分子肿瘤学
分子肿瘤学6端粒、端粒酶与肿瘤
一些具线性 DNA 的病毒，在长期的进化过程中， 也恰当地选择了自已的末端复制策略。 如细小病毒（ pariovirns ）在单股 DNA 末端有 一个正向的反向的重复序列，这一回文片段能 在末端形成发卡形结构，使得合成新链折回补 齐5’端缺失。 腺病毒则有一种特殊的蛋白质与 5’端共价连接， 并可作为腺病毒DNA复制的起始引物。
• 端粒的延伸与无限增殖化细胞端粒长度 维持机制有关： ①端粒酶阳性途径（telomerasepositive pathway），这类细胞端粒酶 呈阳性，端粒短。 ②端粒酶阴性途径（telomerasenegative pathway），这类细胞端粒酶 阴性，其端粒并不缩短。
三.端粒酶的结构、功能及 活性调控与检测
如果细胞试图要维持其正常的分裂，那么就必须 阻止端粒的进一步丢失，并且激活端粒酶。 因为只有这样细胞才能进行正常的染色体复制。 因此，只有那些重新获得端粒酶活性的细胞才能 继续生存下去。 对于那些无法激活端粒酶（即无法阻止端粒进一 步丢失）的细胞将只能面临趋向衰老死亡的结果。
细胞永生化
“端粒-端粒酶”假说
基于端粒在细胞寿命中的作用，Harley提出了 “端粒-端粒酶”假说。在细胞有丝分裂过程中， 伴随着部分端粒序列的丢失，端粒长度缩短。当 端粒缩短至一定长度时，可能触发某种信号，使 细胞进入Hayflick限制或第一死亡期（M1期） (mortality stage 1)，此时细胞不再分裂并出现 老化。如果细胞被病毒转化，或者某些抑癌基因 的突变，细胞越过M1期继续分裂，端粒继续缩短， 最终达到一个关键阈值，细胞进入M2期 (mortality stage 2) 。这时，染色体可能出现 异常形态，某些细胞因端粒太短丧失功能而导致 细胞死亡，但极少数细胞在此阶段激活了端粒酶， 端粒功能得以恢复，染色体稳定，从而逃避M2危 机，获得永生化。
抗肿瘤药物的作用机制【精选文档】
抗肿瘤药物的作用机制1．细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点,即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。
从细胞生物学角度,诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用.2．生化作用机制(1）影响核酸生物合成:①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合;(2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；(4）影响蛋白质合成与功能:影响纺锤丝形成;干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。
烷化剂烷化剂可以进一步分为：氮芥类:均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺（IFO）等。
其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。
目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。
该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水,达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。
还可以配合应用尿路保护剂美斯纳.亚硝脲类：最早的结构是N—甲基亚硝脲（MNU)。
以后,合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。
其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。
主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测,及时发现给予处理。
乙烯亚胺类:在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此，合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM）,并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。
此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。
分子免疫学、分子肿瘤学 医工融合-概述说明以及解释
分子免疫学、分子肿瘤学医工融合-概述说明以及解释1.引言1.1 概述分子免疫学和分子肿瘤学是两个在医学和工程领域广泛研究及应用的重要学科。
随着科学技术和研究方法的不断进步，人们对于免疫系统和肿瘤发生机制的理解也随之不断深入。
分子免疫学是研究免疫系统的基本单位——分子在免疫过程中的结构、功能、相互作用以及相应的调控机制的一门学科。
通过对免疫系统分子水平的研究，分子免疫学揭示了机体免疫反应的分子基础，揭示了免疫机制在免疫系统健康与疾病状态的作用以及相应的调控机制。
分子免疫学的研究手段主要包括免疫学和生物化学的方法，以及现代生物技术的各种手段。
与此同时，分子肿瘤学是研究肿瘤细胞的遗传学、生物学和生物化学特征的学科。
通过对肿瘤细胞和肿瘤基因的分析，分子肿瘤学揭示了肿瘤发生、发展以及转移的分子机制。
分子肿瘤学的研究手段包括基因测序技术、单细胞测序技术、体外培养细胞实验以及动物模型实验等。
