支气管哮喘发病机制的研究进展
白介素—17白介素—33与支气管哮喘关系的研究进展
白介素—17白介素—33与支气管哮喘关系的研究进展白介素-17和白介素-33是两种重要的细胞因子，它们在免疫系统中发挥着关键作用。
近年来，研究人员发现白介素-17和白介素-33与支气管哮喘密切相关，这为哮喘的治疗和预防提供了新的思路。
本文将介绍白介素-17和白介素-33与支气管哮喘关系的研究进展，探讨它们在哮喘发病机制中的作用和治疗潜力。
白介素-17（IL-17）是一种由Th17细胞分泌的炎症性细胞因子，它在免疫调节和炎症反应中起着重要作用。
研究表明，IL-17水平升高与哮喘的发病和严重程度密切相关。
IL-17能够促进气道炎症反应，增加黏液分泌和平滑肌收缩，从而加重哮喘症状。
IL-17还能够诱导上皮细胞分泌炎症介质，进一步加剧气道炎症。
IL-17被认为是支气管哮喘病理过程中的重要调节因子。
近年来，研究人员对IL-17和IL-33在支气管哮喘中的作用进行了深入研究，并发现了一些重要的调节机制。
IL-17和IL-33参与调节Th2细胞和Th17细胞的活化和增生，促进炎症细胞的浸润和炎症介质的释放，从而导致气道炎症反应和气道高反应性增加。
IL-17和IL-33还可以通过影响气道上皮细胞和平滑肌细胞的功能，促进气道黏液分泌和气道平滑肌收缩，导致哮喘症状的加重。
IL-17和IL-33还参与调节B细胞和抗体的产生，影响机体的免疫应答和炎症反应。
这些研究结果表明，IL-17和IL-33在支气管哮喘的发病机制中发挥着重要作用，可以成为新的治疗靶点。
针对IL-17和IL-33在支气管哮喘中的作用，研究人员已经开展了一系列的临床研究，探讨它们在哮喘治疗中的应用潜力。
一些前瞻性的临床研究表明，针对IL-17和IL-33的治疗策略对于改善哮喘患者的症状和减轻气道炎症有显著的疗效。
抗IL-17药物secukinumab在治疗重度哮喘患者的临床试验中显示出了良好的疗效，能够有效减轻气道炎症和改善肺功能。
一些针对IL-33受体的抗体类药物也显示出了显著的抗炎疗效，能够有效减轻哮喘患者的症状和改善生活质量。
支气管哮喘气道高反应性机制的研究进展
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生国竖嘿皇危重鉴垃盘查垫！！生§旦筮！Ｑ鲞筮！麴￡！也』曼塑匹！曼堕垒！堡丛鲤：丛墅垫！！：！吐！Ｑ：塑垒≥ 列细胞因子；其中ＩＬ－４（促进ＩｇＥ合成）、ＩＬ ５（募集、活化嗜 酸粒细胞）、ＩＬ－９（促进肥大细胞分化）和ＩＬ－１３（促进黏液分 泌、诱导ＡＨＲ），从而促进变应性气道炎症和ＡＨＲ发生发 展。过去几年来，认为哮喘患者Ｔｈｌ／Ｔｈ２反应失衡并表现为 Ｔｈ２优势应答在支气管哮喘发生发展中发挥了重要作 用∞’７１。一般认为Ｔｈｌ细胞通过＾ｙ干扰素（ＩＦＮ一１）等能抑制 哮喘和ＡＨＲ，对支气管哮喘起有益作用，但是目前许多研究 揭示Ｔｈｌ细胞不能抑制Ｔｈ２细胞导致的ＡＨＲＬｓｊ。Ｔｈｌ细胞 分泌的ＩＦＮ一．ｙ常出现于过敏性炎症区域并对炎症起促进作 用，哮喘患者痰中ＩＦＮ一＿ｙ、ＩＬ－４和１１－，－５均显著增加，并且与疾 病的严重程度相关一Ｊ。说明仅用Ｔｈｌ／Ｔｌｄ平衡理论不能合 理解释支气管哮喘气道变应性炎症发病的机制，其他的免疫 细胞亚群也参与了这一过程。 （Ｉ）调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）：Ｔｒｅｇ属于抑制性Ｔ细胞，起 着对ｎ细胞反馈调节的作用。根据调节性Ｔ细胞表面标 记、产生细胞因子和作用机制的不同，可分为ＣＩＭ＋ＣＤ２５＋ 调节性Ｔ细胞（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒ）、Ｔｒｌ、Ｔｈ３、ＮＫＴ细胞等。 ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ属于天然调节Ｔ细胞（ｎＴｒｅｇ），已鉴定的 ｎＴｒｅｇ的特征性标志物有叉头翼状螺旋转录因子（Ｆｏｘｐ３），淋 巴细胞活化基因３（ＬＡＧ－３）和神经纤毛蛋白－１（Ｎｒｐｌ）。 Ｆｏｘｐ３是一种转录因子，可干扰其他转录因子，如激活蛋白ｌ （ＡＰ．１）、活化Ｔ细胞核因子（ＮＦＡＴ）在ＩＬ－２启动子区域的相 互作用，从而抑制ＩＬ－２基因转录、活化，是参与ｎＴｒｅｇ分化、 发育的关键调节分子。ｎＴｒｅｇ可抑制ＣＩＭ＋与ＣＤ８＋Ｔ细胞增 殖和分泌细胞因子，并抑制树突状细胞（ＤＣ）和单核细胞功 能。将卵蛋白（ＯＶＡ）特异性ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ输入ＯＶＡ致 敏的小鼠体内，发现肺Ｔｈ２型细胞因子减少，ＡＨＲ、嗜酸粒细 胞浸润均明显缓解Ｈ…。Ｂｕｒｃｄｌ等¨¨给予ＯＶＡ致敏的成年 ＢＡＬＢ／ｃ小鼠ＯＶＡ气道激发哮喘，激发后２４ ｈ气道反应性 增高，血清ＯＶＡ特异ＩｇＥ、支气管肺泡灌洗液（ＢＡＬＦ）中Ｔｈ２ 细胞因子增高，但Ｔｒｅｇ数目与对照组无差别。连续激发３ 周后，ＡＨＲ受抑制，伴随Ｔｒｅｇ细胞数增加和转化生长因子 Ｂ，（ＴＧＦ．Ｂ，）升高，尽管气道嗜酸粒细胞数仍增高并有气道 重塑以及ＯＶＡ特异ＩｓＥ、ＩｓＧ升高，表明ＡＨＲ抑制受气道 Ｔｒｅｇ细胞调节并可能是通过ＴＧＦ—Ｂ。起作用。 （２）ｎ１７细胞：ＣＩＭ＋Ｔｈ细胞根据产生的细胞因子谱分 为Ｔｈｌ、Ｔｈ２和ｎ１７细胞。Ｔｈｌ７细胞主要分泌ＩＬ－１７、Ｉｂｌ７Ｆ 和ＩＬ－２２，目前认为Ｔｈｌ７细胞也参与了哮喘的气道炎症过 程。研究发现ＩＬ－１７在哮喘患者的肺、血清和ＢＡＬＦ中均增 高，且其水平和气道反应性严重程度有关¨“。重症哮喘的 气道炎症与典型的过敏性哮喘的气道炎症不同，许多证据表 明重症哮喘的气道炎症以中性粒细胞为主¨“。ＩＬ—１７可募 集中性粒细胞、诱导黏液分泌等参与哮喘的病理过程¨…。 Ｔｈｌ７细胞分泌１Ｌ－６、ＴＮＦ吨、ＩＬ－１８和ＩＤｌ７Ａ，可进一步激发 中性粒细胞产生髓过氧化物酶和弹性蛋白酶加重炎症，还能 诱导气道上皮细胞等分泌ＧＭ．ＣＳＦ和Ｇ．ＣＳＦ促进中性粒细 胞产生，维持中性粒细胞性炎症。目前认为ＩＬ—１７可能作为 “非Ｔｈ２型”哮喘的分型标志。
支气管哮喘的发病机制及诊断研究进展的相关探讨
支气管哮喘的发病机制及诊断研究进展的相关探讨支气管哮喘是变应原或其它因素引起的支气管高反应性下出现的广泛而可逆的气道狭窄性疾病，是儿科和内科的重要呼吸疾病。
引起哮喘的因素十分广泛复杂，吸入性和食入性变应原以及感染，特别是呼吸道病毒感染均为哮喘发生的重要原因[1]。
其主要病理变化是小支气管平滑肌挛缩、毛细血管扩张，通透性增加、小支气管黏膜水肿、黏膜腺体分泌增加、黏液栓形成，因而气道变窄，患者感觉胸闷、呼吸困难。
这些病理改变和症状主要是LTs和组胺作用的结果[2]。
哮喘的发病特征是：①发作性：当遇到诱发因素时呈发作性加重；②时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重；③季节性：常在秋冬季节发作或加重；④可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期[3]。
现就本病的发病机制及诊断研究进展作一综述，以使大家能够了解该病的特点，为临床提供借鉴。
1 病因病机哮喘发病机制尚未完全明确，目前西医认为其主要机制有：遗传因素-哮喘是一种有着家族聚集倾向的多基因遗传疾病；神经调节机制-气道植物神经功能紊乱导致气道高反应性是形成哮喘的病理生理基础；免疫机制-免疫机制和细胞因子在哮喘炎症发生发展过程中的作用研究较深入，其中活化的T淋巴细胞对炎症的持续存在起着重要作用；炎性细胞和炎症介质-嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞等均参与了气道炎症的形成，哮喘患者气道上皮细胞和血管内皮细胞在其发生中也起一定作用[4]。
中医认为哮喘的发生，系由宿痰内伏于肺，因外感、饮食或情志劳倦等诱因而引发，以致痰阻气道，肺失肃降，气道挛急，多属本虚标实之证。
如沈自尹等采用补肾法防治支气管哮喘，补肾培本法有助于改善患者素质，支气管哮喘病久则会肺气耗散，”子盗母气”，而伤及于脾[5]。
潘存敏等研究发现，与健康儿童相比，这可能是哮喘患儿肺、脾气虚的病理基础。
研究表明，痰证血液流变学与血瘀血液流变学特征基本相同[6]。
