国内外指南与共识中肝癌手术切缘相关内容解读(最全版)

国内外指南与共识中肝癌手术切缘相关内容解读（最全版）
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，简称肝癌）在全球恶性肿瘤发病率排第 6 位，每年新发肝癌病例和死亡病例50% 以上在中国［1-2］。

手术切除仍然是目前肝癌治疗的首选方法。

虽然肝癌手术死亡率和术后并发症发生率都已经大幅度降低，但术后的高复发率是限制其临床疗效提高的一个重要瓶颈问题。

肝癌术后复发的相关影响因素较多，如肿瘤生物学因素、肝炎肝硬化背景以及手术切缘（resection margin）是否达到根治性切除标准等［3］。

肝癌的手术切缘是指肝切除时肝断面至肿瘤边缘的最近距离［4］。

在病理学上，切缘被分为R0、R1和R2。

然而，由于肝脏解剖、肝病背景、肿瘤生物学行为等的特殊性，手术切缘距离肿瘤病灶多远才能完全切除癌周肝组织内的微转移灶，达到R0切除的效果，以及R0的病理学认定标准及其与术后复发的确切关系等，临床上尚未完全达成共识［5-7］。

肝癌肝切除术的基本原则主要包括两个方面：（1）彻底性，即完整切除肿瘤，使切缘无残留肿瘤。

（2）安全性，即保留足够功能肝组织（具有良好血供以及正常的血液回流和胆汁分泌与排泄），以满足术后肝功能代偿的需要，尽可能降低手术并发症发生率与手术死亡率［8］。

手术切缘的宽度是保证肿瘤切除彻底性和安全性的关键环节。

从根治的彻底性角度考虑，切缘越宽越好。

但由于我国>85%的肝癌病人合并肝硬化或慢性肝病，切缘宽度太大，无瘤肝组织切除太多，则肝功能难以代偿，明显增加手术的危险性；切缘宽度太窄，则可能达不到根治的效
果，残肝易有微小癌灶残留，术后易复发，影响手术效果。

国内外肝癌诊治的指南或共识多数提及了手术切缘问题，本文就相关内容进行解读，并结合文献做进一步讨论。

1.1 国内指南和共识《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》和《肝细胞癌外科治疗方法的选择专家共识（2016年第3次修订）》中，肝癌根治性切除的术中判断标准均为手术切缘距肿瘤边界≥1 cm；如切缘距离＜1 cm，但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性［8-9］。

在肝癌的病理取材中，也以1 cm为界限区分近癌旁和远癌旁组织。

可见，目前国内肝癌的诊治共识中将距离肿瘤边缘1 cm作为一个主要的界限标准。

1.2 国外指南和共识 2010年，美国肝胰胆协会（AHPBA）、美国肿瘤外科协会（SSO）和消化道外科学会（SSAT）共同制定了肝癌外科治疗的专家共识，其描述肝癌的切缘通常推荐1～2 cm，但仍有争论［10］。

欧洲肝病学会2012年指南中对于储备功能良好且不伴有门静脉高压的单发肝癌推荐行解剖性肝切除，且2 cm切缘在术后存活率方面优于窄切缘（＜1 cm）［11］。

2012年，沙特阿拉伯国家的肝癌诊治指南中对于肝硬化病人的肝癌切除手术要求保留足够的肝实质、减少出血和≥1 cm的阴性切缘［12］。

2014年，韩国肝癌研究组及国立癌症中心肝癌的管理实践指南中，并未就肝癌切缘有明确结论，强调仍然
需要进一步的研究［13］。

我国台湾地区的肝癌指南和共识中推荐尽可能保持≥1 cm的足够切缘［14］。

而美国肝病研究学会（AASLD）、亚太、日本和我国香港地区肝癌诊治指南中，均未对肝癌切缘有明确的叙述［15-18］。

综上可见，国内外指南或共识中对于肝癌肝切除的切缘并没有结论性的意见。

在首先考虑保留足够剩余肝体积和功能的基础上，部分推荐1～2 cm的切缘，而对于<1 cm的切缘是否足够，是否增加了肝癌术后的复发率尚有争议。

因此，我国《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》提出，切缘＜1 cm，且切缘肝断面病理组织学检查无肿瘤细胞残留，才可视为根治性切除，这比较符合目前肝癌临床工作实际，但需要病理科医生的密切配合与支持。

2.1 肝脏解剖学特点肝脏为立体三维结构，且依其出入肝的脉管系统（主要是门静脉和肝静脉）的分布与走行，进行解剖学分段。

目前，临床上最常用的是Couinaud分段法，将肝脏分为8个相对独立的功能单位。

因此，从肿瘤治疗学角度，肝癌切除术的切缘与胃癌或肠癌等消化道肿瘤不同，后者通常要求沿消化道纵轴有5 cm切缘，并可有较大范围的弹性空间，适当扩大切缘不会对胃肠道功能有实质影响。

