离子通道概论
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＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋
外周血管扩张
＋＋ ＋＋＋
＋
（注：＋～＋＋＋为作用的强弱，－为无作用）
钙通道阻滞药药理作用
2．对平滑肌的作用 （2）其他平滑肌： 钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显， 较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌
钙通道阻滞药的药理作用
3．抗动脉粥样硬化作用 减轻动脉壁损害、抑制平滑肌增殖、抑制脂质 沉积和过氧化
离子通道生理功能
1. 决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 2. 介导兴奋-收缩耦联和兴奋-分泌耦联 3. 调节血管平滑肌的舒缩活动 4. 参与细胞跨膜信号转导过程 5. 维持细胞正常形态和功能完整性
作用于离子通道药物
一、作用于钠通道的药物 主要是钠通道阻滞药
临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和 I 类抗 心律失常药
低（SK）电导钙依赖性钾通道 （3）内向整流钾通道：内向整流钾通道Kir，ATP
敏感的钾通道KATP，乙酰胆碱激活钾通道KACh
氯通道（chloride channels）
兴奋性和非兴奋性细胞膜上 在兴奋性细胞，稳定膜电位和抑制动作电位产生 在肥大细胞等非兴奋性细胞，维持其负的膜电位， 为膜外Ca2+进入胞内提供驱动力 调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定
离子通道概论及 钙通道阻滞药
蔡国君 第二军医大学
离子通道概论
离子通道（ion channels）
细胞膜中的跨膜蛋白质分子， 在脂质双分子层膜上构成具有 高度选择性的亲水性孔道，对 某些离子能选择通透，其功和 Marmont设计了电压钳技术 1955年Hodgkin和Keens提出了“通道”的概念 1976年Neher和Sakmann建立了膜片钳技术 1963年、1991年相关研究两获诺贝尔奖
电压依赖性钙通道亚型特性
亚型
存在部位
钙电流特性
阻滞剂
L
肌肉，神经
作用持续时间长，激活 维拉帕米，DHPs，
电压高、电导较大
Cd2+
T
心脏，神经
作用持续时间短，电导 氟桂嗪，sFTX，
小，激活电压低且迅速 Ni2+
失活
N
神经
作用持续时间短，激活 ω-CTX-GVIA，
电压高
Cd2+
P
小脑浦氏细胞 作用持续时间长，激活 ω-CTX-MVIIC，
3. 苯烷胺类（phenylalkylamines, PAAs） 维拉帕米（verapamil）
4. 非选择性钙通道调节药 普尼拉明（prenylamine）、氟桂嗪（flunarizine）
钙通道阻滞药药理作用
1．对心肌的作用 （1）负性肌力 （2）负性频率 （3）负性传导
钙通道阻滞药药理作用
2．对平滑肌的作用 （1）血管平滑肌：主要舒张动脉，对静脉影响小 冠状动脉较为敏感，脑血管也较敏感 尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血 流量 也舒张外周血管，解除其痉挛，用于治疗外 周血管痉挛性疾病
钙通道阻滞药心血管效应比较
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
负性肌力
＋ － ＋
负性频率
＋＋ － ＋
冠脉扩张
5-20min （口服,舌下）
又称钙拮抗药（calcium antagonist） 选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流， 降低细胞内Ca2+浓度的药物 主要为选择性阻滞电压依赖性钙通道L亚型
钙通道阻滞药分类
1. 二氢吡啶类（dihydropyridines, DHPs） 硝苯地平（nifedipine）
2. 苯并噻氮卓类（benzothiazepines BTZs） 地尔硫卓（diltiazem）
离子通道的特性
、 1.离子选择性 某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散 2.门控特性 具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称 为门控（gating）
离子通道的分类
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels） 2. 配体门控离子通道（ligand gated channels） 3. 机械门控离子通道 （mechanically gated channels）
钠通道（sodium channels）
选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道 属电压门控离子通道 维持细胞膜兴奋性及其传导 特异性激活剂（树蛙毒素、木藜芦毒素） 特异性阻滞剂（河豚毒素、蛤蚌毒素）
钙通道（calcium channels）
正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道 两大类：电压门控钙通道、受体调控性钙通道 L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径， 分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形 成的主要离子流
4．对红细胞和血小板结构与功能的影响 减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤 对血小板活化具有抑制作用
5. 对肾脏保护作用，增加肾血流，排钠利尿
钙通道阻滞药体内过程
口服能吸收，首关效应强，生物利用度较低 氨氯地平最高，生物利用度65%～90% 与血浆蛋白结合率高 在肝脏氧化代谢为无活性或低降低的物质 大多经肾脏排出
电压高
ω-Aga-IVA
Q
小脑颗粒细胞
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
钾通道（potassium channel）
按电生理特性不同分为： （1）电压依赖性钾通道：外向延迟整流钾通道 IK，
瞬时外向钾通道Ito，起博电流If （2）钙依赖性钾通道：高（BK）、中（IK）和
作用于离子通道药物
二、作用于钾通道的药物
1. 钾通道阻滞药（potassium channel blockers, PCBs） III 类抗心律失常药、磺酰脲类降糖药阻滞KATP
2. 钾通道开放药 （potassium channel openers, PCOs） 抗高血压、心绞痛、心肌梗死药
钙通道阻滞药（calcium channel blocker）
三种钙通道阻滞药的药代动力学参数
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 度
20％~35%
产生作用时间 t1/2
＜1.5min（i.v） 6h 30min（口服）
分布
