ (CH3)2S
4、带有正电荷的底物与带有负电荷亲核试剂作用
RL + NuCH3OH2 + Cl
+
+
R
-
Nu +L
CH3Cl +H2O
二. 亲核取代反应机理
1. 单分子亲核取代 （Substitution Nucleophilic Unimolecular) ( SN 1)反应机理
二级反应
其反应机理为：
δ
H H C L R'
δ
Nu- ＋ R'CH2 L
Nu
R'CH2 Nu ＋L-
亲核试剂背后－从离去基团的背面接近中心碳原 子与此同时离去基团也正在逐步地离开底物分子
新键的形成与旧键的断裂是同时发生的，旧键断裂 时所需的能量，是由新键形成所放出的能量提供的。 两者达到平衡时，体系能量最高。其状态为过渡态 T.
2) 成键原子的可极化度越大，离去基团越易离去。
X 的溶剂解的相对速率为：
R I > R Br > R Cl > R F
F Cl Br I
可极 化度 依次 增大
4、溶剂效应
溶剂的性质： 介电常数 ε越大，溶剂的极性越大。
介电常数是衡量溶剂隔离正负离子的能力，即： 溶剂稳定离子的能力。
非极性溶剂：CCl4,, CS2, （μ＝ 0） 质子型：EtOH, H2O, 氢原子键合在电负性 CH3COOH 较大的原子上。 非质子型：THF, Et2O, DMF, DMSO, HMPT
SN2反应常在极性非质子型溶剂中进行。
极性非质子型溶剂 (Polar Aprotic Solvents)不能与 Nu:形成氢键，不能使亲核试剂溶剂化，使裸露的负离 子作为亲核试剂，具有较高的反应活性。 常见的极性非质子型溶剂有：
O HC N CH3 CH3 CH3 O S CH3 N O P N N
+ R
L
R
亲核试剂: 带着一对电子进攻中心碳原子 离去基团: 带着一对电子离开 1、中性底物与中性亲核试剂作用
Bu3P + CH3CH2I Bu3P CH2CH3 + I
-
2、中性底物与带有负电荷的亲核试剂作用
R L +NuPhCH2Cl + CN-
R
Nu + L
-
PhCH2CN+Cl
-
3、带有正电荷的底物与中性亲核试剂作用
OHH2O
H C
+
OH-
H C OH Ph
49%
H HO C CH3 Ph
51%
CH3 Ph
CH3
消旋化 (Racemization)
事实上，SN1反应往往伴随构型转化产物：
H Ph C CH3 Br
CH3OH HBr
H CH3O C Ph + CH3
73% 消旋化产物
27 % 构型转化
当C+不是足够稳定时，由于L 的屏蔽效应，Nu:从 L 背后进攻中心碳原子的机会增大，故构型转化增多
Nu:
H
H
SN1反应：
A. 电子效应
所有能够使正碳离子稳定的因素，都能使SN 1 反应的反应速率增大：
ROTs
k1 OTs
R+
EtOH
R
OEt
R
Et i-pr CH2=CH-CH2 PhCH2 Ph2CH Ph3C
相对速率 (k1) 0.26 0.69 0.86 100 ~10 5 ~10 10 当取代基具有＋I、 超共轭效应、＋C效应， SN 1反应速率增大, 反应 活性增大。
构型翻转
翻转（主要）
转化（消旋化） （消旋化产物）
三个阶段： ⑴ 解离的正负离子形成紧密的离子对，整个离子对被溶剂化 ⑵ 溶剂介入离子对后，正负离子被溶剂隔开。 ⑶ 离解的离子为自由离子。 亲核试剂可以进攻四种状态的底物，从而得到不同的产物
三. 反应的立体化学
反应的立体化学与反应机理相关
SN2机理：
请思考：
H3C
H
CH3 Br
H2O SN 1
?
四. 影响反应活性的因素
影响亲核取代反应活性的主要因素是： • 底物的结构 •亲核试剂的浓度与反应活性 •离去基团的性质 •溶剂效应
1、底物结构的影响 SN 2反应： 卤代烷的反应活性顺序是：
甲基 > 伯 > 仲 > 叔
原因：烷基的空间效应
R X
R k2 CH3 30
Nu
＋
C L
Nu C L
δ
δ
Nu C
Walden 转化
由于试剂从离去基团的背后进攻中心碳原子，所以 产物发生构型转化－Walden转化。
Nu:
L
Nu
+ L-
构型
C6H13 C Br CH3
(R) - (-) - 2 - 辛烷 [α]25D= -34.25° 对映体的纯度=100%
翻转
C6H13 C H CH3
不被共轭体系稳定的仲卤代烷 及其衍生物
3. 离子对机理
介于SN1 与 SN2 之间的机理，建立在SN1机理基础之上。 底物的解离成正碳离子是经几步完成的，形成不同的离子对
R L Nu SN 2
离子化
R+ L Nu
-
溶剂介入
RL
+
-
R+ + L Nu SN 1
-
离解的离子
紧密离子对
Nu 溶剂介入 离子对