但肝脏则不同，每扩大1 cm的切缘距离，则意味着很大一片肝组织的丢失，并可能影响临近肝段的功能甚至需要联合肝段切除，对残肝功能造成严
重影响，甚至危及生命。

而靠近肝门大血管区域则常无法做到大范围的肝切除，仅能紧贴血管和肿瘤包膜间隙进行分离，争取做到肉眼“完全”切除肿瘤，无法到达肝切缘宽度的要求。

此外，对于左侧和右侧肝切除亦有不同，左侧肝组织的厚度较薄，相同切缘的情况下右侧肝切除丢失的肝组织量相对更多，所以在保证肿瘤的根治性与保护残肝体积方面，右肝切除较复杂，技术要求更高，更须注意切缘问题的重要性。

2.2 肿瘤生物学特性肝癌是异质性很高的恶性肿瘤，其发生发展是一个多因素相互作用的漫长而复杂过程。

目前，临床尚难以在术前准确判断肿瘤的生物学特性，只能通过影像学检查，根据肿瘤的大小、数目、位置、包膜状况、边界、癌栓的有无等选择肝切除的具体术式。

多数研究认为，≥1 cm切缘可以明显降低术后复发率［19-20］。

但有回顾性研究表明，对于小肝癌（直径≤5 cm）的手术切除，1 cm切缘已经安全，扩大切缘并不能延长病人的生存时间；进一步多因素分析显示，切缘和肿瘤数目均非影响病人预后的独立因素［21］，提示过分强调切缘并不能让病人生存获益。

微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），也称微血管癌栓，是肝癌术后复发风险的重要预测指标。

MVI多见于癌旁肝组织内的门静脉小分支（含肿瘤包膜内血管），这与门静脉因血流动力学紊乱成为肝癌主要的出瘤血管有关；MVI可发生于作为肝癌次要出瘤血管的肝静脉分支；偶可发生于肝动脉、胆管以及淋巴管等脉管小分支，导致肿瘤肝内、外转移。

对肝癌瘤周肝组织内微转移的回顾性与前瞻性研究发现，对于无肉眼癌栓或子灶、无肝外转移的肝癌，切除99%和100%的
微转移灶所需最小切缘分别为5.5 mm和6.0 mm；而对有肉眼癌栓或子灶的肝癌，切除99%的微转移灶所需最小切缘应＞18.5 mm［22］。

有研究进一步指出，由于肝癌微转移主要是通过门静脉系统肝内播散，微转移的扩散距离与门静脉血流方向有关，因而可以将手术切缘按门静脉血流方向划分为近端和远端；对于肿瘤近端的切除范围，可以相应适当缩小，以减轻对术后肝功能的影响；按门静脉血流方向远端距肿瘤 2 cm，近端距肿瘤1 cm切除为标准的手术范围可较合理地延长肝癌病人术后无瘤生存时间和总生存时间［23］。

此观点比较符合肝段解剖学的形态特点，也可理解为是肝癌解剖学肝切除与非解剖学肝切除的折中观点。

研究表明，肿瘤边缘不光滑、肿瘤多发是预测MVI的独立危险因素，故对此类高MVI的肝癌病人选择中宽切缘（≥1 cm）理论上能降低复发率，延长生存期，改善预后［24］。

此外，有研究发现对于正电子发射计算机断层显像（PET）检查阳性的肝细胞癌病人，MVI检出率高，手术切缘＞1 cm有助于延长总生存时间和无瘤生存时间，而在PET检查阴性的肝细胞癌病人中并未发现此现象［25］。

因此，临床上需要根据肿瘤的生物学、影像学特点作出个体化的切缘选择。

2.3 肝病背景以及肝脏储备功能我国肝癌病人绝大部分合并不同程度的肝硬化，肝脏储备功能均受到不同程度的损害，尽可能地保护残肝功能是保证肝癌肝切除手术安全的基本要求，也是讨论肝癌切缘问题的先决条件。

目前，各中心的报道资料显示，大部分的肝癌手术为非解剖性局部肝切除，也部分反映了肝癌术式选择受制于肝脏储备功能的临
床现实。

临床上主要根据肝脏生化功能的Child-Pugh分级、吲哚菁绿（ICG）清除实验、放射学检查（CT三维重建、MRI、肝脏硬度测定等）等辅助手段结合计算机辅助的肝体积精确测量，为确定肝切除安全限量和适当肝切除范围提供决策依据，为肿瘤切缘的选择提供参考。

针对需要大范围肝切除、残肝体积不足的肝癌病人，可通过门静脉栓塞（PVE）甚至联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS），使得残肝体积增生，不但可以保证足够的切缘宽度，更重要的是提高了肝癌根治性切除手术的安全性。

但在实际工作中，由于肝硬化病人肝脏的代偿增生能力有限，且难以预测，加之ALPPS创伤大，风险高，因而受益的病人仍相当有限［26］。

3.1 解剖性肝切除与手术切缘肝癌的复发与瘤周血管分支内可能存在的转移灶和肝炎肝硬化等肝病背景有关，同时肝癌肝切除手术的成功依赖于剩余肝脏储备功能和肿瘤根治性切除之间的准确平衡。