这些手段使得分子肿瘤学成为了研究肿瘤发生机制、寻找靶向治疗方法以及个体化治疗方案的重要手段。
医工融合作为医学和工程学科的交叉领域，将工程技术与医学应用相结合。
分子免疫学和分子肿瘤学与医工融合的结合，为医学的诊断和治疗领域带来了前所未有的机遇和挑战。
通过应用分子免疫学和分子肿瘤学的研究成果，可以精确诊断和治疗肿瘤疾病，从而提高临床效果和生存率。
此外，医工融合还可以推动新技术、新药物和新医疗设备的研发和应用，加速药物研发的过程，提高患者的生活质量。
因此，本文将重点探讨分子免疫学和分子肿瘤学在医工融合中的应用，以及它们对于临床的意义和未来的发展方向。
通过深入研究这些内容，我们可以更好地了解分子免疫学和分子肿瘤学在医工融合中的作用，为临床实践和患者治疗提供更加准确、精细、个体化的解决方案。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：在本文中，我们将着重介绍分子免疫学和分子肿瘤学在医工融合中的应用。
首先，我们将进行引言，包括对本文的概述、文章结构以及目的的介绍。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤课件
与 IKKβ）复合物，引起IκB蛋白特异丝氨酸位点 的磷
酸化（ IKKα Ser32 、Ser36 ，IKKβ Ser19 、
Ser23） ，磷酸化IκB从三聚体中解离下来并泛素化降
解，暴露p50亚基的核定位序列及p65亚基的DNA结
合位点，使NFκB活化可以从胞浆移位至细胞核与
DNA特异位点相结合，参与转录进程。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤
课件
3、 NFκB 活化
（1）NFκB活化通路
静息状态下， NFκB在胞质中以同源或异源二聚体
的形式与抑制蛋白I kB结合,呈无活性状态。在外界因
素如脂多糖（LPS
1（IL1）、肿瘤坏死因
子（TNFα）的刺激下，受体与配体结合，进而激活
NFκB 诱导性激酶（NIK），进而激活IκB激酶（IKKα
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤 课件
2、NFκB的结构特点
NFκB 5个成员都有一个高度保守的Rel同源 结构源（Rel homology domain,RHD），内 含DNA结合区、蛋白二聚体化区、NFκB的抑 制蛋白（IκB）结合区及核定位信号。其中p50， p52分别来源于前体蛋白p105，p100，它们 的C端包含锚蛋白重复序列；而RelA，RelB及 c-Rel的C端含有反式激活区域。 NFκB在DNA 的特异性结合位点称κB位点，其核心结合序列 为GGGACTTCC， NFκB家族成员的κB位点略 有差异。
分子肿瘤学5细胞信号转导与肿瘤 课件
（二） NFκB信号转导通路的异常与 肿瘤的发生与发展
大量研究表明,IKK/ I kB /NF-κB信号转导通 路的异常可以促进肿瘤的发生发展.许多炎症因 子、致癌剂、促癌剂和肿瘤微环境都可以激活 NF-κB.NF-κB蛋白本身和其调控的蛋白与肿瘤 的发生、增殖、抗凋亡、侵袭、血管生成和转 移有关。在多种肿瘤中NF-κB都处于持续性激 活状态。
分子肿瘤学和癌症病理学的研究方法及应用
分子肿瘤学和癌症病理学的研究方法及应用肿瘤学是一门研究肿瘤发生、发展及预防治疗的学科。
随着科技的进步，分子肿瘤学和癌症病理学成为了肿瘤学领域的重要分支。
本文将介绍分子肿瘤学和癌症病理学的研究方法及应用。
一、分子肿瘤学研究方法及应用1.基因组学和转录组学分子肿瘤学在研究基因组学和转录组学方面有着重要的应用。
基因组学是研究基因组的物质基础和功能的学科，通过对肿瘤和非肿瘤组织DNA序列的比较分析，可以发现癌症相关的基因和致癌基因，为肿瘤的早期预测和诊断提供依据。
转录组学是研究基因表达的学科，通过测定肿瘤组织和非肿瘤组织的基因表达谱，可以发现在肿瘤组织中表达量增加或减少的基因，从而识别肿瘤特异性标志物，为肿瘤治疗提供依据。
2.蛋白质组学蛋白质组学是研究蛋白质组的物质基础和功能的学科。
通过肿瘤组织和非肿瘤组织中蛋白质的差异分析，可以发现与肿瘤相关的蛋白质，为肿瘤治疗提供新的靶点。
3.细胞学和分化学细胞学是研究细胞形态、结构和功能的学科。
通过对肿瘤组织中癌细胞的形态、结构和功能的分析，可以为肿瘤的诊断和治疗提供依据。
分化学是研究组织、器官、细胞或分子在物质层面上的化学反应过程以及产物的形成和结构的学科。
通过对肿瘤组织的分化程度的分析，可以为肿瘤的诊断和治疗提供依据。
二、癌症病理学研究方法及应用癌症病理学是研究癌症病理过程及发展规律的学科，是肿瘤学的核心分支之一。
1.形态学与组织学形态学是研究细胞和组织形态及其变化的学科，通过对肿瘤细胞形态学特点的分析，可以为癌症的诊断提供依据。
组织学是研究组织结构及其功能的学科，通过肿瘤组织的组织学变化的分析，可以为癌症的诊断和治疗提供依据。
2.免疫组化学免疫组化学是一种特殊的组织化学方法，在研究癌症病理学方面有着重要的应用。
免疫组化学通过对肿瘤组织抗原的检测，可以判断肿瘤细胞的来源及其特性，为癌症的分类、分级和治疗提供依据。
3.分子遗传学分子遗传学是分子生物学和遗传学的交叉学科，研究基因分子机制及其调控的学科。
细胞分化概念
（3） 去分化（dedifferentiation)：一般情况 下，分化一旦确立，其分化状态非常稳定。在 某些条件下，已分化的细胞可逆转到未分化的 状态，称为去分化。 （4）转分化(transdifferentiation)：一种类 型的分化细胞转化为另一种类型细胞的现象称 为转分化。转分化一般经历去分化和再分化的 过程 （5）再生(regeneration)：是生物体确失一部 分后发生重建的过程。再生从一个侧面反映了 细胞的全能性