对于本虚的认识，则认为存在着肺脾肾三脏亏虚，尤其是肾虚（主要为肾阳虚），常贯穿于哮喘发生发展的全过程[7]。
转录因子T-bet/GATA-3表达失衡在支气管哮喘发病机制中的研究进展
垦丛壅兰壁咝菱堕坌盟；！！！生箜！！鲞箜！塑璺！！！墨！！￡生璺！！里！！！ｉ塞璺坚塑墅！：墅￡：！！！！：！！！：；！：堕！：！转录因子Ｔ—ｂｅｔ／ＧＡＴＡ一３表达失衡在支气管哮喘发病机制中的研究进展卞涛殷凯生支气管哮喘是一种常见病、多发病，近２０年来，在世界各地其发病率呈逐年上升趋势［１］。
现已明确，支气管哮喘是一种免疫缺陷导致的变态反应性疾病，表现为Ｔｈｌ和Ｔｈ２细胞亚群失衡，即Ｔｈ２型优势应答，这是支气管哮喘病理过程形成的始动因素和维持因素［２］。
鉴于Ｔｈｌ、Ｔｈ２是由共同的前体细胞（Ｔｈ０）分化而来，而转录因子Ｔ－ｂｅｔ和ＧＡＴＡ一３是特异性调控Ｔｈ０分化、起着Ｔｈｌ／Ｔｈ２转换开关作用的关键因子，本文就转录因子Ｔ－ｂｅｔ和ＧＡＴＡ一３生物学特征、相互调节以及在支气管哮喘发病中的作用作一综述。
１转录因子Ｔ－ｂｅｔ和ＧＡＴＡ－３的生物学特征１．１转录因子Ｔ—ｂｅｔ的生物学特征所谓的转录因子，是一类识别和结合特定ＤＮＡ的调节序列，刺激或抑制转录的核蛋白，其数量或活性异常可导致对细胞生长和分化起关键作用的基因的异常表达。
促使Ｔｈｌ分化的转录因子很多，ＡＴＦ、Ｊｕｎ、ＣＲＥＢ、Ｏｃｔ－１、ＹＹｌ、ＳＴＡＴｌ、ＳＴＡＴ４、ＥＲＭ、Ｔ－ｂｅｔ等ｂＪ，但只有后两者是Ｔｈｌ特异的。
转录因子ＥＲＭ的表达不影响Ｔｈｌ特异细胞因子的分泌，转录因子Ｔ—ｂｅｔ不仅是Ｔｈｌ细胞特异的转录因子，并具有其细胞和组织特异性。
转录因子Ｔ—ｂｅｔ是２０００年美国哈佛大学Ｇｌｉｍｃｈｅｒ研究小组采用酵母表达和丰度差异分析的方法［４］，从小鼠Ｔｈｌ细胞株的ｃＤＮＡ文库中克隆得到，属于Ｔ盒家族的新转录因子Ｔ－ｂｅｔ（Ｔ－ｂｏｘｅｘｐｒｅｓｓｉｎＴｃｅｌｌ），又称为Ｔ一盒２１（Ｔｂｘ２１）。
Ｔ－ｂｅｔ蛋白含有５３０个氨基酸，其中１８９个氨基酸形成一个结构域，是Ｔ—ｂｏｘ的结合结构域。
人类和鼠的Ｔ—ｂｅｔ在氨基酸水平有８８％的同源性。
哮喘病因病理及发病机制研究进展
哮喘病因病理及发病机制研究进展摘要】过敏原是诱发哮喘的重要病因；哮喘发生伴随支气管平滑肌痉挛和肥大、气道炎症及气道重塑等病理变化；变态反应、气道慢性炎症、气道反应性增高及植物神经功能障碍等因素相互作用，共同参与哮喘的发病过程。
通过综合分析哮喘病因学、病理变化及其发病机制，为哮喘临床诊断和治疗提供理论依据。
【关键词】哮喘过敏原气道炎症气道重塑气道高反应性哮喘属I型变态反应性疾病。
特应性个体接触过敏原后诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，使之释放前列腺素、组胺和白三烯等活性介质，引发支气管痉挛和肺通气障碍。
在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生；此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解；此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。
1 病因哮喘病的发病原因错综复杂，目前多数学者认为应把引起哮喘病的诸多因素分为致病因素和诱发因素两大类。
致病因素是指引起哮喘病首次发作的因素，是哮喘病发病的主要病因，在哮喘病的发生和发展中均起重要作用；诱发因素是指病人在已患有哮喘病的基础上诱发隐性哮喘重新活动或哮喘急性发作的因素，是哮喘发作过程中的综合诱发因素之一，在促使哮喘病情复发和进一步发展中起重要作用。
在上述两大类因素中，某些因素如变应原、刺激性气体和有害气体、职业性因素、病毒、食物和药物等兼有双重作用，既可导致哮喘病的发生，又在哮喘病情的发展过程中起重要作用。
2 病理变化经典的支气管哮喘病理生理学认为，支气管平滑肌的痉挛和肥大是引起哮喘病的主要病理学改变，但近年来的研究结果认为无论在发病机制方面，还是在影响气道通气方面，气道炎症以及炎症诱发的气道重塑比平滑肌痉挛可能更为重要。
有关气道炎症的性质仍然有一定争议，目前有变应性炎症、神经源性炎症、病毒感染性炎症等多种理论，根据气道炎症中的细胞浸润以嗜酸细胞为主，目前大多数学者倾向于认为哮喘病的气道炎症是变应性的。
细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展
细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】支气管哮喘具有长期性、周期性、反复性的显著的特点，哮喘的发病机制极为复杂，是由嗜酸粒细胞(eosinophils,EOS)、肥大细胞、T淋巴细胞等多种细胞及其分泌的细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病,细胞因子是免疫活性细胞的效应因子，其免疫调节功能在哮喘发病机制中处于中心地位。
【关键词】支气管哮喘；细胞因子支气管哮喘(简称为哮喘)是儿童最常见的慢性呼吸道疾病之一,目前,世界各国的哮喘患病率有所上升。
英国学龄儿童哮喘患病率1964年为4 %,1989年为10.2 %,1994年为19.6 %[1]。
美国10 %～15 %的男孩和7 %～10 %的女孩曾有哮喘发作史[2]。
我国2000年进行的中国城区儿童哮喘患病率调查结果显示,城市儿童哮喘患病率呈明显上升趋势[3]。
哮喘具有长期性、周期性、反复性的显著的特点，哮喘的发病机制极为复杂,迄今尚未阐明,现被较多学者接受的理论是气道慢性炎症学说。
哮喘是由嗜酸粒细胞(eosinophils,EOS)、肥大细胞、T淋巴细胞等多种细胞及其分泌的细胞因子参与的气道慢性炎症性疾病,同时也是一种外周免疫耐受机制发生缺陷的疾病[4]。
越来越多的证据表明, 细胞因子是免疫活性细胞的效应因子，其免疫调节功能在哮喘发病机制中处于中心地位。
现将近几年细胞因子在支气管哮喘发病机制中作用的研究进展作一综述。
1 IL-3IL-3是嗜酸性粒细胞活化因子，过敏性患者在过敏原刺激下可引起T细胞活化，活化的T细胞产生多集落刺激因子,可促进多种细胞增殖和活化，如（1）IL-3是一种强力的肥大细胞增殖因子,促进组胺的释放[5];（2）IL-3增强ESO活性,不仅增加ESO数目,而且促使ESO 释放碱性蛋白,促进ESO抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，损坏气道上皮，参与气道炎症的形成[6]。
血管参与支气管哮喘发病机制的研究进展
.综述.血管参与支气管哮喘发病机制的研究进展郛永艳文颖霍如婕田新瑞支气管哮喘是一种常见的气道疾病，气道炎症、肺功能下降和气道重塑是其重要特征'目前全球有3亿患者，生活质量受到了严重影响［1］o大多数哮喘与过敏相关，表现为Th2型主导的炎症，也见于对寄生虫的免疫反应［2］。
肺血管由于参与肺内气体交换，维持内环境平衡，调节气道气流变化，从而与哮喘发病密切相关。
支气管血管在哮喘发作时发生通透性、扩张性和密度的变化,与支气管哮喘发病的严重程度呈正相关，并是导致哮喘持续发病的重要因素之一⑶。
我们综述了近年来血管因素在哮喘气道炎症及气道重塑中的作用及机制的研究进展。
血管在哮喘炎症中的作用种症病，其特种炎症细胞和炎症介质导致的气道炎症、气道高反应性。
在易感人群中，这种慢性炎症导致患者反复出现喘息、气短、胸闷和咳嗽，常在夜间和清晨发作加剧。
炎症级联反应的激活,导致肺内血管生成异常，促进炎症细胞向炎症部位迁移，导致哮喘慢性炎症持续⑷-哮喘性炎症会刺激血管新生，从而导致气道阻塞和气道高反应性。
有研究探讨了哮喘血管生成与潜在的慢性过敏性炎症之间的关系，结果表明血管生成和慢性炎症相互促进⑸-血管生成和微血管改变是哮喘慢性炎症的特征，在支气管哮喘发病过程中，支气管血管可能通过血管舒张、血管再生和微血管渗漏而导致支气管壁发生炎性改变。
同时，支气管黏膜下层血管通过上调细胞粘蛋白，识别并促进炎症细胞迁移，进而加重哮喘炎症状态-血管参与哮喘炎症的作用机制—、血管内皮生长因子(vascular endotheliaidT：10.3969/j.imn.1009-6663.2021.06.031基金项目：山西省重点研发计划(国际合作)(No.201903D421066#作者单位：030001山西太原，山西医科大学第二医院呼吸与危重症学科通信作者：田新瑞,E-mail：tianxr@126-com growth factor，VEGF)VEGF血皮特异的生长，1983年首次被描述为肿瘤细胞分泌的血管通透性因子。