故临床上对于解剖性和非解剖性肝切除一直有较多的争议。

解剖性肝切除是指系统性地沿着门静脉将肝段及其所属门静脉分支支配的区域连同动脉等一并切除，包括肝叶、肝段、亚肝段等的切除术。

非解剖性肝切除是指切除原发肿瘤及距离原发肿瘤一定距离内的肝组织，不考虑肝叶、肝段的肝切除术。

日本的回顾性分析与国内专家研究均提出，对于单发、最大径＜2 cm的肿瘤，发生MVI的风险较低，解剖性肝切除与非解剖性
肝切除的治疗效果相当。

当肿瘤最大径为2～5 cm时，MVI风险增加，肝功能储备较好时，解剖性肝切除的局部控制效果更好，抑制肝内转移的作用更明显，在充分保证切缘的情况下，应尽量选用解剖性肝切除；而非解剖性肝切除手术应激的风险较低，维持肝脏储备功能的作用更好，可应用于肝功能损伤较重的病人。

对于肿瘤最大径＞5 cm、多结节性肿瘤、MVI和肝硬化较重的病人，重点是预防术后肝功能衰竭，可考虑行非解剖性肝切除［27］。

当然，无论是解剖性还是非解剖性肝切除，均应在术中重视手术切缘阴性（R0）问题，但需要结合病人的肝硬化程度与肿瘤的生物学特点进行个体化的切缘宽度选择。

3.2 充分利用术中超声、三维重建、3D打印等各种技术，加快精准肝脏外科的发展肝切除手术中如何更好地确定肝癌的手术切缘，既能达到足够的切缘，又降低肝切除量，保留足够的肝体积，术中超声、CT三维重建、三维可视化技术、3D打印等影像学与数字影像技术具有重要的导引作用。

有研究显示，术前运用三维重建系统（IQQA-Liver）评估肝癌切除体积和切缘，其所重建的图像准确、清晰、直观，模拟结果和实际结果差异不大，在肝癌切除术前能准确了解肿瘤位置，肿瘤与周围的毗邻关系及肝胆管道的走行，在制定手术规划、减少术后并发症等方面具有一定的辅助作用［28］。

ICG介导的近红外光技术近来发展迅速，研究显示，在微小肝脏肿瘤的识别、切缘的界定和精准导航手术方面具有重要的临床价值，为肝癌解剖性肝切除提供了强有力的技术支持，可望成为解剖性肝切除的标准技术。

3.3 根治性切除范围的判定目前的外科手术切缘均是以传统的影像学技术标识或病理学、解剖学提示的边界为基础，以常规病理学检查切缘阴性的病理学边界为标准指导手术范围。

然而，在光镜下正常的组织结构仍有一些细胞生物学行为发生了改变，例如在基因水平已经癌变或潜在癌变。

因此，有研究提出，以常规病理学检查切缘阴性的病理学边界为标准的手术范围不是真正意义上的根治性切除的范围；而根治性切除范围应该是无异常生物学行为细胞残留，确定这些生物学行为异常细胞的范围——分子切缘，可重新界定肿瘤根治性切除范围［29］。

肝癌的分子切缘研究必定对了解肿瘤生物学特性及判断预后有重要意义，但对指导临床手术的价值还有待深入探索。

3.4 预防肝癌术后复发目前广泛认可的肝癌切除术后肝内复发的来源分两种：一是肝癌切除后，肉眼难以查见的残留肿瘤细胞继续生长或通过肝内血运播散形成的肝内转移；二是由于乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，肝脏在长期慢性炎性反应及肝硬化背景下，正常肝细胞或癌旁细胞染色体长期累积突变而发生的恶性转化，形成同时性或异时性多中心发生的再发癌［30］。

从肝癌复发病灶的部位来看，根治性切除肝癌应切除主要的肿瘤病灶和可能存在的肝内转移灶的边缘肝组织，而不是所有的同时性多中心肝癌微小灶或任何异时性多中心肝癌病灶。

而安全的切除肝癌病灶并快速恢复，及时采取有效措施针对肝炎活动或肝硬化进行治疗，可能有助于减少异时性多中心肝癌发生所导致的肝癌术后复发。

因此，过分强调切缘在肝癌治疗上的意义有失偏颇，应强调肝癌综合治疗的价值。

总之，对于肝癌肝切除切缘的研究和探讨，是手术彻底性和手术安全性之间的平衡问题，并且是动态的过程。

随着肝脏外科专科化发展，肝脏功能的研究和外科精准技术的发展，对于手术切缘的研究也在持续深入。

有关肝癌肝切除手术切缘的研究可以分为两个密不可分的方向：（1）通过术前的影像学技术及分子技术预判适合的肝癌手术切缘大小，通过术中影像辅助技术将镜下病理学切缘或分子切缘等转化为术中可视化。

（2）物理或肉眼所见的手术切缘在术中实施精准的立体三维切缘操作，既能最大限度地保留剩余肝脏体积、保护残肝功能，又有助于提高复杂或巨大肝癌的切除率。

但须强调，肝癌治疗效果的提高或改善是一个系统工程，R0切缘仅是其中的目标或问题之一，在一段可预见的将来，多学科综合治疗仍将是改善肝癌病人预后最重要的手段或途径。