组蛋白乙酰化和转录调控
组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶对于特异性 基因的表达调控非常重要，组蛋白乙酰化可激 活多个基因，去乙酰化则导致基因转录抑制
顺式作用元件（ cis acting elements ） 和转录调控
顺式作用元件是指那些与被转录基因在距离上 比较接近，并对转录具有调控作用的特殊DNA序列。通 常包括启动子和增强子。
（4）细胞分化在转录水平的调控
DNA甲基化和转录调控 在调控基因转录和维持细胞正常分化的机制 中，基因甲基化起着重要作用。 DNA 甲基化是由甲基转移酶介导，将胞嘧啶 （C）变为5-甲基胞嘧啶（5-mC)的一种反应。哺 乳动物的甲基化发生在CpG二核苷酸的胞嘧啶上。 持续失活的基因甲基化程度一般较高，持续表达 的基因常为去甲基化或低甲基化。
肺内孤立性结节的CT诊断与鉴别诊断
肺内孤立性结节的ＣＴ诊断与鉴别诊断1 肺内孤立性结节的定义及特点肺内孤立性结节（thesolitarypulmonarynodule, SPN）是指肺实质内单发、圆形或类圆形、最大直径小于3 cm的不透光影，不伴有肺不张或淋巴结肿大。
肺内孤立性结节具有以下特点：（1）圆形或类圆形结节。
（2）病灶位于肺实质内。
（3）单发性。
（4）病灶小于3 cm。
（5）不伴有肺不张或淋巴结肿大。
SPN的病因包括感染性、炎症性、血管性、外伤性和先天性疾病以及新生物，其他的良性病变还有类风湿结节、肺内淋巴结、浆细胞肉芽肿和结节病。
其中35%为原发性恶性肿瘤。
SPN的影像学特征包括结节分叶、毛刺、胸膜凹陷、含气支气管征、钙化等，但这些特征在良、恶性结节中有部分重叠或有些结节并不具有这些特征。
因此，SPN的定性诊断一直以来是困扰医学领域的一大难题。
2 肿瘤的血管生成肿瘤是指局部组织细胞异常无限制地增生，生长是肿瘤的基本特征。
大量研究认为，肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤血管的形成。
Butler[1]等研究发现肿瘤血管生成出现在细胞数为1013或1014时，肿瘤直径约0．3 mm，这时如果不出现血管生成，肿瘤就会停止生长。
血管生成开始后，肿瘤细胞迁移至血管周围，开始迅速生长。
肿瘤血管的形成对实体肿瘤的生长是一个关键环节，它为肿瘤的生长及发展提供营养物质及氧气，排除代谢产物，同时创造了有利于肿瘤转移的微环境。
肿瘤血管的生成受肿瘤细胞分泌的生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的调节。
VEGF是高度特异的内皮细胞有丝分裂原，具有增加微血管通透性、促进内皮细胞的移动，有利于血管生成，还有利于肿瘤细胞脱落进入血管或向邻近纤维蛋白和结缔组织扩散，为肿瘤的浸润、转移创造条件[2]。
3 肺内孤立性结节生长速度与肿瘤的良、恶性肿瘤的生长速度常常通过测量肿瘤的倍增时间（DoublingTime，DT）来表示。
分子病理学近年来的发展历程
分子病理学近年来的发展历程分子病理学是指运用分子生物学技术和方法，对疾病的发生、发展、诊断和治疗进行研究的一门学科。
它的出现使得医学界对于很多疾病的认识有了更深刻的了解，也为临床治疗提供了新的思路和方法。
下面将从分子病理学的起源、发展历程以及未来展望三个方面进行介绍。
一、分子病理学的起源随着人类基因组计划（Human Genome Project）的启动，人们开始逐渐认识到基因在人类健康和疾病中所扮演的重要角色。
1990年，美国国立卫生院成立了分子肿瘤学计划（Molecular Oncology Program），旨在利用分子生物学技术对癌症进行深入研究。
此后，分子生物学技术不断进步，包括PCR、Southern blotting、Northern blotting等技术被广泛应用于临床医学中。
这些技术为人们提供了更加准确和快速地检测DNA、RNA以及蛋白质等分子信息的手段，并且使得人们能够更加深入地研究疾病的发生机制。
二、分子病理学的发展历程1. 基因诊断技术的出现20世纪80年代，PCR技术的出现使得基因诊断技术开始进入实用阶段。
PCR技术能够通过扩增DNA片段，快速、准确地检测出许多遗传性疾病。
例如，PCR技术可以检测到囊性纤维化患者是否携带有致病基因突变，从而进行早期预防和治疗。
此外，PCR还可以用于检测感染性疾病如艾滋病、乙肝等。
2. 基因芯片技术的应用随着基因芯片技术的发展，人们可以同时检测上万个基因表达情况，并且对于不同类型的癌细胞进行分类和鉴别分析。
同时，基因芯片也被广泛应用于药物筛选和药物靶点鉴定等方面。
3. 分子靶向治疗药物的出现分子靶向治疗药物是一种利用分子生物学方法针对特定分子或信号通路进行治疗的药物。
这些药物可以更加精确地作用于癌细胞，从而减少对正常细胞的损伤。
例如，替尼（Imatinib）是一种针对慢性髓性白血病患者BCR-ABL融合基因的分子靶向治疗药物，其治疗效果得到了广泛认可。
分子肿瘤学基础
05 肿瘤分子诊断与治疗基础
肿瘤分子标志物的检测与应用
01
02
03
肿瘤分子标志物
是指肿瘤组织和细胞中， 能够反映肿瘤存在和特征 的物质。
检测方法
包括基因测序、蛋白质组 学、代谢组学等技术，用 于检测肿瘤分子标志物。
临床应用
肿瘤分子标志物的检测有 助于早期发现肿瘤、评估 病情、监测复发和疗效等。
肿瘤基因治疗
分子肿瘤学基础
contents
目录