支气管哮喘的发病机制及药物治疗进展
支气管哮喘的发病机制及药物治疗进展张俊关键词:抗哮喘药;哮喘/病因学中图分类号:Ｒ562 250 25;Ｒ971 93;Ｒ974 3文献标识码:Ｂ支气管哮喘是最常见的以气道高反应性为特征的慢性呼吸道疾病,近20年来,其发病率和死亡率有所上升,尤其是小儿哮喘呈明显上升趋势。
据世界卫生组织(ＷＨＯ)估计,全球大约有3亿哮喘患者。
防治哮喘已成为全球公共卫生问题。
1哮喘的定义哮喘是由于遗传和环境因素共同作用,由多种细胞:如中性粒细胞、上皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞、Ｔ淋巴细胞和细胞组分参与气道慢性炎症性疾病[1]。
导致气道高反应性,可逆性气流受限并反复。
发生喘息、咳嗽和带有哮鸣音的呼气性呼吸困难以及咳嗽的间断性发作。
2相关因素支气管哮喘的诱因、相关因素很多,呼吸道感染、季节和天气变化、食物、家族史及过敏史均有关,其中以上呼吸道感染为最多见。
3哮喘的发病机制可逆性气道梗阻是哮喘的特征之一。
因为支气管痉挛、黏膜水肿、黏液分泌物充满气道而产生。
20世纪60年代认为,哮喘发由Ⅰ型过敏反应和气道高反应性两大原因引起。
当过敏原与特异性ＩｇＥ结合,肥大细胞、嗜碱性细胞脱颗粒,释放白三烯Ｃ、Ｄ、Ｅ介质,使平滑肌收缩、黏膜水肿、分泌物增加,导致哮喘发作。
20世纪80年代,哮喘是气道慢性、非特异性炎症已是共识。
目前,人们更倾向于哮喘是许多细胞如:上皮细胞、成纤维细胞、树突状细胞、嗜酸性细胞、肥大细胞(ＭＣ)、Ｔ淋巴细胞(ＴＬＣ)参收稿日期:2004 03 06与的慢性气道炎症。
多种细胞参与哮喘发生,释放ＩＬ 13、ＩＮＦα、ＩＬ 6、ＩＬ 8、ＴＮＦα等促进炎症发生。
其中,嗜酸粒细胞和中性粒细胞起了重要作用[2,3]。
3 1炎性反应机制目前已知多种细胞参与哮喘发生,释放ＩＬ 13、ＩＮＦα、ＩＬ 6、ＩＬ 8、ＴＮＦα等促进炎症发生。
3 1 1嗜酸性细胞(ＥＯＳ)研究发现,哮喘患儿血ＩＬ 13升高,它是一种主要由ＣＤ4+Ｔｈ2细胞分泌的多效性细胞因子。
支气管哮喘发病机制研究进展
中华 哮喘 杂 志 （ 电子 版 ） ２ ０ １ ３年 １ ２月 第 ７卷 第 ６期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ａｓ ｔ ｈ ｍａ（ Ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｅ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ） ， Ｄｅ ｃ ｅ ｍｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ３ ， Ｖｏ ｌ ＿ ７ ， Ｎｏ ． ６
ＡＳ ＭＣ的损 害 和 增 殖 是 气 道 重 塑 的典 型病 理 特征 ］ 。无论 是哮 喘 急 性 发作 时 的气 道 痉挛 ， 还 是 慢性 哮喘 的气 道重 塑 ， 气 道 平 滑 肌都 是 重 要 效 应器 官， 它在 哮喘 整个病 理生 理 过 程 中 都发 挥 着 至 关 重 要 的作用 。ＡＳ ＭＣ可 以通 过 细 胞 增 殖 、 肥大 、 迁 移 和分 泌细 胞 外 基 质 等 改 变 参 与慢 Байду номын сангаас 哮 喘 的气 道 重 塑 。哮喘 患者 气道 平滑 肌细胞 接 近于气 道上皮 组 织 细胞 ＿ ４ ］ 。在 哮 喘气道 重塑 过程 中 出现 的这 种平 滑肌 细胞 的迁 移现 象 ， 可 能 会 引起 气 道 反 应性 增 加 。但 目前对 迁 移机 制还 不 甚 了解 ， 一般 观 点 认 为 是 气道 内原 有 的平滑 肌细 胞通过 自身 的一 系列 改变参 与 到
些 因素 将 为 发 现 新 的 防 治 或 逆 转 气 道 结 构 变 化 的治 疗 方 法 提 供 帮 助 。 【 关 键 词 】 基 质 相互 作 用 因 子 ； 细胞迁移 ； 血 小 板 衍 生 因子 一 Ｂ Ｂ； 钙库 操 纵 的 钙 内流
支气管哮喘发病机制研究进展
气 管炎 症［ 树 突状 细胞 （ｅ ｄ ｉ ｃ ｅ ， Ｃ） 移 、 １ 。 ｄ ｎ ｒ ｉ ｃｌ Ｄ 迁 ｔ ｌ 成
熟， 可诱 导产 生 ｉ ｅ 。 Ｔｒｇ 在稳 定 阶段 ， ＤＣ与 Ｔ淋 巴细 胞 之 间 的相互 作 用 ， 致 Ｔ 淋 巴细 胞 的耐 受 。与激 活 Ｔ 导 淋 巴细胞 上 表 达 的 Ｃ 关 ｌ Ｄ 也 在 呼吸 道 变 应 Ｄ 有 １ Ｃ ，
同时也 是一 种外 周免 疫 耐受机 制 发生缺 陷 的疾病 。越 来 越 多 的 证 据 表 明 ， 工 诱 导 的调 节 性 Ｔ 淋 巴细 胞 人
（Ｔ ｅ ） 哮喘 炎 症 和在 外 周 维 持机 体 自身 免 疫 耐 受 ｉ ｒｇ 与 有 着密 切 的关 系 。 某些 其 他 的生物 活性 物质 ， 也在 哮 喘 的发病 过程 中起 一定 的作 用 。重症 哮 喘 的病 因与 肺炎 衣 原体 感染 密切 相关 。气道重 塑 是慢性 哮 喘 的重 要病
以增 加机 体 内 Ｉ ０和 减少 Ｔｈ Ｌ１ ２细 胞 因子 的合 成 ， 诱 导 Ｉ 一 ０分 泌 型 Ｔ ｅ ［ 。郭 胤 仕 等口 。 Ｌ１ ｒｇ９ ］ 。的研 究 结 果 提 示 ， 喘患 者接 受特 异性 变应 原刺 激后 ， 哮 不仅 启动 Ｔｈ ２
反 应 的转 录 因子 表达 增 强 ， 且启 动 Ｔ ｌ反应 的转 录 而 ｈ 因子 表 达也 有 增强 ； 动 Ｔｒｇ反 应 的转 录 因子 ， 启 ｅ 则不 能相应 提 高 。从 特 异性 转 录 因子 水 平 提示 ， ｌ Ｔｈ Ｔｈ ／ ２ 平衡 失调 学说 尚不 能满 意地解 释 哮 喘的发 病机 制 。哮 喘患者 Ｔ ｅ ｒｇ功 能 减 低 ， 可 能 与 哮 喘 的发 病 有 关 。 有
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支气管哮喘病因和发病机制的研究进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.015.011作者单位:300121天津市人民医院呼吸科支气管哮喘病因和发病机制的研究进展冯湘平 赵辉 陆强ʌ摘要ɔ 目前认为T h 1/T h 2型免疫应答失衡,是支气管哮喘(简称哮喘)发病的一个重要的免疫学机制㊂最近研究发现,哮喘的发病机制与许多因素有关㊂综述如下:吸烟是哮喘发病的危险因素之一㊂T h 17及相关的细胞因子在哮喘中起着重要的作用㊂I L -33在哮喘的发病机制中起到重要的介导作用㊂M i c r o R N A 的主要功能是在转录后水平调节相关基因表达,进而对机体生长㊁发育以及疾病发生过程调控㊂骨形成蛋白参与多种组织的纤维化进程,G r e m l i n 是一种骨形成蛋白拮抗剂,探讨其在哮喘中的分布及作用,为哮喘发病机制的研究及治疗提供新的思路㊂脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白在哮喘中发挥重要作用㊂ʌ关键词ɔ 吸烟;T h 17细胞;白介素33;M i c r o R N A ;骨形成蛋白;脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白;支气管哮喘N e w p r o g r e s s e so fc a u s e sa n d p a t h o ge n e s i so fb r o n c h i a la s t h m a F E N G X i a n g -p i n g ,Z HA O H u i ,L U Q i a n g .D e p a r t m e n t of R e s p i r a t r y M e d i c i n e ,t h e P e o p l e sH o s p i t a l o f T i a n j i n ,T i a n ji n 300121,C h i n a ʌA b s t r a c t ɔ T h e c u r r e n t s t u d y s h o w s