~@~天然药物开发应用前景

天然药物开发应用前景

李继珩

(中国药科大学生物制药教研室,南京210009)

[摘要]天然药物对疑难症、慢性病及老年病有特殊疗效,毒副作用小,深受患者欢迎。天然药物包含动植物药物、生物技术药物及化学合成的天然药物等。从天然产物中寻找和开发新药已成为世界医药界研究热点。我国也正加速天然药物研制与开发,以迎接医药经济全球化的挑战。

[关键词]天然药物;药用植物;先导化合物

[中图分类号]R93[文献标识码]A[文章编号]100420781(2002)0820472204

目前,已发现人类患有3万多种疾病,其中1/3靠对症治疗,极少数能够治愈,大多数尚缺少有效治疗药物。以往工业化国家多用合成药物,其副作用、抗药性及药源性疾病多。随着科学的进步,人们自我保健意识增强,对天然药物的认识深化,回归自然愿望日趋高涨,对天然药物需求增加,加之合成药开发周期长,投资大,企业难以承受。因此,世界各国均着力于天然药物的研究,掀起了开发的新热潮,促进了天然药物的迅速发展。笔者就天然药物现状及其发展前景作简单介绍。1天然药物及其类型

凡自然界存在或采用相应技术获得的且具有治疗疾病作用的天然物质均为天然药物。中药主要来源于动植物、微生物及矿物,亦属天然药物。近20年来,采用现代生物技术也开发出几十种具有特殊疗效的天然药物。同时以天然先导物为母体经化学修饰的药物亦为天然药物。因此天然药物按照来源可分为动植物药物、生物技术药物及化学合成的天然药物。

1.1动植物药物动植物药是中药的主要组成部分,中药主要以3种形式入药[1]:¹以原生药制成饮片,通过组方煎煮服用,其针对性强,灵活机动,但质量难以控制,保存困难,商品化难度大;º用原生药有效部位的提取物或浸膏制成特定剂型后应用,其工艺简单,成本低,易于商品化;»从生药中分离出有效成分,制成相应剂型入药,其质量可靠,贮存及应用方便,已成为现代医药工业产品的重要组成部分。

动植物药及微生物药的主要类型有生物大分子、次级代谢物、初级代谢物、最终代谢物、动植物体及部分真菌体。在此仅介绍来自动植物材料的高纯度大分子药物及部分代谢产物。它是根据动植物有效成分的主要理化性质及原料特点,进行提取及分离的药物。动

[收稿日期]2001201230

[作者简介]李继珩(1939-),男,江苏宿豫人,教授,博士生导师,从事生物工程教学与研究工作。物药主要以部分动物的腺体、组织、器官或代谢物为原料而制取,如胰脏、脑垂体、血液、胆汁、人尿及孕马尿等;植物药是从植物的根、茎、花、皮、叶或果实中制取的药物,如从银杏叶中分离银杏黄酮,从麻黄草中分离麻黄碱,从卡瓦胡椒根中分离卡瓦内酯,从马钱子中分离士的宁及从金鸡纳树皮中分离奎尼丁等。大多数动植物药针对性强,毒副作用小,是临床上药品的主要来源之一。部分动植物药的来源及适应证列于表1中供参考。

表1部分动植物药来源及其适应证

品名来源适应证

蛇毒纤溶酶蛇毒血栓

尿激酶人尿心肌梗死

促皮质素脑垂体关节炎

胰酶动物胰脏消化不良

硫酸软骨素动物软骨偏头痛、关节炎

绒促性素孕妇尿不孕

猪胰岛素猪胰脏糖尿病

熊胆粉熊胆汁肝胆疾患

小檗碱黄连根茎感染

银杏黄酮银杏叶血管硬化

L2麻黄碱麻黄草哮喘、过敏

喜树碱喜树肿瘤

麦角碱麦角菌偏头痛

剌乌头碱高乌头疼痛

奎宁金鸡纳树皮疟疾

利血平萝夫木高血压

延胡索乙素延胡索疼痛

长春碱常春花肿瘤

青蒿素黄花蒿疟疾

齐墩果酸齐墩果,女贞子黄疸性肝炎

黄芩甙黄芩慢性肝炎

地高辛毛花洋地黄心力衰竭

靛玉红木兰肿瘤

左旋多巴油麻藤帕金森病

紫杉醇紫杉树皮肿瘤

1.2生物工程药物采用基因重组、生物转化、细胞

或组织培养等技术研制的药物均为生物工程药物。又有基因工程药物[2]、细胞工程药物、酶工程药物[3]及微生物药物之分。基因重组是将蛋白质、酶、多肽、抗体等药物基因与载体联结后转移至宿主细胞内实现高效表达的技术。细胞培养就是将动植物及微生物细胞或者通过细胞融合等遗传物质转移方式改变其遗传性,再通过大规模培养获取药物的技术。生物转化就是利用生物细胞或相应酶类将部分化学物质转变为药物的技术。此外,近年来牛羊等克隆成功亦为开发一系列生物工程药物提供了一个崭新的技术。