• 肿瘤分子生物学概述 • 肿瘤分子遗传学基础 • 肿瘤分子细胞生物学基础 • 肿瘤分子免疫学基础 • 肿瘤分子诊断与治疗基础
01 肿瘤分子生物学概述
肿瘤的定义与特性
肿瘤的定义
肿瘤是机体在各种致癌因素作用下， 局部组织的某个细胞在基因水平上失 去对其生长的正常调控，导致其克隆 性异常增生而形成的新生物。
肿瘤发生
表观遗传学异常可以导致肿瘤的发生和发展。
异常类型
常见的表观遗传学异常包括DNA甲基化异常、组蛋白乙酰化异常等。
异常后果
表观遗传学异常可以导致基因表达异常、细胞生长和增殖异常等，从 而影响肿瘤的发生和发展导
信号转导概述
信号转导是细胞内外部信息传递的过程，对细胞生长、分 化、代谢等生命活动具有重要影响。
临床应用
肿瘤免疫治疗已成为当前肿瘤治疗 领域的研究热点，在多种恶性肿瘤 的治疗中取得了一定的疗效。
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调控机制
基因表达调控机制包括转录水平调控 和翻译水平调控等，其中转录水平调 控是最主要的调控方式。
调控因子
常见的基因表达调控因子包括转录因 子、miRNA等，其中转录因子是最 主要的调控因子之一。
分子肿瘤学--增强子结合蛋白CEBPα与细胞的增生、分化和肿瘤课件-PPT文档
C/EBPα的表达水平可能是这些肿瘤的早期诊 断标志 。DNA修饰剂，例如去甲基和/或组蛋白 乙酰化酶抑制剂可以用于这些肿瘤的治疗。
达减少（而不是C/EBPα突变）与t(8;21), inv (16)
or t(15;17)有关，其衍生的融合基因抑制了 C/EBPα的表达。因此某些AML的治疗可建立在恢 复C/EBPα 的功能上。
• AML with the t(8;21) translocation （fusion
gene RUNX1-CBF2T1 ，also known as
• 转录因子PU.1是触发骨髓祖细胞发育的一 个关键基因开关。C/EBPα的转录因子是另 外的一个发育开关。
C/EBPα 是造血分化的主要调节蛋白
• C/EBPα 调节许多髓系基因的表达，包括编 码细胞因子受体（G-CSF 、M-CSF、 GMCSF）和乳铁蛋白等。
• C/EBPα-deficient mice 有正常水平的 (CMPs)但缺乏(GMPs) TO siRNAs效应
• AML1-ETO RNAs (siRNAs) 导致 C/EBPα mRNA 15倍 增加。
• AML1-ETO siRNAs 加 分化诱导 (transforming growth factor β1 and vitamin D3) 致C/EBPα高表达，克服AML1-ETO导致 的分化阻滞。提示恢复C/EBPα 表达的治疗效 应
C/EBPα增生抑制
• 除了促进细胞终末分化能力外， C/EBPα还 具有阻止细胞增殖的能力。因此在未定向 细胞和细胞周期阻滞的分化细胞间起重要 的开关作用。
• 其机制是C/EBPα与CDK2/ CDK4,相互作用， 上调p21waf1/cip1 ，以及直接抑制E2F复 合物
肿瘤学笔记——精选推荐
肿瘤学笔记第⼀章绪论现代医学的三⼤挑战：癌症、病毒性疾病、⽼年性疾病。
癌症泛指所有的恶性肿瘤。
肿瘤则包括良性肿瘤和恶性肿瘤良性肿瘤包括纤维瘤、软⾻瘤等恶性肿瘤包括神经母细胞瘤、⿊⾊素瘤等对来源于上⽪组织来源的恶性肿瘤称之为癌，对间叶组织来源的恶性肿瘤则称之为⾁瘤，这种区分除了在于肿瘤外观形态上的区别，还在于前者易于经淋巴道转移，⽽后者多经⾎液系统播散。
⾎液系统肿瘤多起因于⽩细胞的恶性增长，使外周⾎中出现⼤量肿瘤细胞，⾎液呈现乳糜样颜⾊，故名⽩⾎病。
肿瘤不管是良性还是恶性，也不管是上⽪组织来源还是间叶组织来源，本质上都表现为细胞失去控制的异常增殖，这种异常⽣长的能⼒除了表现为肿瘤本⾝的持续⽣长外，在恶性肿瘤还表现为对邻近正常组织的侵犯及经⾎管、淋巴管和体腔转移到⾝体其它部位，⽽这往往是肿瘤致死的原因。
第⼀节对肿瘤认识发展的历史⼀、中医对肿瘤的认识⼆、西医对肿瘤的认识化学致癌学说：长期清扫烟囱的男孩容易发⽣阴囊癌从事苯胺染料⼯业的⼯⼈容易得膀胱癌给兔⽿长期抹煤焦油诱发肿瘤从煤焦油中分离出致癌成分——苯并芘从巴⾖中分离出佛波酯病毒致癌学说：Rous证明⼀种鸡的⾁瘤可以经由⽆细胞的滤液⽽移植，后来借助电⼦显微镜技术证明其病原就是Rous⾁瘤病毒，从⽽确⽴了病毒致癌学说。
⼈体肿瘤与病毒的关系则⾸先在Burkitt淋巴瘤得到证实，引起该⾁瘤的病毒后来证明是EB病毒，EB病毒还与⿐咽癌关系密切。
物理致癌学说：紫外线引起⽪肤癌分⼦肿瘤学：第⼀个病毒癌基因Src从Rous⾁瘤病毒中分离出来，并在正常⼈、动物的细胞中也找到了Src基因的存在，被为前癌基因或原癌基因proto-oncogene针对癌基因及其功能，提出了两次打击学说：在有遗传性的病例，患者在出⽣时就从双亲遗传获得了⼀个变异的致病基因，在后天成长过程中另⼀个等位基因再发⽣变异，这样两次打击导致了肿瘤的发⽣。
⽽⾮遗传性病例两次变异都在后天发⽣，因此发病也较晚。
分子肿瘤学5
2、NFκB的结构特点 NFκB 5个成员都有一个高度保守的Rel同 源结构源（Rel homology domain,RHD），内 含DNA结合区、蛋白二聚体化区、NFκB的抑制 蛋白（IκB）结合区及核定位信号。其中p50， p52分别来源于前体蛋白p105，p100，它们的C 端包含锚蛋白重复序列；而RelA，RelB及cRel的C端含有反式激活区域。 NFκB在DNA的 特异性结合位点称κB位点，其核心结合序列 为GGGACTTCC， NFκB家族成员的κB位点略有 差异。
（2）NFκB的活化的反馈调节