t h a t t h e d i s o r d e r so f t h eT h 1/T h 2ᶄs i mm u n e f u n c t i o n p l a y an i m p o r t a n tr o l e i n t h e p a t h o g e n e s i s o f b r o n c h i a l a s t h m a (a s t h m a ).R e c e n t l y ,g r o w i n g e v i d e n c e d e m o n s t r a t e s t h a tt h e p a t h o g e n e s i so fa s t h m ai sr e l a t e d w i t h m a n y f a c t o r s .A m o n g t h e m ,c i ga r e t t e s m o k i n g i s a w e l l -k n o w nr i s kf a c t o r f o rt h eo n s e to fa t h m a .T h 17c e l l sa n di t sr e l a t e dc y t o k i n e s p l a y c r u c i a l r o l e si nt h ed e v e l o p m e n to fa s t h m a .I n t e r l e u k i n -33p l a y sac r u c i a lr o l ei nt h e p a t h o g e n e s i so f a s t h m a .M i c r o R N A p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e r e g u l a t i o no f g e n e s e x p r e s s i o n p o s t -t r a n s c r i p t i o n l l y ,a n d t h e y a l s om o d u l a t e g r o w t ho f c e l l s a n dd e v e l o p m e n t o f o r g a n s .B o n em o r p h o g e n e t i c p r o t e i n s p a r t i c i pa t e i n t h e p r o c e s s o f f ib r o s i s i nm a n y t i s s u e s .G r e m l i n i sa n i n h i b i t o ro fB M P s .I t p r o v i d en e wt h i n k i n g fo r t h e i n v e s t i g a t i o no f p a t h o g e n e s i s a n d t r e a t m e n t o f a s t h m a t h a t s u mm a r i z e t h e e x p r e s s i o na n de f f f e co fB M P s a n d g r e m l i n i na s t h m a .A d i p o c y t e f a t t y a c i db i n d i n gp r o t e i nm a yp l a y a n i m p o r t a n t r o l e i na s t h m a .ʌK e y w o r d s ɔ S m o k i n g ;T 17h e l p e r c e l l s ;I n t e r l e u k i n -33;M i c r o R N A ;B o n em o r p h o g e n e t i c p r o t e i n s ;A d i p o c y t e f a t t y a c i db i n d i n gpr o t e i n ;B r o n c h i a l a s t h m a 支气管哮喘(简称哮喘)病因复杂,发病机制尚未完全清楚㊂目前认为它是一种有明显家族聚集倾向的多基因遗传疾病,受遗传和环境多种因素的影响㊂T h 2细胞占优势的T h 1/T h 2型免疫应答失衡,是哮喘发病的一个重要的免疫学机制[1]㊂但这个理论尚不能完全解释哮喘的发病机制㊂最近研究发现,哮喘的发病机制与许多因素有关,现就最新哮喘发病机制作一简单的综述㊂1 吸烟与哮喘1.1 吸烟是哮喘发病的危险因素 吸烟与哮喘流行病学研究结果明确了吸烟为哮喘发病的危险因素之一㊂吸烟可引起健康人总I gE 升高,在易感者如哮喘者一级亲属中的女性,被动吸烟也可导致总I gE 升高㊂即使在戒烟后6个月,气道高反应性仍然存在[2]㊂母亲或父亲在家每天吸20支烟,他们的子女患哮喘等呼吸道疾病的危险性较不吸烟家庭高2.8倍㊂对85项研究的荟萃分析结果显示,被动吸烟可使儿童哮喘患病率增加21%~37%[3]㊂吸烟对成人哮喘患病的影响是近年研究的热点,吸烟患者哮喘病的几率比不吸烟者要高33%,吸烟可使哮喘发作程度更加严重,与从不吸烟者和戒烟者相比,吸烟者哮喘发作次数明显增多,严重程度明显增高,成年哮喘患者住院风险也逐渐上升[4]㊂1.2 吸烟对哮喘发病影响 吸烟者哮喘患病率和病死率增高,哮喘症状严重,更多出现小气道功能受损,急性发作次数增多,急诊就诊次数增多,且与吸烟严重程度呈正相关[5]㊂吸烟哮喘患者以中性粒细㊃0711㊃国际呼吸杂志2013年8月第33卷第15期 I n t JR e s p i r ,A u gu s t 2013,V o l .33,N o .15胞浸润为主,非吸烟的哮喘患者以嗜酸粒细胞浸润为主[6]㊂非吸烟哮喘者以气道炎症为主,而吸烟哮喘者以气道壁纤维化程度占优势,引发气道重塑,加重哮喘症状,导致治疗困难㊂1.3吸烟哮喘对治疗的影响吸烟的哮喘患者气道中性粒细胞增多决定了其对激素治疗的敏感性降低,但戒烟后可以部分恢复哮喘患者对激素治疗的敏感性,其原因推测为吸烟对哮喘患者气道炎症的影响可能具有可逆性[7]㊂K a n e等[8]研究结果表明,吸烟哮喘患者应用白三烯调节剂治疗具有明显优势㊂有研究表明低剂量茶碱可增加激素的敏感性㊂2T h17细胞与哮喘2.1 T h17细胞最近研究发现,机体存在着一种新型的辅助性T细胞被称为T h17细胞㊂分化成熟的T h17细胞可以分泌I L-17㊁I L-17F㊁I L-21㊁I L-22等多种细胞因子,具有很强的促炎性作用[9],被称为炎症性T细胞㊂2.2 T h17细胞/I L-17在哮喘中的作用I L-17具有很强的促炎症作用,体外试验研究表明,气道局部的I L-17可以促进支气管纤维母细胞㊁上皮细胞和平滑肌细胞的活化,使这些细胞高度表达I L-6㊁I L-8㊁G-C S F,进而促使中性粒细胞活化和趋化,加重气道炎症㊂A l-R a m l i等[10]发现重度哮喘患者局部气道组织的I L-17表达增加㊂I L-17通过对中性粒细胞的趋化和活化,在气道重塑过程中发挥着重要作用㊂I L-17在过敏性哮喘中起着双重调节作用㊂综上所述,T h17细胞的发现使人们认识到免疫调节的复杂性,对T h1/T h2平衡概念提出了挑战;同时弥补了由T h2细胞所介导的哮喘机制的不足,为哮喘的发病机制提供了新的研究方向㊂3I L-33与哮喘3.1I L-33的生物活性I L-33是I L-1细胞因子家族的一个新成员,它作为S T2的配体发挥其生物效应㊂研究发现I L-33对表达有其受体S T2的细胞如T h2细胞㊁肥大细胞㊁嗜酸粒细胞㊁嗜碱粒细胞及树突状细胞等多种细胞均具有重要的生物活性㊂3.2I L-33在哮喘发病中的作用I L-33能够诱导T h2型免疫反应,并能介导肥大细胞㊁嗜酸粒细胞等多种炎症细胞的生物效应,从而参与哮喘㊁变态反应性鼻炎及关节炎等多种疾病的发病过程㊂Z h i g u a n g 等[11]创建的小鼠I L-33转基因小鼠证实了I L-33高表达在哮喘气道炎症中的重要作用㊂L o u t e n等[12]证实I L-33有助于活化T h2细胞释放I L-5和I L-13,而不产生I L-4,这与通常I L-4驱动的T h2细胞产生的细胞因子主要是I L-4有所不同㊂S