生物技术药物种类繁多,包括干扰素、肽类激素、酶类、抗体及疫苗等生物大分子、初级代谢物及次级代谢物,如人胰岛素、人生长激素、人脑激素、红细胞生成素(EPO)、干扰素、狂犬疫苗、口蹄疫苗及数百种诊断癌症及传染病的Mc Ab、紫杉醇、小檗碱、蛇根碱、阿玛碱、紫草素、青霉素、头孢菌素C、红霉素及卡那霉素等。此外,部分植物细胞培养物就是优良的药材,如人参、西洋参、天麻及三七等细胞培养物均含有相应药材同样的有效成分,皆可直接入药。同时植物杂交细胞可同时产生两种或两种以上的药用成分,如秋海棠和黄连细胞原生质体融合的杂交细胞培养物既可产生花色素,又可生成黄连素。植物与微生物细胞一样,含有催化水解、脱水、酯化、甲基化、去甲基化、羟基化、羧基化、脱羧、氧化及还原反应的酶类,可实现多种化学反应,如毛地黄细胞培养物可将毛地黄毒苷转化为B2甲基地高辛。由此可知,植物细胞工程研制和开发药物的途径具有多样性与复杂性。

部分生物工程药物来源及其适应证如表2所示。

1.3天然药物的化学合成与结构修饰以药用生物材料或中药为原料提取分离有治疗作用的活性成分,无疑是开发新药的重要途径之一。但有些天然材料中有效成分含量极低,需采用化学合成或现代生物技术制备,如要获得1mg人脑激素需要10万只羊脑垂体为原料,而采用基因重组技术,利用E.Coli实现表达, 1L培养液即可获得1mg产物;又如桑树皮细胞培养物中脱氧野尻霉素含量极低,但以其为先导物合成了米格列醇,并已开发为抗糖尿病新药[4]。另外有些天然成分活性低,或者抗菌谱窄、耐药性强、稳定性差,或者副作用大,需采用相应技术进行结构修饰,克服其缺陷。如青蒿素抗疟疾活性低,但以其为先导物合成蒿甲醚,其抗恶性疟疾疗效是青蒿素的14倍,并已开发成一类新药上市;又如地贝卡星对氨基苷耐药菌效果较差,而以其为先导化合物经化学方法合成的阿贝卡星,对氨基苷耐药菌的作用大为增强,已开发为新药上

表2部分生物工程药物来源及其适应证

品名来源适应证

人胰岛素基因重组糖尿病

人生长激素基因重组侏儒症

EPO基因重组肾性贫血

tPA基因重组心肌梗死

A2干扰素细胞培养乙型肝炎

B2干扰素细胞培养白血病

HIV疫苗细胞培养艾滋病

乙肝表面抗原基因重组乙型肝炎

血凝因子Ù基因重组血友病

狂犬疫苗细胞培养狂犬病

口蹄疫苗细胞培养口蹄病

短杆菌肽细胞培养感染

人胸腺素A1基因重组生长延迟

心钠素基因重组心力衰竭

青霉素细胞培养感染

头孢菌素Ô细胞培养感染

多粘菌素细胞培养感染

麦迪霉素细胞培养感染

红霉素细胞培养感染

L2多巴酶转化帕金森病

卡那霉素细胞培养感染

螺旋霉素细胞培养感染

四环素细胞培养感染

头孢来星细胞培养感染

可卡因细胞培养阿米巴虫病

阿米卡星细胞培养感染

可待因细胞培养疼痛

吗啡细胞培养疼痛

可桃因细胞培养腹泻

L2天门冬酰胺酶基因重组白血病

血小板生长因子基因重组肿瘤、创伤

人尿激酶原基因重组心肌梗死

人白细胞介素22基因重组肾细胞癌

C2氨基丁酸细胞转化肝性脑病

市。另外有些天然结构十分复杂,含量低,毒副作用大,但以其为先导物可合成结构简单、毒副作用低的产物,如以d2筒箭毒碱为先导物合成的十烃双胺就是一个成功的实例,后者与d2筒箭毒碱一样,均具有肌肉松弛作用。部分以天然结构为先导物的合成天然药物列于表3供参考。

2药用植物在天然药物开发中的重要地位

天然药物来源途径甚多,不过今后将主要来源于药用植物,据估计全球约有(40~50)万种植物[5],但仅有极少部分进行过化学成分及其活性测试研究。我国也是植物资源最丰富的国家之一,迄今已发现3万多种高等植物,其数量仅次于巴西和哥伦比亚,居世界第3位[6],其中50%以上是特有品种,现已发现11000