能够上调IκBα的mRNA水平，新合成的 IκBα进入胞浆与游离的NFκB结合并使之失 活，细胞通过这种自身的反馈调节途径调节 NFκB的活性以维持细胞的正常生理功能。
（二） NFκB信号转导通路的异常与 肿瘤的发生与发展
大量研究表明,IKK/ I kB /NF-κB信号转导 通路的异常可以促进肿瘤的发生发展.许多炎 症因子、致癌剂、促癌剂和肿瘤微环境都可以 激活NF-κB.NF-κB蛋白本身和其调控的蛋白 与肿瘤的发生、增殖、抗凋亡、侵袭、血管生 成和转移有关。在多种肿瘤中NF-κB都处于持 续性激活状态。
分子肿瘤学 第六节 细胞信号转导与肿瘤
外部信息传入细胞内并引起细胞应 答反应的过程称为信号转导（signal transduction). 各类信号通过细胞膜和细胞内信使 分子引起一系列生物化学反应，引起细 胞基因表达改变，继而产生相应的生理 病理效应。 细胞信号转导过程发生障碍或异常， 可导致细胞生长、分化、代谢和生物学 行为的异常，引起各种疾病，乃至肿瘤。
1、癌基因介导的恶性转化及肿瘤的演进需 要NF-κB的参与
Ras-转化过的细胞通过H-Ras激活NF-κB来 抑制凋亡；HTLV-1TAX使得大鼠成纤维母细胞 恶变也需要NF-κB的激活；癌基因激活后BCRABL溶合蛋白形成也需要NF-κB的激活；NFκB的激活可能是细胞及病毒癌基因产物发挥 功能的重要基础。支持这一观点的实验有:抑 制了NF-κB就会抑制了许多造血系和实体瘤细 胞系的生长和存活，促进凋亡。
乳腺原位癌基因表达与分子肿瘤学理论的两个悖论
ＪＣｉ ｘ ａｈｌ ０ ２Ｊｎ２ （ ） ｌ Ｅ ｐＰ ｔｏ ｎ ２ １ ａ ；８ １
・３・
・
专家论坛 ・
乳 腺 原 位 癌 基 因表 达 与 分 子 肿 瘤 学 理 论 的两 个 悖 论
王瑞安 ， 阎庆国， 李增山， 李擒龙 ， 覃君慧 ， 媛 梁
关键词 ： 腺癌 ； Ｒ ２ Ｅ ｃｄ ｅ ｎ 乳 ＨＥ 一 ；—ａ ｈｆ ｉ
也是上皮性 肿瘤细胞发生早 期转移 的机 制。Ｅ ＭＴ的分子 生 物学特征 是 Ｓａｌ ｎ ｉ等转录 因子 的高表 达 ， 抑制 了细胞 黏附 分 子 Ｅｃｄ ｅ ｎ的表达 ， 细胞间失去黏 附力 ， 接松散 ， 于 —ａｈｒ ｉ 使 连 便
浸 润 和转 移 。
Ｅ Ｔ在胚 胎学 上有 比较 可靠 的证据 。在肿瘤 学上 ， Ｍ 虽 然细胞学等体外研 究 比较深入 ， 大量 高影 响因子的文章 发 有 表 ， 在病 理 学上 却 无 过 硬 的证 据 ’ 但 。下 面 以小 叶 癌 为 例， 对这一 问题作一探讨 。 乳腺小 叶癌是以肿瘤 的大体形状呈小 叶型而得 名 ， 细 其 胞起 源与导管癌一样 ， 均来 源于导管终末单位细胞 。小 叶癌
殖、 满腺腔 ， 成类似 Ｄ Ｉ 填 形 ＣＳ的 结 构 ， 细 胞 不 突 破 基 但
膜 Ｊ 。用 内源 性 Ｈ Ｒ ２启 动 子 做 转 基 因 小 鼠 ， 较 长 的 潜 Ｅ一 经 伏 期 后 发 生 Ｄ Ｉ ， 鲜 见 转 移 Ｊ ＣＳ 但 。 ２ 小 叶 原 位 癌 （ｏ ｕａ ａ ｃ ｏ ｉ ， Ｃ Ｓ 与 Ｅ Ｔ １ｂ ｌｒｃｒｉ ｍａｉ ｓ ｕ Ｌ Ｉ ） ｎ ｎ ｔ Ｍ
的细 胞 间 连 接 松 散 ， 胞 膜 失 去 Ｅ ｃｄｅｉ 表 达 ， Ｅ 细 —ａｈｒ ｎ的 与 —
2018年分子肿瘤学增强子结合蛋白CEBPα 与细胞增生分化和肿瘤 -2019年精选医学文档
• 最近的研究表明C/EBP确实作为肿瘤抑制 蛋白在许多肿瘤中起作用，从而证明正常 分化的废止并与细胞周期阻滞脱节是肿瘤 发生发展的关键事件。
• 对存在异常C/EBP功能通路的患者实施靶 向治疗，结合常规联合化疗，有可能根除 恶性克隆。 • 对C/EBP的异常调节如何参与肿瘤的发生 发展的深入了解，为分化生物学研究打开 了一扇新的大门。
• 转录因子PU.1是触发骨髓祖细胞发育的一 个关键基因开关。C/EBPα的转录因子是另 外的一个发育开关。 • 2001年,Pabst等首次报道了C/EBPα基因即 在AML中的突变 • 由于某些肿瘤的C/EBPα 水平减低，提示其 可能是一种肿瘤抑制因子。
• 通过对小鼠C/EBPα的灭活，证明其在肝、 脂肪、肺和造血组织的发育和功能中具有 重要作用。 C/EBPa在这些分化组织中高表 达。它控制分化依赖基因的表达和抑制细 胞的增殖。了解C/EBPa蛋白的精确分子功 能，以其在致白血病突变中受到的影响， 将有助于理解AML 细胞的功能异常。
• (B) Within the hematopoietic system, C/EBPα is expressed at lower levels in hematopoietic stem cells (HSCs), and its expression increases progressively
• 这些突变体缺乏生长抑制特性，很可能是 通过减少E2F的结合和/或失去了DNA结合 能力。 • 有趣的是，更短的p30亚基缺乏E2F抑制 作用，因此在脂肪和粒系中缺乏抗有丝分 裂能力
C/EBP 在血液肿瘤中的作用
• C/EBPα的下调和突变在许多血液肿瘤中起 重要作用。 • 这涉及到染色体易位、转录和转录后抑制 等。
分子生物学考试复习题名词解释简答题
习 题第一章1．什么是分子生物学？⑴广义的分子生物学：蛋白质及核酸等生物大分子结构和功能的研究都属于分子生物学的范畴，即从分子水平阐明生命现象和生物学规律。
⑵狭义的分子生物学：偏重于核酸（基因）的分子生物学，主要研究基因或DNA 的复制、转录、表达和调控等过程，当然也涉及与这些过程相关的蛋白质和酶的结构与功能的研究。