t o l a r s k i 等[13]研究表明I L-33能够通过加剧嗜酸粒细胞介导的炎症来介导哮喘的气道炎症㊂K u r o k a w a等[14]发现I L-33可以刺激肺成纤维细胞产生嗜酸粒细胞嗜活化趋化因子,并且I L-13具有显著的协同作用,并且通过嗜酸粒细胞和肥大细胞的募集可以介导气道的重塑㊂越来越多的研究证实它在哮喘发病中的重要活性,它有可能是启动和维持哮喘气道炎症的重要的细胞因子,有望成为哮喘治疗的新的靶点㊂随着研究的深入阻断I L-33的效应有望成为哮喘治疗的一种新策略,并且很有可能为哮喘的治疗带来新的生机㊂4M i c r o R N A(m i R N A)与哮喘4.1 m i R N A概述 m i R N A的主要功能是在转录后水平调控与机体生长㊁发育㊁疾病发生相关基因的表达水平[15]㊂4.2 m i R N A与哮喘近年来,m i R N A在哮喘发病过程中的作用日益引起重视㊂W i l l i a m s等[16]检测了健康者及轻度哮喘患者肺组织m i R N A的表达谱,发现了可调控气道及肺组织相关基因表达的m i R N A㊂具体如下:①m i R-21:L u等[17]发现,m i R-21可能间接参与调控并促进哮喘的发生㊂同时研究者持相反观点,认为m i R-21可能抑制哮喘的发病㊂有研究者报道使用脂多糖(L P S)进行刺激后, m i R-21能负调节P D C D4的表达,从而抑制炎症生成[18],可能对哮喘的发病具有抑制作用㊂②m i R N A-155:研究发现,人类基因B i c/m i R-155位于染色体21q21,而这个位置正是哮喘和花粉过敏症相关基因所在㊂m i R-155表达水平下调表现为T 细胞向T h1细胞分化㊁支气管肺泡内白细胞总数增加及气道重塑形成,m i R-155表达增加有利于减缓哮喘的发病及治疗[19]㊂③m i c r o R N A-26a:m i R-26a 可能在调控肺部生长与肺血管重塑方面起着重要的作用[16]㊂④m i R-133a:C h i b a等[20]报道,在特异性抑制内源性m i R-133a时,人体气道平滑肌细胞内R h o A的表达水平逐渐升高㊂现已广泛认为R h o A 是治疗哮喘的新靶点,故此项研究提示可通过上调气道平滑肌细胞m i R-133a的表达水平阻滞R h o A 途径,进而抑制哮喘的发生㊂总之,几种m i R N A在哮喘发病中的作用及其机制正在深入的研究中,它们有可能作为未来哮喘治疗的新靶点,为哮喘治疗带来新的希望㊂5骨形成蛋白(B M P s)与哮喘5.1 B M P s的概述 B M P s广泛参与肾间质纤维化㊁肝纤维化㊁特发性肺纤维化等疾病的发展进程㊂迄今为止,在哺乳动物中已有15个B M P s被克隆,㊃1711㊃国际呼吸杂志2013年8月第33卷第15期I n t JR e s p i r,A u g u s t2013,V o l.33,N o.15而肺部主要表达以B M P2㊁B M P4及B M P7为主㊂在肺部,B M P s调节胚胎发育及诱导气道分支形成的作用已得到充分阐明㊂5.2 B M P s的功能 ①B M P2:有资料表明,气道炎症过程中B M P2的表达显著升高㊂B M P2具有刺激血管生成㊁增加细胞外基质沉积等作用,并可诱导心室外移植片及原始角质化细胞的E MT[21]㊂与此相反的是,B M P2可通过促进T G F-β1型受体的分解代谢从而逆转T G F-β1诱导的肾间质纤维化[22]㊂故B M P2在组织纤维化中的作用可能具有组织特异性㊂②B M P4:参与气道的形态形成及损伤后修复,减少炎症细胞的浸润,但同时也增加肌细胞数量并诱导E MT,在气道重塑中发挥重要作用㊂③B M P7:主要作用于组织纤维化过程㊂5.3 B M P抑制剂 G r e m l i n G r e m l i n是B M P家族的抑制剂,其与B M P2㊁B M P4及B M P7结合,阻碍后者与细胞表面受体结合,诱导纤维化形成,减少上皮损伤后修复,并诱导上皮细胞生长停止及分化,促进间质细胞的存活㊂已有证据表明哮喘气道存在E MT[23],且g r e m l i n可促进肺纤维化[24],然而目前尚无关于g r e m l i n在哮喘气道中表达水平的研究㊂若哮喘气道中也存在g r e n m l i n的过度表达,或许可揭示哮喘的一条新的发病机制及治疗靶标㊂6脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(A-F A B P)与哮喘6.1概述近年来研究发现,A-F A B P是脂肪酸结合蛋白(F A B P)家族中最为重要的一型,在哮喘中的作用日益突显㊂6.2 A-F A B P与哮喘①A-F A B P与气道上皮细胞:哮喘主要表现为T h1/T h2细胞因子失衡,T h2占优势的疾病㊂研究发现T h1细胞因子I F N-γ下调气道上皮细胞A-F A B P的表达,而T h2细胞因子I L-4和I L-13上调A-F A B P的表达,并进一步发现哮喘组小鼠较对照组小鼠上皮细胞中A-F A B P染色体显著性增强㊂②A-F A B P与巨噬细胞:巨噬细胞来源于单核细胞,当机体处于炎症状态时,巨噬细胞活化表现出多种生物学活性,如释放细胞因子㊁炎性介质,调节离子通道等生物学效应㊂K a z e m i 等[25]发现T o l l样受体(T L R)是介导宿主防御反应的重要信号转导通路,T L R活化诱导巨噬细胞中A-F A B P的表达,而最近的研究显示T L R多态性可预示人类哮喘的风险,便将A-F A B P和哮喘联系起来㊂③A-F A B P与D C:D C是目前所知功能最强的㊁惟一能活化初始T细胞的抗原递呈细胞㊂D C 分为髓样D C(M D C)和淋巴样D C,M D C可强烈表达A-F A B P,而在单核细胞中A-F A B P表达很少或根本不表达,即A-F A B P参与M D C分化过程[26], A-F A B P基因敲除降低D C激活初始T细胞,A-F A B P在哮喘的发生㊁发展中起一定作用㊂总之,A-F A B P检测要成为哮喘预测㊁诊断及预后判断的一项重要指标,还有待于其基础㊁临床研究的广泛开展㊂并且,A-F A B P抑制剂应用于人类治疗哮喘还有待对其作用机制进行更深入的研究㊂7小结目前哮喘的发病机制尚未完全清楚,目前认为T h2细胞占优势的T h1/T h2型免疫应答失衡,是哮喘发病的一个重要的免疫学机制㊂以上几种机制在哮喘发病中的作用及其机制正在深入的研究,仍有许多研究机制尚待证实阐明,它们有可能作为未来哮喘治疗的新靶点,为哮喘治疗带来新的希望㊂参考文献[1]李明华,殷凯生,蔡映云,等.哮喘病学(2版).北京:人民卫生出版社,2005:67-70.[2] P o l o s aR,K n o k eJ D,R u s s o C,e ta l.C i g a r e t t es m o k i n g i sa s s o c i a t e dw i t ha g r e a t e rr i s ko f i n c i d e n ta s t h m a i na l l e r g i cr h i n i t i s.JA l l e r g y C l i n I mm u n o l,2008,121:1428-1434. [3] P o l o n i k o vA V,I v a n o v V P,S o l o d i l o v a MA,e ta l.T o b a c c os m o k i n g,f r u i t a n d v e g e t a b l e i n t a k e m o d i f y a s s o c i a t i o nb e t w e e n-21A>T p o l y m o r p h i s m o fc a t a l a s e g e n ea n dr i s ko fb r o nc h i a l a s t h m a.JA s t h m a,2009,46:217-224.[4] N i e d o s z y t k oM,G r u c h ała-N i e d o s z y t k oM,C h ełm i n s k aM,e ta l.P e r s i s t e n ti m p a c t o f c i g a r e t t e s m o k i n g o n a s t h m a.JA s t h m a,2008,45:495-499.