支气管哮喘发病机制的研究进展

2．白三烯 (LTs) 引起和加重气道慢性炎症和BHR重要介质 （1）LTB4：强力吸引Nc、Eos、M至炎症部位；
增强血管通透性及炎症成分渗出；
激活环加氧酶途径产生PG； 促使钙离子内流、气道高分泌和平滑肌收缩。
（2）LTD4：增强血管通透性，加速炎症过程； 作用于气道平滑肌上LTD受体，平滑肌收缩。
（3）LTD4、LTE4、LTF4：均有较强的致血通透性增加、 气管高分泌和平滑肌痉挛的生物效应。
（4）12-HFTE：促进肥大细胞脱颗粒，促进炎性细胞浸润， 参与气道炎症调节。
3．前列腺素 PGD2、PGF2a：提高支气管反应性，
使气道平滑肌张力增高，气道阻力增加。
PGD2：加强趋化因子效应， 使Nc和Eos向炎症区趋化聚集。
支气管哮喘发病机制
南京医科大学第一临床医学院
呼吸科
Leabharlann Baidu
黄茂
气道炎症学说 神经受体失衡学说 免疫与变态反应学说
其他：胃食管反流
微血管渗漏 大脑皮质功能异常 迷走神经紧张 遗传
特殊类型哮喘：职业性、药物性、运动性、月经性
气道炎症学说
Odler（1892年）：哮喘是小气道的一种特殊“炎症”
传统观念：气道平滑肌功能异常性疾病
6. 树突状细胞（DC）：功能最强的抗原呈递细胞（APC） 1）抗原摄取、加工、呈递给Tc（抗原肽-MHC复合物） 2）激活幼稚TLC：
（1）提供Tc活化所需的两个刺激信号 a.特异性抗原识别信号：
DC表面抗原肽-MHC复合物与Tc表面的TCR-CD3复合物结合 b.共刺激通路：
DC表面共刺激分子与Tc表面相应受体结合 （3）提供Tc活化的第三信号，影响Th0细胞分化方向。 DC分泌IL-12水平最为重要。 维持气道局部炎症中起重要作用
TXA2：刺激乙酰胆碱释放， 提高气道反应性和平滑肌张力。
PGE2：气道平滑肌松弛。
4．血小板活化因子
（1）激活炎性细胞，释放多种重要炎症介质， 使Eos、M、MØ、Lc、Pt向炎症部位聚集， 释放PG、LTs、PAF、Lys和氧自由基等参与炎症反应
（4）ICAM-1表达增强、炎症介质(LTs)、细胞因子（ILs、 GM-CSF等）释放增加。
8．血管内皮细胞 在LAR中起着重要的作用
（1）炎性细胞粘附、移行通过微血管内皮细胞是免疫反应 发生的关键一步。
抗原激发后4～6h，内皮细胞对内皮细胞粘附分子-1(ELAM-1)及细胞间 粘附分子-1(ICAM-1)的表达增强；
白介素(IL-1、IL-6、IL-8) 。
(二）炎症介质 气道炎症、 BHR、平滑肌痉挛
是气道内炎性细胞释放的炎症介质综合作用的结果。
1．组胺 主要存在于肥大细胞/嗜碱细胞内。 变应原、过敏毒素(C3a、C5a)、理化
因素(缺氧、寒冷、辐射、创伤、蛇毒、高分子 多糖、阳离子蛋白等)激发 肥大细胞/嗜碱 细胞脱颗粒释放组胺，作用于细胞膜组胺受体 (H1)，使微血管扩张、通透性增强及炎症成分 渗出，刺激腺体分泌，引起平滑肌痉挛等。
抗原激发后24小时，血管-细胞间粘附分子(VCAM-1)的表达增强。它 可与Lc及Eos表面特定的结合素(VLA-4)配体相结合。
（2）内皮细胞可产生多种细胞因子：
成纤维细胞生长因子(FGFs)、转化生长因子β(TGF-β)、 单核细胞趋化蛋白或单核细胞趋化和激活因子(MCP/MCAF)、 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒-单集落刺激因子(GM-CSF)
7. 淋巴细胞 Tc（尤Th）炎症反应中起重要调控作用。
（1）支气管活检及外周血和BALF和CD+4淋巴细胞增多。 （2）急性发作时外周血CD+4淋巴细胞激活标志增多，免疫组化及
BALF中CD+4淋巴细胞对HLA-DR表达增强。 （3）去除CD+4淋巴细胞后可明显抑制Eos的聚集和BHR。
TcR（CD28、CTLA-4和CD40L）与（APC）上具有MHC 编码的抗原（CD80、CD86和CD40）相互作用，使Tc活 化（进行Ig合成和激活细胞特异性免疫反应的始动因素）
现象：
哮喘患者痰和血中嗜酸细胞增多；
死者气道内充满Eos、Nc、脱落的上皮； 气道阻塞并非完全可逆， 70%哮喘病人即使在临床缓解期， 仍存在有小气道功能异常。
BALF细胞学和免疫生化学及气道粘膜病理学研究： 发作期:气道内炎症细胞（Eos和Nc等）浸润、炎症介质增 多 缓解期:存在类似的现象（程度不同）。 仅气道平滑肌痉挛引起的气道阻塞疾病的传统观念，
不能准确反映哮喘的发病机制
“哮喘是一种气道慢性炎症性疾病” 涉及多种炎性细胞及炎症介质相互作用
慢性气道炎症疾病
一、炎性细胞及炎症介质
炎性细胞、介质和细胞因子网络的相互作用和机制。 （一）炎性细胞 1．肥大细胞和嗜碱细胞 是气道炎症反应的始动细胞。
释放的His、LTs等炎症介质： 速发相哮喘反应（immediate asthmatic reaction，IAR），
激活的Tc通过其细胞因子，如IL-3、IL-5等，参与哮的慢 性炎症反应，如促使Eos趋化增殖、分化及功能激活，从 而加强气道组织中Eos的致炎作用。
8．气道上皮细胞 其损伤是哮喘BHR的特征之一。 （1）气道上皮损伤、脱落、气道失去保护屏障，使变应
原和吸入的化学物质可能直接达到粘膜下层，刺激平 滑肌痉挛。 （2）释放松驰因子(relaxant factor，RF)减少或缺乏，支 气管收缩反应加重。 （3）降解某些炎症介质 (缓激肽、神经激肽和P物质)的 酶作用减弱。
4．血小板 IgE依赖机制激活 释放5-羟色胺、血栓烷和脂氧合酶产物，如白三烯 （LTs）等，参与气道的炎症过程。
5. 巨噬细胞 处理抗原， 分泌大量具有免疫调节作用的细胞因子， 释放多种补体成分、促凝或抗凝物质、蛋白酶、脂酶、 DNA酶、金属蛋白酶、超氧化物、过氧化氢、一氧化 氮等炎症介质，造成广泛的组织损伤。
迟发相哮喘反应（late asthmatic reaction， LAR） 更为重要的非特异性慢性炎症过程
2．嗜酸性细胞 气道Eos浸润是哮喘的特征之一。 释放LTs、PAF、碱性蛋白（对气道上皮有毒性作用） 等，诱发气道炎症、上皮细胞的损伤脱落和BHR）
3． Nc 某些类型的哮喘(如职业性哮喘)可能与中性粒细 胞（髓过氧化物酶等）有一定关系。