设备清洁再验证方案

1 主题内容与适用范围

本方案主要描述了股份公司XX车主要设备的清洁验证内容与方法。

本方案适用于对股份公司XX车间主要设备的清洁验证。

2 验证的目的

设备清洁验证是指采用化学或生物测定和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程序清洁后，设备上残留的污染物量符合规定的限度标准要求，消除即将生产产品受前次生产产品遗留物及清洁过程中所带来的污染物污染的发生，有效地保证药品质量。

3 术语

4 概述

根据GMP要求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及部件）除去可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物。

为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。验证周期为：正常生产时每年验证一次。

5 引用标准

《验证管理程序》XXC－YZ－01（4）

《清洗验证管理规定》XXG－YZ－05（2）

6 职责

7 验证项目和时间安排

车间计划在2012年3月对车间的设备清洁进行验证，验证项目主要是设备按清洁规程清洁后,其微生物限度和活性成份残留能够达到规定的标准要求。

8 验证的内容与方法

8.1 风险评价过程

8.1.1 风险分析工具

利用失效模式与影响分析（FMEA）对2012年的主要设备清洁再验证方案进行系统的风险分析。具体如下：

从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)划分为轻度（1）、中度（2）、严重（3），风险发生概率(O)划分为很少（1）、偶尔（2）、经常（3），可检测性(D)划分为可检测效果明显（1）、通过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。风险优先数（RPN）=风险严重性(S)×风险发生概率(O)×可检测性(D)，一般情况下，RPN＜4为可接受，4≤RPN＜8为合理可行降低，8≤RPN为不可接受。

8.1.2 风险分析与评价

通过以上的风险分析手段，对主要设备清洁再验证方案进行风险分析，以确定主要设备清洁再验证方案的再验证项目，具体如下表所示：

8.1.3 风险控制结果

将风险控制结果列入记录XX XX-案-1207-04中。

XX车间设备清洁再验证方案第 3 页共 14页

文件编码： XX－案－1207 批准人：批准日期：年月日生效日期：年月日

8.2 人员培训：工艺员负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入《设备清洁验证评价人员培训签字表》XXXX－案－1207-01。

8.3 文件确认：检查所需的文件(见《文件确认记录》)是否存在并填入《文件确认记录》XXXX －案－1207-02。

8.4 设备清洁方法

8.4.1 同一品种换批生产时：用毛刷除去设备表面的粉尘，然后用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净。

8.4.2 换品种、换规格或同一品种连续生产两周后：首先用毛刷除去设备表面的粉尘，用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净，然后用75%乙醇洗干净的半干丝光毛巾擦拭一遍进行消毒，最后用纯化水洗干净的半干丝光毛巾再擦拭干净。对于可拆卸的零部件，按上述方法进行清洁。

8.4.3 设备清洁后，利用洁净区空调风的循环使设备自然晾干。

8.5 溶解度分析：由于在设备清洁中用到了纯化水和乙醇，我们对各产品中的活性成分在水和乙醇中的溶解度进行了分析、比较：

从上表可以看出，使用8.4的方法对设备进行清洁，酒石酸罗格列酮是各产品中最难溶解的一种活性成分。

8.6 验证标准

8.6.1 同一品种换批清洁：目检无可见残留物，微生物限度符合要求。

8.6.2 换品种、换规格或同一品种连续生产两周后清洁。

8.6.2.1 目检：不得有可见的残留物，不得有残留气味。

8.6.2.2 棉签擦拭取样检测：

a.取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、纯化水。

b.取样及最难清洗部位的确定：按照岗位安全技术操作规程中对设备的清洁、消毒要求，

对设备进行彻底清洁、消毒后，对接触药粉的不易清洁的部位采用棉签擦拭法取样。

事先对镊子、棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备边角、缝隙等最不易清洁的部位等作为取样部位，每个棉签取样面积为25cm2 ，共取100cm2。

c.擦拭取样

将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面。在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如下图所示：

d.检查标准：

残留物含量检查：应低于规定的残留物限度标准，即任何产品不能受到前一品种带来的超过其日剂量的污染的千分之一；

微生物限度检查：菌落数（个/棉签）≤50个；

8.6.3 残留物限度的确定：

车间目前生产9个品种共13个规格的产品，分别为0.1g和0.2g的乙酰螺旋霉素片，0.1g 麦迪霉素片，10万单位和50万单位制霉菌素片，5mg、10mg和20mg的辛伐他汀胶囊，20mg 洛伐他汀片，4mg酒石酸罗格列酮片，40mg塞曲司特片，0.25g虫草头孢菌胶囊，0.25g L-谷氨酰胺胶囊。各产品的生物活性不一样，清洁的难易程度也不一样，因此应对各产品允许的残留物限度值进行计算。故综合考虑8.5中最难清洁(即溶解度最小)的产品和残留量对下批产品的质量、疗效和安全性的威胁等因素确定参照产品的残留物限度。

8.6.4 最低日治疗剂量的计算：对各产品的一些用法、用量、及批生产情况进行统计，并计算出各产品的最低日治疗剂量：

最低日治疗剂量＝规格（mg）×每日最低使用次数（次）×每次最少使用制剂数（片/粒）

（计算结果见附表一）

8.6.5 各产品所使用的设备及设备表面积统计（见附表二）

8.6.6 生产前产品和下一个产品的公用面积计算（见附表三）

8.6.7 各产品单位面积的表面残留物限度计算（计算结果见附表四）：

表面残留物限度＝0.001×MTDD（A）×最小批产量（B）/（日最多使用制剂数×单片重）（B）/总表面积

MTDD（A）―――生产前产品的最低日治疗剂量，单位 mg；

最小批产量（B）―――下一个品种的最小批产量，单位 kg；

日最多使用制剂数―――下一个品种的每日最多使用制剂数，单位（片或粒）/天；

单片重―――下一个品种的单片（或粒）重量，单位 g；

总表面积―――两个产品接触物料的总公用面积，单位 m2；