[5] C h a u d h u r i R,M c S h a r r y C,M c C o a r d A,e t a l.R o l e o fs y m p t o m s a n d l u n g f u n c t i o n i n d e t e r m i n i n g a s t h m a c o n t r o l i ns m o k e r sw i t ha s t h m a.A l l e r g y,2008,63:132-135.[6] T s o u m a k i d o u M,E l s t o n W,Z h uJ,e t a l.C i g a r e t t es m o k i n ga l t e r sb r o nc h i a lm u c o s a l i mm u n i t y i na s t h m a.A m JR e s p i rC r i tC a r eM e d,2007,175:919-925.[7]S p e a r s M,C a m e r 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tC a r e M e d ,2008,177:321-329.[25] K a z e m iM R ,M c D o n a l dC M ,S h i g e n a g aJ K ,e ta l .A d i p o c yt e f a t t y a c i d -b i n d i n gp r o t e i ne x p r e s s i o na n dl i p i da c c u m u l a t i o n a r ei n c r e a s e d d u r i n g a c t i v a t i o n o f m u r i n e m a c r o p h a g e s b y t o l l -l i k er e c e p t o ra g o n i s t s .A r t e r i o s c l e r T h r o m b V a s c B i o l ,2005,25:1220-1224.[26] R o l p h M S ,Y o u n g T R ,S h u m B O ,e t a l .R e gu l a t i o n o f d e n d r i t i c c e l l f u n c t i o na n d Tc e l l p r i m i n g b y t h ef a t t y a c i d -b i n d i n gpr o t e i nA P 2.J I mm u n o l ,2006,177:7794-7801.(收稿日期:2012-11-05﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏)㊃简讯㊃‘协和呼吸病学“第二版‘协和呼吸病学“第二版是由蔡柏蔷㊁李龙芸教授主编,以北京协和医院为主的86位有丰富临床经验的专家与教授共同精心编写而成㊂全书400万字,分上下二册,共16篇,162章,增加 指南解读篇 ,新增章节32章㊂主要章节有:呼吸系统的基础理论和诊断㊁呼吸系统疾病治疗学㊁肺部感染㊁弥漫性肺部疾病㊁慢性阻塞性肺疾病㊁支气管哮喘㊁胸膜疾病㊁纵隔疾病㊁肺栓塞㊁肺癌㊁急性呼吸窘迫综合征㊁机械通气㊁呼吸监护和全身疾病的肺部表现等㊂本书第二版秉承第一版的宗旨,以呼吸内科临床为重点,既认真总结北京协和医院呼吸内科的临床经验,又注意与国际医学相接轨㊂力求反映21世纪初国内外有关呼吸内科的最新进展,也注重临床实用性㊂全书资料翔实,内容新颖,系统全面,包括最新学说,信息量大,是一部相当实用的呼吸病学专著㊂本书已由中国协和医科大学出版社出版(地址:北京市东单三条九号100005,电话:010-********)㊂购书事宜请联系:李彦军,电话:010-********,北京东单北大街60号中国协和医大出版社读者服务部,100005㊃3711㊃国际呼吸杂志2013年8月第33卷第15期 I n t JR e s p i r ,A u g u s t 2013,V o l .33,N o .15。
支气管哮喘发病机制
支气管哮喘发病机制1气道炎症形成机制1.1肥大细胞(MC):MC被认为在哮喘发病中起着关键作用,可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应(LAR)和气道高反应性(AHR)的发生中作用甚微。
1.2嗜酸性粒细胞(EOS):哮喘患者气道的EOS浸润是其特征之一。
现已证实嗜酸粒细胞表面(主要是低密度嗜酸粒细胞)有大量的低亲合力IgE受体(FcεRЦ),可通过IgE介导激活而释放气道上皮毒性物质、炎性介质、细胞因子和活性氧参与气道变应性炎症的调节。
1.3T-淋巴细胞目前研究显示,T细胞免疫耐受的丢失以及TH1/TH2失衡是哮喘发病的关键因素。
而黏膜发生的抗炎机制主要包括1)变应原激活诱导的T细胞耐受,这又涉及产生IL-10的变应原特异性CD4+调节T细胞的生成和抗原特异性T细胞的删除;2)TH1/TH2的平衡:GATA-3是一种选择性在TH2表达的转录因子,与IL-5启动子的转录激活区结合而诱导IL-5的转录激活。
而Tbet也是一种重要的转录因子,在控制T细胞介导的黏膜免疫炎症中起关键性作用,其缺陷可导致T细胞依赖性的,伴有IL-13和IL-4释放增加的AHR。
因此,GATA-3/Tbet的平衡决定了T细胞在黏膜表面的命运,决定了TH1/TH2平衡的稳定性。
2气道的神经一受体调节机制2.1肾上腺能胆碱能神经一受体失衡机制β2受体功能低下和迷走神经功能亢进或同时伴有α-肾上腺素能神经的反应性增加,可使支气管平滑肌收缩,腺体分泌增多,哮喘发作。
2.2非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症非肾上腺素能非胆碱能(non-adrenergicnon-cholinergic,NANC)神经系统可分为抑制性NANC神经系统(i-NANC)及兴奋性NANC神经系统(e-NANC)2.2.1i-NANC功能i-NANC可能是人类唯一的舒张支气管的神经,其神经递质为VIP和NO。
VIP是对人类气道的一种强力松弛剂,这种肽如被炎症细胞释放的酶加速降解,可能减弱胆碱能神经的制约作用,从而导致支气管收缩效应加重。
支气管哮喘的发病机制及药物临床治疗进展
支气管哮喘的发病机制及药物临床治疗进展摘要：支气管哮喘作为一种慢性疾病，具有气道高反应性与可逆性阻塞的特点，对患者的健康生活造成严重威胁。
随着临床研究的不断深入，对支气管哮喘的发病机制有效了解。
临床治疗与研究显示：支气管哮喘的治疗仍然采用药物治疗为主，如茶碱类、糖皮质激素以及β2肾上腺受体激动剂等。
已经在临床上应用的哮喘治疗药物的治疗效果较好，部分新型抗哮喘药物有不良反应发生率较低等特点，受到人们的充分关注。
现对支气管哮喘的发病机制与药物治疗进展情况进行阐述。
关键词：支气管哮喘；发病机制；药物；治疗进展支气管哮喘是一种常见的慢性疾病，其对人们的健康具有严重威胁。
其主要是由不同细胞组分参与，且带有反复发作性呼吸阻塞与气道高反应性的一种疾病。
最近几年，我国支气管哮喘的发病率越来越高，按照其临床发病情况主要分为三个时期，即急性发作期、慢性发作期以及临床缓解期[1]。
临床上对支气管哮喘的治疗药物主要包括β2肾上腺受体激动剂等。
现对支气管哮喘的发病机制与药物治疗进展进行如下综述。
1发病机制1.1炎性反应哮喘的发作由多种细胞一同参与，且在将炎性因子释放后促使炎症发作。
在哮喘发作时，嗜酸性细胞认为是哮喘炎症的典型标志，白介素-13是嗜酸性细胞的激动剂，可以促使嗜酸性细胞向炎症区聚拢。
中性粒细胞对哮喘对哮喘发作具有举足轻重的作用，其主要以本身释放的弹性蛋白酶等伴随哮喘发作的过程中。
白介素-5属于呼吸道黏膜的重要产物，在嗜酸性细胞分化以及成熟等过程中，白介素-5可具有促进作用，可以使嗜酸性细胞的毒性作用明显加重。
相关研究显示：T淋巴细胞可以使细胞因子有效活化与释放，在哮喘发作时具有积极影响。