消除
90％与血 70％肾脏排
浆蛋白结 出；15%胃
合
肠道消除
硝苯地平 ＞90％ 45％~70% ＜1min（i.v） 4h
（口服,舌 下）
外周血管扩张
＋＋ ＋＋＋
＋
（注：＋～＋＋＋为作用的强弱，－为无作用）
钙通道阻滞药药理作用
2．对平滑肌的作用 （2）其他平滑肌： 钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显， 较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌
钙通道阻滞药的药理作用
3．抗动脉粥样硬化作用 减轻动脉壁损害、抑制平滑肌增殖、抑制脂质 沉积和过氧化
离子通道生理功能
1. 决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 2. 介导兴奋-收缩耦联和兴奋-分泌耦联 3. 调节血管平滑肌的舒缩活动 4. 参与细胞跨膜信号转导过程 5. 维持细胞正常形态和功能完整性
作用于离子通道药物
一、作用于钠通道的药物 主要是钠通道阻滞药
临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和 I 类抗 心律失常药
低（SK）电导钙依赖性钾通道 （3）内向整流钾通道：内向整流钾通道Kir，ATP
敏感的钾通道KATP，乙酰胆碱激活钾通道KACh
氯通道（chloride channels）
兴奋性和非兴奋性细胞膜上 在兴奋性细胞，稳定膜电位和抑制动作电位产生 在肥大细胞等非兴奋性细胞，维持其负的膜电位， 为膜外Ca2+进入胞内提供驱动力 调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定
离子通道概论及 钙通道阻滞药
蔡国君 第二军医大学
离子通道概论
离子通道（ion channels）
细胞膜中的跨膜蛋白质分子， 在脂质双分子层膜上构成具有 高度选择性的亲水性孔道，对 某些离子能选择通透，其功和 Marmont设计了电压钳技术 1955年Hodgkin和Keens提出了“通道”的概念 1976年Neher和Sakmann建立了膜片钳技术 1963年、1991年相关研究两获诺贝尔奖
电压依赖性钙通道亚型特性
亚型
存在部位
钙电流特性
阻滞剂
L
肌肉，神经
作用持续时间长，激活 维拉帕米，DHPs，
电压高、电导较大
Cd2+
T
心脏，神经
作用持续时间短，电导 氟桂嗪，sFTX，
小，激活电压低且迅速 Ni2+
失活
N
神经
作用持续时间短，激活 ω-CTX-GVIA，
电压高
Cd2+
P
小脑浦氏细胞 作用持续时间长，激活 ω-CTX-MVIIC，
3. 苯烷胺类（phenylalkylamines, PAAs） 维拉帕米（verapamil）
4. 非选择性钙通道调节药 普尼拉明（prenylamine）、氟桂嗪（flunarizine）
钙通道阻滞药药理作用
1．对心肌的作用 （1）负性肌力 （2）负性频率 （3）负性传导
钙通道阻滞药药理作用
2．对平滑肌的作用 （1）血管平滑肌：主要舒张动脉，对静脉影响小 冠状动脉较为敏感，脑血管也较敏感 尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血 流量 也舒张外周血管，解除其痉挛，用于治疗外 周血管痉挛性疾病
钙通道阻滞药心血管效应比较
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓
负性肌力
＋ － ＋
负性频率
＋＋ － ＋
冠脉扩张
5-20min （口服,舌下）
又称钙拮抗药（calcium antagonist） 选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流， 降低细胞内Ca2+浓度的药物 主要为选择性阻滞电压依赖性钙通道L亚型
钙通道阻滞药分类
1. 二氢吡啶类（dihydropyridines, DHPs） 硝苯地平（nifedipine）
2. 苯并噻氮卓类（benzothiazepines BTZs） 地尔硫卓（diltiazem）
离子通道的特性
、 1.离子选择性 某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散 2.门控特性 具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称 为门控（gating）
离子通道的分类
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels） 2. 配体门控离子通道（ligand gated channels） 3. 机械门控离子通道 （mechanically gated channels）
钠通道（sodium channels）
选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道 属电压门控离子通道 维持细胞膜兴奋性及其传导 特异性激活剂（树蛙毒素、木藜芦毒素） 特异性阻滞剂（河豚毒素、蛤蚌毒素）
钙通道（calcium channels）
正常情况下为细胞外Ca2+内流的离子通道 两大类：电压门控钙通道、受体调控性钙通道 L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径， 分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形 成的主要离子流
4．对红细胞和血小板结构与功能的影响 减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤 对血小板活化具有抑制作用
5. 对肾脏保护作用，增加肾血流，排钠利尿
钙通道阻滞药体内过程
口服能吸收，首关效应强，生物利用度较低 氨氯地平最高，生物利用度65%～90% 与血浆蛋白结合率高 在肝脏氧化代谢为无活性或低降低的物质 大多经肾脏排出
电压高
ω-Aga-IVA
Q
小脑颗粒细胞
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
钾通道（potassium channel）
按电生理特性不同分为： （1）电压依赖性钾通道：外向延迟整流钾通道 IK，
瞬时外向钾通道Ito，起博电流If （2）钙依赖性钾通道：高（BK）、中（IK）和
作用于离子通道药物
二、作用于钾通道的药物
1. 钾通道阻滞药（potassium channel blockers, PCBs） III 类抗心律失常药、磺酰脲类降糖药阻滞KATP
2. 钾通道开放药 （potassium channel openers, PCOs） 抗高血压、心绞痛、心肌梗死药
钙通道阻滞药（calcium channel blocker）
三种钙通道阻滞药的药代动力学参数
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 度
20％~35%
产生作用时间 t1/2
＜1.5min（i.v） 6h 30min（口服）
分布
消除
90％与血 70％肾脏排
浆蛋白结 出；15%胃
合
肠道消除
硝苯地平 ＞90％ 45％~70% ＜1min（i.v） 4h
（口服,舌 下）