2．列举分子生物学发展历程中的10个重大事件。
1944年，著名微生物学家Avery 等在对肺炎双球杆菌的转化实验中证实了DNA 是遗传物质。
1953年，Waston 和Crick 提出了DNA 双螺旋模型。
1954年，Gamnow 从理论上研究了遗传密码的编码规律，后来Nirenberg 等于1961年破译了第一批遗传密码。
Crick 在前人基础之上提出了中心法则。
1956年，A. Kornberg 在大肠杆菌中发现了DNA 聚合酶I ，这是能在试管中合成DNA 的第一种核酸酶。
1961年，F. Jacob ＆ J. Monod 提出调节基因表达的操纵子模型。
1967年，Gellert 发现了DNA 连接酶。
1970年，Smith 和Wilcox 等分离得到第一种限制性核酸内切酶。
1970年，Temin 和Baltimore 在RNA 肿瘤病毒中发现逆转录酶。
1972~1973年，H. Boyer 和P. Berg 等发展了重组DNA 技术，并完成了第一个细菌基因的克隆。
1975~1977年，Sanger 、Maxam 和Gilbert 发明了DNA 序列测序技术。
1977年第一个全长5387bp 的噬菌体 X174基因组测定完成。
1981年，Cech 等发现四膜虫26S rRNA 前体自剪接作用，发现了核酶（ribozyme ）。
1982年，Prusiner 等在感染瘙痒病的仓鼠脑中发现了阮病毒（Prion ）。
1985年，Saiki 等发明了聚合酶链式反应（PCR ）。
1988年，McClintock 发现可移动的遗传因子（转座子）。
分子肿瘤学
3． 病 毒 感 染 性 疾 病 ： 疱 疹 病 毒 病 、 痘 病 毒 病 、 腺 病 毒 病 4． 缺 血 性 损 伤 ： 心 肌 梗 死 脑卒中；
细胞外被
二、细胞质基质与细胞器
• （一）细胞质基质：在真核细胞的细胞质 中，出去可分辨的细胞器以外的胶状物质， 称为细胞基质，约占细胞体积的一半。 • 细胞各组分之间的物质交换、能量交换、 信息传递都要通过细胞基质来完成，许多 重要的中间代谢反应也发生在细胞质基质 中。
（二）细胞器
• 1.内质网:细胞内蛋白质、脂质和糖类的合成基地
四、分子肿瘤学发展的方向和Fra bibliotek景• 1.分子肿瘤学与基因组学研究相交融产生了新的 研究领域——肿瘤基因组学； • 2.作为功能基因组学的重要组成部分，蛋白质组 学已经成为分子肿瘤学研究的重要手段； • 3.分子肿瘤学的发展趋向微观和宏观两个层面的 互相结合； • 4.肿瘤的分子诊治与预测是目前研究的重点和前 沿； • 5.分子肿瘤学的研究从探讨分子机制向治疗和预 防科学发展。
• 分类：①粗面型内质网（RER）：外表面有核蛋白体， 主要成分是RNA和蛋白质； • ②滑面型内质网（SER):膜上没有颗粒。 • 内质网的功能：①蛋白质合成，核糖体上；②蛋白质的 修饰与加工，包括糖基化、羟基化、酰基化、二硫键形 成等；③新生肽链的折叠、组装和运输；④脂质的合成 等。
• 2、高尔基体——一个十分复杂的连续的整体结构
• • • • • • • • • • • •
细胞衰老的表现： 主要表现为对环境变化适应能力的降低和维持细胞内环境能力的降低。 （一）形态结构变化 1.细胞内水分减少：失去正常形态，代谢速率减慢。 2.细胞内色素沉积：脂褐质小体随年龄增加而增多。 3. 细胞膜的衰老变化：磷脂含量下降，膜变厚、流动性下降、物质转 运障碍。 4. 内膜系统的变化：内质网逐渐减少，高而基体囊泡肿胀、扁平囊泡 断裂崩解，溶酶体功能减退、酶漏出细胞自溶。 5. 细胞中的线粒体随年龄增大数目减少、体积增大。 6.细胞核的衰老变化：核固缩，常染色质减少，染色加深，核质比减 小。 （二）功能变化 1.染色质转录活性下降。 2、蛋白质合成下降，酶活性改变。
基因测序技术在诊断和预测肿瘤中的应用
基因测序技术在诊断和预测肿瘤中的应用癌症是一种重大的健康问题，每年都有成千上万的人因此失去生命。
为了更好地预防和治疗癌症，我们需要掌握更多的信息和知识。
幸运的是，随着基因测序技术的发展，我们现在能够更加精确地了解癌症。
基因测序技术是一种研究基因组序列的分子生物学技术，可提供关于基因结构、组织和表达的信息。
这些数据是在医疗保健领域中进行癌症研究和筛查的基础。
被称为分子肿瘤学的一系列技术，包括基因芯片分析和基因测序技术，已经成为研究癌症和个体化癌症治疗的主要工具之一。
通过基因测序技术，我们能够快速地识别癌症的类型、分级和分期。
此外，我们还可以通过基因测序技术预测癌症的发展趋势和预测患者的转归。
癌症类型的测序分子肿瘤学技术，包括基因测序技术和基因芯片分析，已成为癌症研究的常见工具。
癌症是一种异质性疾病，即存在许多不同类型的癌症。
因此，为了更好地识别和诊断癌症，基因测序技术成为必需的。
基因测序技术可通过检查人类基因组中出现在癌症细胞中的变异、基因组缺陷和基因组特异性，快速确定癌症的类型和亚型。
同时，基因测序技术还可检测有关癌症细胞的基因组变异和缺陷。
基因测序技术可以对癌症的分类、分级和分期产生积极影响。
得到癌症分子特征的信息，可以帮助确定治疗方案，以及监测治疗的反应和对抗癌症的成功。
肿瘤预测基因测序技术还可以用于癌症的个性化治疗策略制定。
个性化治疗是根据每个患者的基因组信息来制定的治疗。
这被认为是未来癌症治疗的趋势，并且预计将成为现代癌症治疗的标准。
基因测序技术可以分析个人患者的基因组序列，以预测癌症成长和转归。
这种技术还可以预测患者的治疗反应、预后和复发率。
这种精确的预测不仅有助于个人化治疗策略的制定，还可以做出良好的癌症治疗决策。
癌症是一种大众性疾病，该疾病的产生和发展均与人体基因、芯片、新技术和组学等密切相关。