在哮喘发作时，白三烯是一种重要介质，借助使气道平滑肌痉挛与增加黏膜分泌对哮喘产生影响[2]。
1.2神经调节呼吸道上皮植物神经受到多种神经的支配，如非肾上腺素能神经、肾上腺素能神经以及胆碱能神经等。
非肾上腺素能神经不仅可以使支气管舒张，还可以使支气管收缩，倘若非肾上腺素能神经被酶分解，引发其抑制失衡，就会导致支气管收缩而出现哮喘[3]。
白介素—17白介素—33与支气管哮喘关系的研究进展
白介素—17白介素—33与支气管哮喘关系的研究进展引言支气管哮喘是一种慢性炎症性疾病，其发病机制至今尚未完全明确。
白介素—17（IL-17）和白介素—33（IL-33）作为炎症性细胞因子在哮喘发病中扮演着重要角色，近年来有关它们与支气管哮喘关系的研究逐渐增多。
本文将就IL-17和IL-33与支气管哮喘的关系研究进展进行综述，以期为临床诊治提供参考。
IL-17与支气管哮喘的关系研究IL-17是一种由T细胞分泌的重要炎症性细胞因子，在过去，研究者们认为它只与炎症反应有关，随着研究的深入，发现IL-17在支气管哮喘的发病机制中也发挥着重要作用。
研究发现，IL-17可以诱导气道上皮细胞分泌IL-6和IL-8等炎性细胞因子，进而导致气道炎症反应的加剧。
IL-17还可以促进肺部炎症细胞的浸润和活化，加重支气管平滑肌收缩和黏液分泌，从而导致支气管痉挛和狭窄。
IL-17还可以促进成脂细胞增殖和活化，导致气道重塑和过度增殖，从而加重支气管哮喘的发展。
IL-17在支气管哮喘的发病和发展过程中起着不可忽视的作用。
IL-17和IL-33在支气管哮喘治疗中的应用考虑到IL-17和IL-33在支气管哮喘的发病和发展过程中的重要作用，研究者们开始尝试从这两种细胞因子入手，寻求新的治疗方法。
目前，一些研究已经表明，抑制IL-17和IL-33等细胞因子的活性可以有效地减轻支气管哮喘患者的症状和气道炎症反应，改善其生活质量。
IL-17抗体和IL-33抗体等免疫治疗药物已经开始进入临床试验阶段，取得了一定的疗效。
值得注意的是，在未来，更多关于IL-17和IL-33在支气管哮喘治疗中的研究将不断涌现，预计将为支气管哮喘的治疗提供新的思路和方法。
支气管哮喘发病机制的研究进展
支气管哮喘发病机制的研究进展一、本文概述支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，其特点为气道高反应性和可逆性气流受限。
近年来，随着医学研究的深入，对支气管哮喘发病机制的理解也在不断更新和深化。
本文将对支气管哮喘发病机制的研究进展进行综述，以期能为该疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。
本文将首先概述支气管哮喘的基本概念和特点，然后分别从遗传因素、环境因素、免疫机制、气道炎症、神经调节等多个方面，对支气管哮喘的发病机制进行详细的阐述和讨论。
本文还将关注近年来新兴的研究领域和成果，如表观遗传学、微生物组学、气道重塑等，以期能全面反映支气管哮喘发病机制研究的最新进展。
二、支气管哮喘的基本病理生理机制支气管哮喘（Bronchial Asthma，简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，以气道高反应性和可逆性气流受限为特征。
其病理生理机制复杂，涉及多种炎症细胞、炎症介质和气道结构改变。
近年来，随着分子生物学和免疫学的深入研究，对哮喘的发病机制有了更为深入的理解。
气道炎症：哮喘的核心特征是气道炎症，主要由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞等炎症细胞参与。
这些细胞在吸入变应原或其他刺激物后，释放大量炎症介质，如白三烯、组胺、前列腺素等，导致气道平滑肌收缩、血管通透性增加、黏液分泌增多，进而引发哮喘症状。
气道高反应性：哮喘患者气道对多种刺激物呈现高度敏感，称为气道高反应性。
这种反应性的增强与气道炎症、神经调节异常、气道重塑等多种因素有关。
气道高反应性使得哮喘患者在轻微刺激下即可发生气道痉挛，导致哮喘发作。
气道重塑：哮喘患者气道长期受到炎症刺激，可发生气道重塑，表现为气道壁增厚、平滑肌增生、黏液分泌增多等。
气道重塑是哮喘慢性化、持续恶化的重要原因，也是哮喘难以根治的主要原因之一。
免疫机制：哮喘的免疫机制涉及多个方面，包括IgE介导的变态反应、Th1/Th2细胞失衡、Treg/Th17细胞失衡等。
哮喘患者体内IgE 水平升高，与变应原结合后激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，释放大量炎症介质。
支气管哮喘发病机制的研究进展
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2016 Vo1.16 No.64 34[2] 朱远玲,曹奎轩,郭玲,刘鏐，等.针刀疗法配合截血膏外敷治疗早期膝骨性关节炎180例[J].湖北中医杂志,2011年,第33卷(第10期):62-63.[3] 秦强,王风云.推拿手法配合TDP照射治疗膝骨性关节炎130例[J].中国实用医药,2011年8月,第6卷(第24期):233.[4] 张钟浩.中药口服加外敷治疗膝骨性关节炎119例[J].中国中医药科技,2011年9月,第18卷(第5期):428.[5] 刘明祥.臭氧与玻璃酸钠在骨性关节炎治疗中的应用[J].当代医学,2011年7月,第17卷(第21期总第248期):77--78. [6] 汤紫英.综合疗法治疗膝关节骨性关节炎[J].特色疗法中国民间疗法,2011年5月,第19卷(第5期):35.[7] 张蓉,李峰,李珩,王常海,宋月晗，等.膝关节骨性关节炎针灸治疗选穴特点及分析[J].中国康复医学杂志,2007年,第22卷(第4期):357-358.·综述·支气管哮喘发病机制的研究进展杨潇，沈金花（中南民族大学生命科学学院 医学生物研究所，湖北 武汉 430074）摘 要：哮喘是一种气道慢性炎症引起的以气道高反应性和可逆性阻塞为特点的疾病，在老人和儿童群体中具有很高的发病几率。
随着学者对其研究的越来越深入，对其发病机制的阐述也越来越全面。
本文主要从细胞及细胞因子方面阐述哮喘的发病机制。
关键词：支气管哮喘；发病机制；细胞；细胞因子中图分类号：R562.2+5 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.64.0240 引言 支气管哮喘(简称：哮喘)是一种严重威胁人类健康的慢性的长期的呼吸系统疾病，目前，全球有大约3亿人口患有哮喘并且患病率还有逐年增加的趋势。
支气管哮喘的遗传学研究进展
Ｃ Ｅ １的 基 因 。其 中 ＧＣ 激 活 蛋 白一 Ｒ Ｂ Ｒ １的异 常 与 激 素 抵 抗 型 哮 喘 有 关 ｌ ， —Ｂ、 Ｐ １的 表 达 与 氧 化 ８ ＮＦ Ａ 一 ｊ 应 激 水 平 有 关 ， 呈 正 相 关 。 。 Ｍａｈｅ 并 。 ］ ｔｉｕ等 ＿ 。 明 Ｉ表 。 过度 表达 糖皮 质激 素受 体可 解决糖 皮质 激素 不敏感 型 哮 喘 受 体 表 达 及 功 能 缺 陷 的 问 题 。该 组 人 员 用 过
度表 达 鼠糖皮 质激 素受体 全 长 的腺 病毒 导人 人类肺
癌 细胞 （ ４ ） 观 察 到 在 未 增 加 糖 皮 质 激 素 剂 量 Ａ５ ９ ，
、
哮 喘 的 候 选 基 因
（ ） 疫 识 别 基 因 一 免 包 括 编 码 Ｔ 细 胞 受 体 、 类 白 细 胞 抗 原 人
（ ＨＬＡ） Ｉ Ｅ 的 基 因 ， 中 与 Ｉ Ｅ 连 锁 的 基 因 ， 于 、ｇ 其 ｇ 位
中华 哮 喘 杂 志 （ 子 版 ） ２ １ 电 ｏ ０年 １ ２月 第 ４卷 第 ６期 Ｃ ｉ Ａｓｈ ｈｎＪ ｔ ｍａ（ ｌｃｒ ｎｃＥ ｉ ｏ ） Ｄ ｃ ｍｂ ｒ２ １ ， １４ Ｎｏ ６ Ｅ ｅ ｔｏ ｉ ｄｔ ｎ ， ｅ ｅ ｅ ０ ０ Ｖｏ． ， ． ｉ
．
综 述 ．
７ ％不 等 … ， 喘 易 感 基 因 暴 露 于 环 境 香 烟 烟 雾 或 ９ 哮
包括 编码 淋 巴细胞 糖 皮 质 激 素受 体 （ Ｃ 、 Ｇ Ｒ） 核 因 子 ￣ （ 一Ｂ 、 性 Ｔ 细 胞 核 因子 、 号 转 导 一 Ｂ ＮＦ ） 活 信 激
活 转 录 因 子 （ ＴＡＴ一 、Ｓ Ｓ １ ＴＡＴ一 、ＡＰ １ ＡＫ、 ６） 一 、Ｊ
毕业设计支气管哮喘
毕业设计支气管哮喘毕业设计：探索支气管哮喘的病因与治疗引言：支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，全球范围内都有大量患者。
它给患者的生活带来了极大的不便和困扰。
为了更好地了解支气管哮喘的病因和治疗方法，本文将探讨该疾病的发病机制、影响因素以及目前的治疗方法。
一、支气管哮喘的发病机制支气管哮喘的发病机制非常复杂，目前尚无明确的答案。
然而，研究表明，支气管哮喘与遗传、环境以及免疫系统的异常反应有关。
1. 遗传因素研究发现，支气管哮喘在家族中有一定的遗传倾向。
某些基因的突变可能会导致呼吸道的过敏反应增加，从而引发哮喘。
2. 环境因素环境因素对支气管哮喘的发病起着重要作用。
空气中的污染物、过敏原以及病毒感染等都可能引发哮喘发作。
尤其是儿童时期的过敏原接触，可能会对成年后的哮喘发病率产生影响。
3. 免疫系统异常反应支气管哮喘的病因之一是免疫系统的异常反应。
炎症细胞和免疫细胞的异常反应导致了气道的狭窄和痉挛，从而引起哮喘症状。
二、支气管哮喘的影响因素支气管哮喘的发病和病情严重程度受到多种因素的影响。
以下是一些常见的影响因素：1. 家族史家族中有哮喘病史的人更容易患上支气管哮喘。
因此，有家族史的人需要更加重视预防和治疗。
2. 年龄和性别儿童和女性更容易患上支气管哮喘。
儿童的免疫系统较为脆弱，而女性的激素变化可能会影响呼吸道的敏感性。
3. 环境因素环境中的污染物、花粉、宠物毛发等过敏原会刺激呼吸道，导致哮喘发作。
居住环境的改善和避免过敏原接触对于预防哮喘很重要。
三、支气管哮喘的治疗方法目前，支气管哮喘的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗两个方面。
1. 药物治疗药物治疗是控制支气管哮喘症状的主要手段。
常用的药物包括吸入型糖皮质激素、支气管舒张剂以及抗过敏药物等。
吸入型糖皮质激素可以减轻气道炎症，而支气管舒张剂可以扩张气道，缓解哮喘症状。
2. 非药物治疗非药物治疗是辅助药物治疗的重要手段。
包括呼吸训练、饮食调理、环境改善等。
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（1）支气管活检及外周血和BALF和CD+4淋巴细胞增多。 （2）急性发作时外周血CD+4淋巴细胞激活标志增多，免疫组化及
BALF中CD+4淋巴细胞对HLA-DR表达增强。 （3）去除CD+4淋巴细胞后可明显抑制Eos的聚集和BHR。
TcR（CD28、CTLA-4和CD40L）与（APC）上具有MHC 编码的抗原（CD80、CD86和CD40）相互作用，使Tc活 化（进行Ig合成和激活细胞特异性免疫反应的始动因素）
激活的Tc通过其细胞因子，如IL-3、IL-5等，参与哮的慢 性炎症反应，如促使Eos趋化增殖、分化及功能激活，从 而加强气道组织中Eos的致炎作用。
8．气道上皮细胞 其损伤是哮喘BHR的特征之一。 （1）气道上皮损伤、脱落、气道失去保护屏障，使变应
原和吸入的化学物质可能直接达到粘膜下层，刺激平 滑肌痉挛。 （2）释放松驰因子(relaxant factor，RF)减少或缺乏，支 气管收缩反应加重。 （3）降解某些炎症介质 (缓激肽、神经激肽和P物质)的 酶作用减弱。
支气管哮喘发病机制
南京医科大学第一临床医学院
呼吸科
黄茂
气道炎症学说 神经受体失衡学说 免疫与变态反应学说
其他：胃食管反流
微血管渗漏 大脑皮质功能异常 迷走神经紧张 遗传
特殊类型哮喘：职业性、药物性、运动性、月经性
气道炎症学说
Odler（1892年）：哮喘是小气道的一种特殊“炎症”
传统观念：气道平滑肌功能异常性疾病
（3）LTD4、LTE4、LTF4：均有较强的致血通透性增加、 气管高分泌和平滑肌痉挛的生物效应。
（4）12-HFTE：促进肥大细胞脱颗粒，促进炎性细胞浸润， 参与气道炎症调节。
3．前列腺素 PGD2、PGF2a：提高支气管反应性，
使气道平滑肌张力增高，气道阻力增加。
PGD2：加强趋化因子效应， 使Nc和Eos向炎症区趋化聚集。
不能准确反映哮喘的发病机制
“哮喘是一种气道慢性炎症性疾病” 涉及多种炎性细胞及炎症介质相互作用
慢性气道炎症疾病
一、炎性细胞及炎症介质
炎性细胞、介质和细胞因子网络的相互作用和机制。 （一）炎性细胞 1．肥大细胞和嗜碱细胞 是气道炎症反应的始动细胞。
释放的His、LTs等炎症介质： 速发相哮喘反应（immediate asthmatic reaction，IAR），
迟发相哮喘反应（late asthmatic reaction， LAR） 更为重要的非特异性慢性炎症过程
2．嗜酸性细胞 气道Eos浸润是哮喘的特征之一。 释放LTs、PAF、碱性蛋白（对气道上皮有毒性作用） 等，诱发气道炎症、上皮细胞的损伤脱落和BHR）
3． Nc 某些类型的哮喘(如职业性哮喘)可能与中性粒细 胞（髓过氧化物酶等）有一定关系。
抗原激发后24小时，血管-细胞间粘附分子(VCAM-1)的表达增强。它 可与Lc及Eos表面特定的结合素(VLA-4)配体相结合。
（2）内皮细胞可产生多种细胞因子：
成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子β(TGF-β)、 单核细胞趋化蛋白或单核细胞趋化和激活因子(MCP/MCAF)、 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒-单集落刺激因子(GM-CSF)
2．白三烯 (LTs) 引起和加重气道慢性炎症和BHR重要介质 （1）LTB4：强力吸引Nc、Eos、M至炎症部位；
增强血管通透性及炎症成分渗出；
激活环加氧酶途径产生PG； 促使钙离子内流、气道高分泌和平滑肌收缩。
（2）LTD4：增强血管通透性，加速炎症过程； 作用于气道平滑肌上LTD受体，平滑肌收缩。
白介素(IL-1、IL-6、IL-8) 。
(二）炎症介质 气道炎症、 BHR、平滑肌痉挛
是气道内炎性细胞释放的炎症介质综合作用的结果。
1．组胺 主要存在于肥大细胞/嗜碱细胞内。 变应原、过敏毒素(C3a、C5a)、理化
因素(缺氧、寒冷、辐射、创伤、蛇毒、高分子 多糖、阳离子蛋白等)激发 肥大细胞/嗜碱 细胞脱颗粒释放组胺，作用于细胞膜组胺受体 (H1)，使微血管扩张、通透性增强及炎症成分 渗出，刺激腺体分泌，引起平滑肌痉挛等。
4．血小板 IgE依赖机制激活 释放5-羟色胺、血栓烷和脂氧合酶产物，如白三烯 （LTs）等，参与气道的炎症过程。
5. 巨噬细胞 处理抗原， 分泌大量具有免疫调节作用的细胞因子， 释放多种补体成分、促凝或抗凝物质、蛋白酶、脂酶、 DNA酶、金属蛋白酶、超氧化物、过氧化氢、一氧化 氮等炎症介质，造成广泛的组织损伤。
现象：
哮喘患者痰和血中嗜酸细胞增多；
死者气道内充满Eos、Nc、脱落的上皮； 气道阻塞并非完全可逆， 70%哮喘病人即使在临床缓解期， 仍存在有小气道功能异常。
BALF细胞学和免疫生化学及气道粘膜病理学研究： 发作期:气道内炎症细胞（Eos和Nc等）浸润、炎症介质增 多 缓解期:存在类似的现象（程度不同）。 仅气道平滑肌痉挛引起的气道阻塞疾病的传统观念，
TXA2：刺激乙酰胆碱释放， 提高气道反应性和平滑肌张力。
PGE2：气道平滑肌松弛。
4．血小板活化因子
（1）激活炎性细胞，释放多种重要炎症介质， 使Eos、M、MØ、Lc、Pt向炎症部位聚集， 释放PG、LTs、PAF、Lys和氧自由基等参与炎症反应
（4）ICAM-1表达增强、炎症介质(LTs)、细胞因子（ILs、 GM-CSF等）释放增加。
8．血管内皮细胞 在LAR中起着重要的作用
（1）炎性细胞粘附、移行通过微血管内皮细胞是免疫反应 发生的关键一步。
抗原激发后4～6h，内皮细胞对内皮细胞粘附分子-1(ELAM-1)及细胞间 粘附分子-1(ICAM-1)的表达增强；
6. 树突状细胞（DC）：功能最强的抗原呈递细胞（APC） 1）抗原摄取、加工、呈递给Tc（抗原肽-MHC复合物） 2）激活幼稚TLC：
（1）提供Tc活化所需的两个刺激信号 a.特异性抗原识别信号：
DC表面抗原肽-MHC复合物与Tc表面的TCR-CD3复合物结合 b.共刺激通路：
DC表面共刺激分子与Tc表面相应受体结合 （3）提供Tc活化的第三信号，影响Th0细胞分化方向。 DC分泌IL-12水平最为重要。 维持气道局部炎症中起重要作用