这表明这些新技术可以帮助实现更好的癌症筛查和治疗方案。
结论基因测序技术是现代医学研究和癌症治疗的关键工具之一。
现代分子生物学(课堂PPT)
Frederick Sanger
酶法核苷酸测 序的设计者
Walter Gilbert 化学测序法的设计者
Paul Berg
DNA重组，在细菌中表 达胰岛素
DNA重组技术的元老
测定了牛胰岛素的化学结构而获 1958 年的 Nobel 化学奖
25
1984 Kohler（德） Milstein（美） Jerne（丹麦）
15
2、 重要机制的发现 * 1949 Chargaff 测定出不同来源的A、T、G、 C 四种核酸碱基 * 1950 Chargaff Markham A=T G=C * 1953 Watson ＆Crick DNA Double Helix Model
随着DNA双螺旋结构的提出和蛋白质空间结构的解析开始了分 子生物学时代,此后对遗传信息的载体DNA和生物功能的体现者 蛋白质的研究的研究也成为生命科学研究的主要内容
Francis Jacob Jacques Monod 提出并证实了Operon作为调节细菌细 胞代谢的分子机制 首次提出mRNA分子的存在
22
1969 Nirenberg（美） Holly ＆ Khorana
Marshall W. Nirenberg
破译了遗传密码
Robert W. Holley 酵母Ala-tRNA的 核苷酸序列并证 明了所有tRNA三 级结构的相似性
断裂基因（splitting gene） PCR仪的发明者 基因定点突变
1994 Gilman ＆ Rodbell 发现G蛋白在细胞信号传导中的作用
1995 Lewis（美）、Nusslein－Volhard（德）、Wieschaus（美） 20世纪40～70年代先后独立鉴定了控制果蝇（ Drosophila ） 体节发育基因
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3.1 癌基因 （1）癌基因的发现 1910年，Rous发现RSV。
1963年，Dulbeco发现正常细胞感染病毒可 恶变为癌细胞。 1969年，Huebner和Todaro提出癌基因假说
1970年，Baltimore和Temin发现逆转录酶
1976年，Varmus和Bishop发现原癌基因
抑制基因：NM23基因家族；Wdnm2基因； H2-K基因
44
（4）肿瘤转移基因的临床意义
以不同的基因及其产物作为不同类型肿瘤 的诊断和预后标志物。 开辟有关肿瘤免疫治疗和基因治疗的新途 径。
针对转移过程的不同环节的靶标分子开发 治疗的新药物。
45
第四节 端粒、端粒酶与癌
4.1 端粒的结构与功能 （1）端粒的发现 20世纪30年代，B. McClintock和H.J. Muller 发现。 端粒是位于真核细胞内染色体末端的具有能 稳定染色体结构和功能的特殊成分。 端粒帽 染色体 端粒帽
24
（2）癌基因的概念
原癌基因：是在控制细胞生长分化中起重要 作用的正常基因，当它的结构发生变化，即 被激活时，其正常生物学功能受到影响，从 而使细胞发生癌变。
病毒癌基因：逆转录病毒所携带的致转化因 子。例如： RSV中的癌基因——src 。
25
原癌基因的特点
（1）广泛存在于生物界中，从酵母到人的细 胞普遍存在。 （2）在进化进程中，基因序列呈高度保守
2、癌细胞具有恶性生物学特征
无限增殖，不会分化，永生化，侵袭和转 移能力，自主血管生成能力。
3、癌为单克隆起源，即癌是原始的、单个 癌细胞增殖的后代。
8
正常和转化的成纤维细胞比较
9
分 化 中 的 癌 细 胞
10
1.4 人类对癌本质的认识
（1）早期对癌的认识 1775年，P. Pott发现童年曾做过清扫烟囱工 作的男人中阴囊癌的发生率特别高。 19世纪，德国东部的沥青工人易患肺癌死亡 20世纪初，常受X射线照射的人容易患白血 病和皮肤癌，为夜光表涂抹镭的女工因常舔 刷毛而易患舌癌。 外因致癌论：癌是由身体之外的某种因素所 引发的，如生活方式、饮食习惯和环境等。
39
P53基因功能模型
40
癌基因与抑癌基因特性的比较
特性 癌基因 抑癌基因
突变等位基因的 获得功能，以显 丧失功能，以隐 功能 性方式起作用 性方式起作用 致癌所突变等位 1 基因的数目 通过种系遗传 现尚无例子 体细胞突变的致 有 癌作用 2 常用遗传的形式 有
突变有无组织特 有一些，能在许 遗传型常显示组 异性 多组织中起作用 织优先选择性
30
（4）原癌基因的鉴定 ——DNA转染法
31
（5）原癌基因恶性激活的机制
32
（6）原癌基因在细胞转化中的作用
原癌基因没有转化能力 单个活化的原癌基因不能转化原代细胞
无限增殖化基因和转化基因两类原癌基因的 共同参与导致了细胞转化 癌基因可能是多种致癌因素作用的共同点
约斯塔.加尔顿：癌的很可能原因来自我们自 身，外界因素所起的作用只是按对了电钮。
分子肿瘤学
第一节 肿瘤是什么？
第二节 致癌因素及其致癌机制 第三节 肿瘤相关基因及其调控机制 第四节 端粒、端粒酶与癌 第五节 肿瘤的防治
1
主要参考书
1、詹启敏，分子肿瘤学，人民卫生出版社，2005
2、肿瘤遗传学，吴旻主编，科学出版社，2004
3、癌的生物学基础，R. G. Mckinnell 等著，高静
影响肿瘤侵袭和转移过程的相关分子的编 码基因。
（1）涉及细胞黏附、蛋白质水解酶类、细 胞运动和血管生成等有关分子的编码基因 （2）某些癌基因或抑癌基因在肿瘤发生和 进展中也对肿瘤的转移起着各自一定的重 要作用。
43
肿瘤转移相关基因
促进基因：EF1A基因（与细胞的增殖和运动 有关）；S100A4基因（与癌细胞的侵袭和转 移特性有关）；MTA1基因（与乳腺癌的发 生和转移的增强相关）。
（3）病毒致癌论
19世纪末，癌症是一种由 细菌或病毒等微生物引发 的传染性疾病。
1910年，P. Rous发现Rous 肉瘤病毒（RSV），确立 了病毒致癌的观点。 1970年，Martin 从RSV中 分离出病毒癌基因src。
13
H. Varmus和J. M. Bishop的实验
含src的RSV
（AACCCC）n
3 （TTAGGG）n ’
膜 虫 人
47
n（GGGATT）
（AATCCC）n
19
第二节 致癌因素及其致癌机制
2.1 致癌因素 化学因素：烷化剂、多环芳烃、芳香胺类、 氨基偶氮染料、亚硝胺类物质、黄曲霉毒素、 植物毒素、金属致癌物等 物理因素：电离辐射、紫外线、纤维状异物、 热辐射、慢性刺激与炎症等 生物因素：致瘤性DNA病毒（人类乳头状瘤 病毒、Epstein-Barr病毒和乙型肝炎病毒） 和致瘤性RNA病毒（人类T细胞白血病病毒）
17
癌 症 会 传 染？
从5大洲收集的40 只患传染性性病肿 瘤的狗的肿瘤细胞。
这些肿瘤细胞并非 出自狗自身的细胞， 而是源自共同的亲 本细胞。可能来自 于几百甚至上千年 前亚洲的驯养犬。
Clonal Origin and Evolution of a Transmissible Cancer, Cell, 2006, 126, 477-487.
4
第一节 肿瘤是什么？
1.1 肿瘤的概念 肿瘤：是一类疾病的总称，基本特征是细胞 增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。 （1）良性肿瘤：生长缓慢，保留了正常细胞 的某些特性，多数是无害的。 （2）恶性肿瘤：也称癌症，具有侵袭和转移 的能力。 分子肿瘤学：是用分子生物学的理论和技术 来研究肿瘤的一门科学，是医学和生物学的 交叉学科。
41
3.3 肿瘤转移相关基因
（1）癌转移：癌细胞从原发瘤上脱落下来， 转移到远处，在新的解剖学部位形成继发性 的“群体”（继发瘤）的过程。 （2）癌转移是级联反应
基底膜的破裂 癌细胞脱落 侵袭 穿越血管和淋巴系统 癌细胞在循环系统中运动 外渗、转移灶生长和转移灶转移
42
（3）肿瘤转移相关基因
46
（2）端粒DNA
1978年，美国的Blackburn和Gall发现，四膜 虫的端粒DNA是由一种极短的简单重复序列 TTGGGG多次重复而成。后来发现，其它动 物、植物和微生物端粒的结构也类似。
3 （TTGGGG）n ’四
5 n（CCCCAA） ’
n（GGGGTT）
5 n（CCCTAA） ’
5
癌症的种类
（1）实体肿瘤 癌：起源于上皮细胞 淋巴瘤：起源于淋巴细胞 肉瘤：起源于间叶组织 （2）液体肿瘤 白血病：起源于骨髓造血细胞 （3）常见肿瘤： 乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、白血病
6
正常人与白血病人的血液
7
1.2 癌的生物学特征
1、癌症是体细胞遗传病
遗传性肿瘤（胚或性细胞，1~2％）和散 发性肿瘤（体细胞，95％）
20
2008诺贝尔医学奖
德国哈拉尔德· 楚尔豪森（人乳头瘤病毒引发子宫颈 癌）、法国弗朗索瓦丝· 巴尔-西诺斯和吕克· 蒙塔尼耶 （HIV病毒） 21
2.2 化学致癌的分子机制
（1）点突变
（2）染色体畸变和易位 （3）DNA重排和插入诱变 （4）基因扩增或缺失 （5）DNA甲基化的改变 （6）细胞遗传或基因组不稳定性
18
对癌症治疗现状的反思
“中国健康调查报告”，T. Colin Campbell & Thomas M. Campbell II著，张宇辉译，吉林 文史出版社，2006
膳食和生活方式可能是导致肿瘤的主要原因。 动物性食物的营养素促进肿瘤的发展，而植物 性食物的营养素能抑制肿瘤的发展。 最健康的食品是纯天然的素食，如纯天然的水 果、蔬菜和整谷粒等。
11
（2）寻找致癌因子 20世纪初，日本的山际克三郎在实验中首 次重现了兔耳皮肤癌。 20世纪30年代，发现煤焦油中3-甲基胆蒽和 二甲苯丙蒽是致癌物质。 20世纪30年代，美国的H. Muller发现X射 线使果蝇发生基因突变。 20世纪50年代，致癌因子使基因突变从而 致癌。
12
33
3.2 抑癌基因
（1）抑癌基因的发现 1986年，发现第一个抑癌基因Rb；1987年， 李文华证实Rb的抑癌作用
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（2）抑癌基因的概念
抑癌基因：也称肿瘤抑制基因，细胞中一大 类对细胞增殖起负调节作用的隐性基因，其 功能丧失将促成癌细胞表型。 按照失活机制的不同可分为两类：
（1）I类肿瘤抑制基因：DNA点突变或缺失
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化学致癌的多阶段模式
（1）启动：基因受致癌因素作用发生突变， 经过细胞分裂增殖被固定下来，并能传代。 快速、不可逆的过程
（2）促进：促进启动形成的肿瘤细胞分裂生 长的阶段。较易受干预 （3）演进：细胞产生不可逆基因组，在形态 上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的 特征。
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第三节 肿瘤相关基因及其调控机制
1969年，H. Harris 发现抑癌现象。 1986年，美国Dryla 发现第一个抑癌基 因——Rb基因